Тетурам согласно АТС-классификации — препарат для лечения алкогольной зависимости. Действующее вещество Тетурама — дисульфирам. Дисульфирам является эффективным лекарственным средством для терапии хронического алкоголизма при условии соблюдения определенных условий: пациент осознает, что он болен, пациент мотивирован лечиться и не употреблять алкоголь в течение первого года, когда возникает периодическое желание его употребить (Acke J., 1975). Дисульфирам — это одобренный FDA препарат, который применяется для лечения алкоголизма более 70 лет (Hald J. Jacobsen E., 1948).

Актуальность проблемы

В большинстве стран взрослые хотя бы изредка употребляют алкоголь (WHO, 2018). Во всем мире чрезмерное употребление алкоголя является одной из основных причин летального исхода, вызывая около 3 млн случаев смерти в год. Только в США ежегодно эта цифра составляет около 88 тыс. Психические и поведенческие расстройства, связанные с употреблением алкоголя, являются одним из наиболее распространенных расстройств. Согласно статистике почти у ¹/₃ взрослых американцев в какой-то момент жизни отмечают психические и поведенческие расстройства, обусловленные употреблением алкоголя. В связи с этим только в США затраты на терапию составляют как минимум 249 млрд дол. США в год. И как результат, злоупотребление алкоголем является 5-м по значимости фактором риска преждевременного летального исхода и инвалидности. Современные подходы в лекарственной терапии и психотерапевтические (поведенческие) методы лечения могут помочь пациентам сократить употребление алкоголя или облегчить состояние воздержания.
В результате опроса, проведенного в США, более 55% респондентов в возрасте 26 лет и старше употребляли алкоголь в течение предшествующего опросу месяца, и каждый четвертый взрослый в этой возрастной группе злоупотреблял им (Witkiewitz K. et al., 2019).
В диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, 5-е издание, дается характеристика психических и поведенческих расстройств, связанных с употреблением алкоголя (Witkiewitz K. et al., 2019). Чрезмерное употребление алкоголя приводит к психическим расстройствам, в результате чего формируются проблемы, охарактеризованные в 2 или более из 11 пунктов опросника. Эти пункты включают чрезмерное употребление алкоголя, толерантность к алкоголю (привыкание), синдром отмены, неспособность себя контролировать, пренебрежение повседневной деятельностью; большой период времени посвящен употреблению алкоголя или восстановлению после его употребления, постоянное ощущение жажды, чрезмерное употребление алкоголя, несмотря на психологические или физические проблемы, употребление алкоголя, несмотря на межличностные или социальные проблемы, невыполнение обязательств и употребление алкоголя в ситуациях, требующих особого внимания. Употребление алкоголя связано с повышенным риском несчастных случаев, снижения производительности труда, повышенных затрат на медицинское обслуживание, а также ростом преступности и насилия (WHO, 2018). Существует большой разрыв между количеством пациентов, употребляющих алкоголь, которые обратились за медицинской помощью и на момент обращения имеют психические расстройства, и общим количеством лиц с психическими расстройствами, связанными с употреблением алкоголя. Это связано с тем, что многие люди с психическими расстройствами, связанными с употреблением алкоголя, не обращаются за медицинской помощью (Witkiewitz K. et al., 2019).

Нейробиология расстройства, вызванного употреблением алкоголя

Новые исследования расширили понимание психического расстройства, связанного с употреблением алкоголя, однако необходимы дополнительные исследования для выявления нейробиологических, генетических и эпигенетических, психологических, социальных факторов и факторов окружающей среды, наиболее важных в этиологии и лечении этого заболевания.
Психические расстройства, связанные с употреблением алкоголя, характеризуются потерей контроля над количеством выпитого алкоголя, что, в свою очередь, сопровождается изменениями в областях головного мозга, ответственных за мотивированное поведение и контроль над стрессом и эмоциями (например средний мозг, лимбическая система, префронтальная кора и миндалина). Длительное воздействие алкоголя вызывает адаптивные изменения концентрации нескольких нейротрансмиттеров, включая ГАМК, глутамат, норадреналин и другие (Witkiewitz K. et al., 2019).

