Фармакодинамика.

Препарат Атера А содержит два антигипертензивных компонента с взаимодополняющими механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: антагонист рецепторов ангиотензина II, телмисартан, и дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов, амлодипин.

Комбинация этих веществ оказывает дополнительный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из этих компонентов отдельно.

Прием препарата Атера А 1 раз в сутки ежедневно обеспечивает эффективное и устойчивое снижение артериального давления в течение 24 часов в диапазоне терапевтических доз.

Телмисартан

Телмисартан — специфический и эффективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ1),который действует при пероральном применении. Телмисартан с очень высоким сродством замещает ангиотензин II в месте его связывания на рецепторах субтипа АТ1, отвечающих за известные эффекты ангиотензина II. Телмисартан не оказывает частичного агонистического влияния на АТ1-рецептор. Телмисартан селективно связывает АТ1-рецептор. Связывание является долговременным. Телмисартан не проявляет сродства с другими рецепторами, включая АТ2 и другие, менее изученные АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна, так же как и эффект их возможного "сверхстимулирования" ангиотензином II, уровень которого повышается под влиянием телмисартана. Телмисартан снижает уровень альдостерона в плазме крови. Телмисартан не ингибирует ренин в плазме крови человека, не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий энзим (кининаза II), энзим, который также разрушает брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования побочных реакций, опосредованных брадикинином.

У человека телмисартан в дозе 80 мг почти полностью ингибирует повышение артериального давления, вызванного ангиотензином II. Блокирующий эффект сохраняется более 24 часов и остается ощутимым до 48 часов.

После первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления обычно достигается через 4–8 недель от начала лечения и сохраняется в течение длительной терапии.

Антигипертензивный эффект сохраняется постоянным более 24 часов после приема дозы, включая последние 4 часа перед следующим приемом, что подтверждено при амбулаторном мониторинге артериального давления. Соотношение показателя снижения артериального давления перед приемом следующей дозы и максимального снижения артериального давления составляет более чем 80% после приема 40 мг и 80 мг в процессе плацебо-контролируемых клинических исследований. Существует очевидная закономерность в соотношении дозы к времени восстановления начального систолического артериального давления. В этом отношении данные о диастолическом артериальном давлении являются противоречивыми.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое артериальное давление, так и диастолическое артериальное давление без влияния на частоту пульса. Влияние диуретического и натрийуретического эффекта препарата на его гипотензивное действие все еще определяется. Антигипертензивная эффективность телмисартана сопоставима с другими лекарственными средствами, представляющими другие классы антигипертензивных препаратов (продемонстрировано клиническими исследованиями сравнения телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).

При внезапном прекращении лечения телмисартаном артериальное давление постепенно в течение нескольких дней возвращается к параметрам, которые наблюдались до лечения, без вероятности синдрома отмены.

Во время клинических исследований, в которых сравнивали два антигипертензивных препарата, частота появления сухого кашля была значительно ниже у пациентов, принимавших телмисартан, чем у пациентов, получавших лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Не следует одновременно назначать комбинацию ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией из-за повышенного риска гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии.

Амлодипин

Амлодипин — ингибитор инфлюкс-ионов кальция дигидропиридиновой группы (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), подавляет трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен непосредственным расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные указывают на то, что амлодипин связывается с дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми точками связывания. Амлодипин является относительно сосудоселективным, с большим влиянием на клетки гладких мышц сосудов, чем на клетки сердечных мышц.

У пациентов с артериальной гипертензией дозировка 1 раз в сутки ежедневно обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления как в положении лежа, так и в положении стоя в течение 24-часового интервала. Из-за медленного начала действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

У пациентов с артериальной гипертензией с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводили к снижению резистентности сосудов почек и к увеличению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и эффективного потока плазмы крови в почках без изменения фракции фильтрации или протеинурии.

Амлодипин не ассоциировался с какими-либо побочными метаболическими эффектами или изменениями уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Из клинических исследований известно, что амлодипин не ухудшает клинического течения заболевания у пациентов с II-IV классом сердечной недостаточности по классификации Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA), который оценивался толерантностью к физической нагрузке, показателями фракции выброса левого желудочка и совокупностью клинических симптомов.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании по приему амлодипина пациентами с III-IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA без клинических симптомов или объективных признаков, указывающих на ишемическую болезнь сердца, на фоне приема стабильных доз ингибиторов АПФ, препаратов наперстянки и диуретиков амлодипин не продемонстрировал влияния на общий уровень летальности от сердечно-сосудистых заболеваний. В этой же популяции прием амлодипина был ассоциирован с большим количеством сообщений о случаях отека легких, несмотря на отсутствие существенной разницы в прогрессировании СН по сравнению с группой плацебо.

Телмисартан/амлодипин

В восьминедельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с гипертензией от умеренной до тяжелой степени (средний уровень диастолического артериального давления, измеренного в положении сидя ≥ 95 рт. ст. и ≤ 119 мм. рт. ст.) применение комбинации телмисартан/амлодипин приводило к снижению диастолического и систолического артериального давления и более быстрому достижению контроля показателей по сравнению с соответствующими компонентами при применении их в качестве монотерапии.

Применение комбинации телмисартан/амлодипин продемонстрировало дозозависимое снижение в систоло-диастолических показателях артериального давления в терапевтическом диапазоне доз — 21,8/ -16,5 мм. рт. ст. (40 мг/5 мг), -22,1/-18,2 мм. рт. ст. (80 мг/5 мг), -24,7/-20,2 мм. рт. ст. (40 мг/10 мг) и 26,4/-20,1 мм. рт. ст. (80 мг/10 мг). Большинство антигипертензивных эффектов было достигнуто в пределах двух недель от начала лечения. Полученные средние значения систолического/диастолического артериального давления в комбинированной терапии, которая содержащей 5 мг амлодипина, были сопоставимыми или несколько выше, чем в группе амлодипина 10 мг, и ассоциировались со значительно более низким количеством отеков.

Автоматическое амбулаторное измерение давления, которое проводили в подгруппе пациентов, подтвердило результаты, наблюдавшиеся при клиническом снижении систолического и диастолического артериального давления последовательно в течение 24-часового периода дозирования.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом активном контролируемом исследовании с участием пациентов с гипертензией от умеренной до тяжелой степени, состояние которых не было должным образом контролируемое при применении амлодипина в дозе 5 мг, получали лечение комбинацией телмисартан/амлодипин в дозировке 40 мг/5 мг или 80 мг/5 мг или амлодипин как монотерапию в дозировке 5 мг или 10 мг. После 8 недель лечения каждая из комбинаций была статистически существенно эффективнее, чем обе дозы амлодипина как монотерапия при снижении систолического и диастолического артериального давления при применении амлодипина в дозе 5 мг и 10 мг и более высокими показателями контроля над диастолическим артериальным давлением по сравнению с монотерапией. Показатели возникновения отеков были значительно ниже при применении комбинации телмисартан/амлодипин в дозировке 40 мг/5 мг и 80 мг/5 мг по сравнению с применением амлодипина в дозе 10 мг.

В другом многоцентровом рандомизированном двойном слепом активном контролируемом исследовании с участием пациентов с гипертензией от умеренной до тяжелой степени, состояние которых не было должным образом контролируемое при применении амлодипина в дозе 10 мг, применяли комбинацию телмисартан/амлодипин (40 мг/10 мг или 80 мг/10 мг) или амлодипин как монотерапию (10 мг). После 8 недель эффект от лечения при применении каждой из комбинаций был статистически более весомым, чем от монотерапии амлодипином при снижении систолического и диастолического артериального давления, и повышал уровень нормализации диастолического артериального давления по сравнению с монотерапией. В двух соответствующих открытых долгосрочных обсервационных исследованиях, проведенных в течение 6 месяцев, эффект от применения комбинации телмисартан/амлодипин сохранялся в течение исследуемого периода. Кроме того, было продемонстрировано, что у некоторых пациентов, у которых не удалось достичь адекватного контроля артериального давления с помощью применения комбинации телмисартан/амлодипин в дозировке 40 мг/10 мг, снижение артериального давления удавалось дополнительно достичь при увеличении доз путем титрования до 80 мг/10 мг.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика фиксированной комбинации

Скорость и объем абсорбции препарата эквивалентны биодоступности телмисартана и амлодипина, которые применяются отдельными таблетками.