Тетурам (дисульфирам) в лечении алкогольной зависимости

Дисульфирам успешно применялся в терапии алкогольной зависимости (хронический алкоголизм) пациентов с высокой степенью соблюдения рекомендаций врача (Wright C., Moore R.D., 1990). Механизм действия препарата для профилактики рецидивов во время лечения (Wilson A. et al., 1984) обусловлен способностью нарушать метаболизм алкоголя. Дисульфирам блокирует фермент альдегиддегидрогеназу (ALDH). Таким образом, после употребления алкоголя накапливается ацетальдегид, что обычно приводит к неприятной дисульфирам-этаноловой реакции, которая проявляется тахикардией, приливами, развитием тошноты и рвоты (Swift R.M., 1999). Ожидание пациентом отрицательных последствий приема алкоголя становится сдерживающим фактором и объясняет эффективность препарата.
С другой стороны, различные фармакодинамические, а не психологические механизмы действия были предложены для объяснения успеха дисульфирама при кокаиновой зависимости (Weinshenker D., 2010) и в одной исследовательской работе, посвященной патологической увлеченности азартными играми (игромании) (Mutschler J. et al., 2010).
Был проведен метаанализ, посвященный анализу эффективности дисульфирама для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя (Jørgensen C.H. et al., 2011). Исследования, отобранные для этого метаанализа, были опубликованы в период 1973–2010 гг. Большинство из них были выполнены в следующих странах: США (10), Индия (5), Италия (2), Великобритания (1), Финляндия (1), Австрия (1), Дания (1), Швейцария (1). Общее количество пациентов, принявших участие в 22 исследованиях, составило 2414. Авторы данного обзора пришли к выводу, что применение дисульфирама вызывало положительный эффект, который выражался в воздержании от приема алкоголя либо уменьшении употребления алкоголя по сравнению с плацебо либо с отсутствием лечения дисульфирамом или другими видами лечения. Было зафиксировано большее количество дней до возникновения рецидива. Также было установлено, что не выявлено различий между группой, принимавшей дисульфирам, и контрольной группой в количестве случаев с летальным исходом и серьезными побочными реакциями, требующими госпитализации (Skinner M.D., 2014). Еще в одном систематическом обзоре авторы пришли к выводу (Alharbi Ffae-G., 2013), что дисульфирам имеет приемлемый профиль риска и в целом при применении в соответствии с рекомендациями безопасен. Дисульфирам, по-видимому, является безопасным препаратом. По сравнению с токсичностью алкоголя токсичность дисульфирама тривиальна (Skinner M.D., 2014).
Таким образом, терапевтические и побочные эффекты препарата Тетурам тесно связаны: с одной стороны, возникновение реакции дисульфирам — этанол может поддерживать состояние абстиненции у пациентов с алкогольной зависимостью, в то время как, с другой стороны, это приводит к развитию побочных эффектов, если пациент, несмотря на проведенное лечение, неспособен полностью отказаться от употребления алкоголя. Комбинация дисульфирама с этиловым спиртом вызывает развитие коллапса, нарушений сердечного ритма, приступов стенокардии, инфаркта миокарда, отека головного мозга, геморрагического инсульта (инструкция МЗ Украины).
Во время курса терапии было проведено исследование влияния дисульфирама на уровень тестостерона и спермиогенез у 20 пациентов с хроническим алкоголизмом. Уровень тестостерона исследовали до и через 15 и 30 дней после лечения дисульфирамом, препарат принимали в суточной дозе 0,5 г. 16 пациентов контрольной группы получали транквилизаторы. Образцы эякуляции изучались до и через 30 дней после начала терапевтического курса. Было установлено, что терапия дисульфирамом вызывает снижение уровня тестостерона по сравнению с его базальным уровнем и ухудшает показатели спермиогенеза по сравнению с пациентами контрольной группы, получающими транквилизаторы. Эту особенность следует учитывать при назначении длительных терапевтических курсов (Garber M.R. et al., 1988).
Исследователи из Техаса подчеркивают важность желания пациента излечиться от алкогольной зависимости. По их мнению, препарат является эффективным, когда применяется как часть комплексной программы для лечения пациентов с хроническим алкоголизмом, которые полностью осознают необходимость терапии дисульфирамом (Mc Nichol R.W. et al., 1991).

Новые грани применения: дисульфирам — потенциальный противоопухолевый препарат?