Абсорбция

Всасывание телмисартана быстрое, хотя абсорбированные количества различаются. Средняя абсолютная биодоступность телмисартана составляет примерно 50%. При приеме телмисартана во время еды снижение площади под кривой "концентрация в плазме-время" (AUC0-∞) для телмисартана варьирует от примерно 6% (доза 40 мг) до примерно 19% (доза 160 мг). Через 3 часа после приема концентрация в плазме крови одинакова, независимо от того, принимали телмисартан натощак или с пищей.

После перорального применения терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется с достижением максимального уровня в крови через 6–12 часов после приема препарата. Абсолютная биодоступность составляет от 64% до 80%. Употребление пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Телмисартан в значительной степени связывается с протеинами плазмы крови (>99,5%), главным образом с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Средний объем распределения (Vdss) составляет примерно 500 л.

Объем распределения амлодипина составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5% амлодипина, циркулирующего в общем кровообращении, связывается с белками плазмы крови у пациентов с артериальной гипертензией.

Биотрансформация

Телмисартан метаболизируется путем конъюгации до глюкуронида первичного вещества. Фармакологическая активность конъюгата не установлена.

Амлодипин экстенсивно (примерно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение

Телмисартан характеризуется биэкспоненциальной фармакокинетикой с терминальным периодом полувыведения > 20 часов. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и в меньшей степени АUC растут непропорционально дозе. Нет данных о клинически значимой кумуляции телмисартана при применении в рекомендуемой дозе. У женщин концентрации в плазме крови были выше, чем у мужчин, без значительного влияния на эффективность.

После перорального применения и внутривенного введения телмисартан почти полностью выводится с калом, главным образом как неизмененное соединение. Кумулятивная почечная экскреция составляет <1% дозы. Общий плазменный клиренс (Cltot) высокий (примерно 1000 мл/мин) по сравнению с потоком крови через печень (примерно 1500 мл/мин).

Выведение амлодипина из плазмы крови является двухфазным, с конечным периодом полувыведения примерно 30–50 часов, что соответствует дозировке 1 раз в сутки. Стабильные уровни в плазме крови достигаются после длительного применения в течение 7–8 дней. С мочой выводится 10% амлодипина в неизмененном виде и 60% в виде метаболитов амлодипина.

Линейность/нелинейность

Не ожидается, что малое уменьшение AUC для телмисартана повлечет снижение терапевтической эффективности. Нет никакой линейной взаимосвязи между дозами и уровнями в плазме крови. Cmax и в меньшей степени AUC увеличиваются непропорционально в дозах выше 40 мг. Амлодипин имеет линейную фармакокинетику.

Особые категории больных.

Дети (в возрасте младше 18 лет)

Данные по фармакокинетике у детей отсутствуют.

Пол

Наблюдалась разница в концентрациях телмисартана в плазме крови. Cmax и AUC были соответственно примерно в 3 и 2 раза выше у женщин, чем у мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика телмисартана не отличается у молодых пациентов и у пациентов пожилого возраста. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови одинаково у пациентов пожилого возраста и у молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит в результате к увеличению AUC и периода полувыведения препарата.

Нарушение функции почек

У пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек наблюдалось удвоение концентраций телмисартана в плазме крови. Однако у пациентов с почечной недостаточностью, которые находились на диализе, наблюдались более низкие концентрации препарата в плазме крови. Телмисартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови у пациентов с почечной недостаточностью и не выводится при диализе. Период полувыведения у пациентов с нарушениями функции почек не изменяется. Нарушения функции почек не влияют значительным образом на фармакокинетику амлодипина.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции печени продемонстрировали увеличение абсолютной биодоступности телмисартана примерно до 100%. Период полувыведения телмисартана не изменяется у пациентов с нарушениями функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью был снижен клиренс амлодипина, что приводило к увеличению AUC примерно на 40–60%.

Аналоги Атера А