В ряде исследований было продемонстрировано значительное количество доказательств важности дитиокарбаматов, особенно дисульфирама, в качестве противоопухолевых препаратов (Viola-Rhenals M. et al., 2018). Группа исследователей из Колумбии, США и Китая провела обзор, целью которого являлось обобщение химических свойств и металлосвязывающей активности дисульфирама и его метаболита, а также обсуждение различных механизмов действия дисульфирама и их влияния на противораковую активность препарата. В этом обзоре подтверждалась возможность применения дисульфирама в качестве потенциального противоракового агента. Результаты данного обзора демонстрируют, что дисульфирам может быть применен в терапии трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) в комбинации с доксорубицином. ТНРМЖ представляет собой агрессивный подтип, для которого лучевая терапия и химиотерапия являются единственными эффективными вариантами лечения. Комбинированное лечение 4 различными препаратами, обычно применяемыми для терапии ТНРМЖ, показало, что дисульфирам наиболее эффективно синергирует с доксорубицином для ингибирования роста клеток ТНРМЖ. Дисульфирам и доксорубицин взаимоусиливали терапевтический эффект друг друга, вызывая гибель раковых клеток (Robinson T.J.W. et al., 2013).
В последнее десятилетие многие исследования продемонстрировали, что дисульфирам обладает огромным потенциалом для лечения рака (Chen D. et al., 2006; Cvek B., 2012). Выявлено, что дисульфирам ингибирует рост опухоли, ангиогенез, инвазию и метастазирование (Shiah S.G. et al., 2003; Brar S.S. et al., 2004). Кроме того, в результате исследования было установлено, что дисульфирам снижает лекарственную устойчивость раковых клеток, подавляя транспортную активность P-гликопротеина (Loo T.W., Clarke D.M., 2000; Loo T.W. et al., 2004). Подробный противоопухолевый механизм действия дисульфирама до конца не изучен, предполагают, что его цитотоксичность связана с внутриклеточным образованием комплексов метаболит — медь.
В качестве хелатора ионов двухвалентного металла (меди) дисульфирам может проникать в раковые клетки, затем распадаться там до диэтилдитиокарбамата (ДДТК) и внутриклеточно образовывать комплекс медь — диэтилдитиокарбамат (Cu (ДДТК)₂) (Liu P. et al., 2014). Cu (ДДТК)₂ индуцирует повышенный уровень активных форм кислорода (АФК), который превышает антиоксидантную способность раковых клеток и впоследствии приводит к апоптозу раковых клеток (Lopez-Lazaro M., 2007). Cu (ДДКТ)₂ также может регулировать внутриклеточную передачу сигналов, активность ферментов (таких как ацетальдегиддегидрогеназа — ААДГ) и ингибировать функцию протеасом (Huacheng He et al., 2017). Поскольку во многих опухолях концентрация меди в 2–3 раза выше по сравнению с нормальными тканями, дисульфирам потенциально может стать превосходным препаратом для лечения рака. Следовательно, применение дисульфирама может избирательно убивать раковые клетки, сохраняя при этом нормальные клетки.
Хотя комбинация дисульфирама и глюконата меди для лечения рака была использована во многих текущих клинических исследованиях, системное применение дисульфирама ограничено, что связано с его гидрофобностью. Кроме того, дисульфирам в кровотоке и кислой среде желудка легко метаболизируется в менее эффективные молекулы, что приводит к неадекватной концентрации дисульфирама в опухоли (Wang W.G., Darling J.L., 2013). Как следствие этого, погибает только часть раковых клеток, что, вероятно, является основной причиной неудачи нескольких клинических исследований по изучению применения дисульфирама в онкологии. Для решения этих проблем было разработано несколько наночастиц, нагруженных дисульфирамом, чтобы доставить его в опухоль таргетно (Hoda M. et al., 2015).
Поэтому для целевой терапии рака разработан окислительно-восстановительный конъюгат дисульфирама, ДДТК-полимер. Выявлено, что конъюгат ДДТК-полимер, модифицированный лигандом, нацеленным на рецептор β-D-галактозы, может самостоятельно собираться в наночастицу с этим рецептором и эффективно проникать в раковые клетки за счет опосредуемого рецептором эндоцитоза.
Рецептор β-D-галактозы представляет собой поверхностный лектин, который сверхэкспрессируется в различных типах раковых клеток, таких как рак печени и яичников. Для создания таргетно действующего производного дисульфирама лактобионовую кислоту конъюгировали с ДДТК-полимером посредством реакции связывания с карбодиимидом. После цепи дополнительных конъюгаций со вспомогательными веществами образовывался активный конъюгат, образующий нано-частицу с рецептором β-D-галактозы.
При поглощении клетками наночастицы разлагаются и высвобождают ДДТК вследствие расщепления дисульфидных связей и впоследствии образуют комплекс Cu (ДДКТ)₂, который и уничтожает широкий спектр раковых клеток. В исследованиях на трехмерной клеточной культуре было установлено, что эта наночастица обладает гораздо более сильной проникающей и разрушительной способностью относительно опухолевой массы. Кроме того, наночастицы, содержащие дисульфирам, проявляли гораздо большую эффективность в ингибировании роста опухоли в модели метастатической опухоли яичника (Huacheng He et al., 2017).

Заключение

Дисульфирам занимает исключительное положение в терапевтической профилактике рецидивов алкогольной зависимости (Mutschler J. et al., 2016). Тетурам (дисульфирам) не модулирует нейробиологические механизмы зависимости. Употребление алкоголя на фоне действия дисульфирама позволяет выработать устойчивый отрицательный условный рефлекс на вкус и запах спиртного и при длительном лечении достичь частичной или полной непереносимости алкоголя (инструкция МЗ Украины). Тетурам на протяжении многих лет остается эффективным препаратом для терапии хронического алкоголизма. В последние же десятилетия активно изучаются противораковые свойства дисульфирама, которые, возможно, станут новой вехой в истории данного препарата.

Тетурам (Teturam)