Майлотарг порошок для концентрата для раствора для инфузий 4,5 мг флакон, №1 Лекарственный препарат

действующее вещество: gemtuzumab;

1 флакон содержит 4,5 мг гемтузумаба озогамицина;

вспомагательные вещества: сахароза, декстран 40, натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, динатрия гидрофосфат безводный.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела. Код АТС L01XC05.

Гемтузумаб озогамицин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (antibody-drug conjugate, ADC), который состоит из моноклонального антитела к антигену CD33 (hP67.6; рекомбинантный гуманизированный иммуноглобулин [Ig] G4, каппа-антитело, которое производиться культурой клеток млекопитающих в клетках NS0), ковалентно связанного с цитотоксическим средством N-ацетил-гамма-калихеамицином. Гемтузумаб озогамицин состоит из конъюгированного и неконъюгированного гемтузумаба. Конъюгированные молекулы отличаются количеством активированных фрагментов производного калихеамицина, присоединенных к гемтузумабу. Количество конъюгированных производных калихеамицина на молекулу гемтузумаба варьируется от преимущественно нуля до 6 со средним содержанием от 2 до 3 молей производного калихеамицина на моль гемтузумаба.

Механизм действия

Антитело hP67.6 распознает антиген CD33 человека. Небольшая молекула N-ацетил-гамма-калихеамицин — цитотоксическое средство, которое ковалентно связанное с антителом с помощью линкера. Результаты доклинических исследований указывают на то, что противоопухолевая активность гемтузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми клетками, которые экспрессируют антиген CD33, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD33, а также внутриклеточным высвобождением N-ацетил-гамма- калихеамицин диметилгидразида через гидролитическое расщепление линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразида индуцирует двухцепочный разрывы ДНК с последующей индукцией остановки клеточного цикла и апоптической гибели клеток.

Фармакодинамика

Для максимальной доставки калихеамицина в лейкозные бластные клетки требуется высокий уровень сатурации антигенных маркеров CD33. В ходе различных исследований после применения гемтузумаба озогамицина в дозах ≥ 2 мг/м² наблюдалась почти максимальная периферическая сатурация CD33.

В случае применении дозы 9 мг/м² гемтузумаба озогамицина (2 дозы с интервалом в 14 дней) риск развития веноокклюзивной болезни печени (ВОБ) повышается с повышением концентрации Cmax первой дозы гемтузумаба озогамицина. Повышение количества случаев ВОБ чаще наблюдалось у пациентов с предварительной трансплантацией стволовых клеток.

Клинические исследования

Впервые диагностирован CD33-положительный острый миелолейкоз (ОМЛ)

Исследование ALFA-0701

Применение препарата Майлотарг в комбинации с химиотерапией оценивали в рамках исследования ALFA-0701 (NCT00927498), многоцентрового рандомизированного открытого исследования фазы 3 с участием 271 пациента с впервые диагностированным de novo ОМЛ в возрасте от 50 до 70 лет. Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения индукционной терапии, которая включала даунорубицин (60 мг/м² в дни 1–3) и цитарабин (200 мг/м² в дни 1–7) (DA) с применением (n= 135) или без применения (n = 136) препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м² (не более одного флакона) в дни 1, 4 и 7. Пациенты, которые не получили ответ после первого цикла индукционной терапии, имели возможность пройти второй цикл индукционной терапии с применением только даунорубицина (35 мг/м²/сутки в дни 1 и 2) и цитарабина (1 г/м² каждые 12 часов в дни 1–3) без применения препарата Майлотарг. Пациенты с ответом получали консолидационную терапию, которая состояла из 2 курсов и включала даунорубицин (60 мг/м² в день 1 курса 1; 60 мг/м² в дни 1 и 2 курса 2) и цитарабин (1 г/м² каждые 12 часов в дни 1–4) с применением или без применения препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м² (не более одного флакона) в день 1 согласно с результатами начальной рандомизации. Пациенты, у которых наблюдалась ремиссия, также были пригодны для аллогенной трансплантации. Было рекомендовано соблюдать интервал по меньшей мере в 2 месяца между последней дозой препарата Майлотарг и проведением трансплантации.

Медианный возраст пациентов составлял 62 года (диапазон: 50–70 лет), популяция включала 137 женщин и 134 мужчины, у 88% пациентов показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) на исходном уровне составлял от 0 до 1. Исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения, за исключением пола — доля мужчин в группе препарата Майлотарг (55%) была выше, чем в группе DA (44%). В общей сложности, у 59%, 65% и 70% пациентов был задокументирован благоприятный/промежуточный риск, а у 33%, 27% и 21% пациентов был высокий/неблагоприятный риск по критериям Национальной общей онкологической сети (NCCN), Европейской сети по изучению лейкозов (ELN) и классификации цитогенетического риска соответственно. Экспрессия антигена CD33 на бластных клетках ОМЛ по результатам проточной цитометрии, гармонизированная на основании результатов местной лаборатории, была определена в целом у 194 из 271 пациента (72%). У нескольких пациентов (14%) наблюдалась низкая экспрессия антигена CD33 (<30% бластных клеток), но ни у одного пациента не наблюдалось отсутствия экспрессии антигена CD33.

Эффективность оценивали на основании выживаемости без событий (ВБС), рассчитанной от даты рандомизации до даты безуспешности индукционной терапии, рецидива или летального исхода по какой-либо причине. Согласно протоколу, безуспешность индукционной терапии определялась как недостижение пациентом полной ремиссии (ПР) или полной ремиссии с неполным восстановлением тромбоцитов (ПРт) в течение индукционной терапии, а дата безуспешности индукционной терапии определялась как дата анализа костного мозга после последнего курса индукционной терапии. Медианное ВБС составило 17,3 месяца в группе препарата Майлотарг по сравнению с 9,5 месяца в контрольной группе; соотношение рисков (СР) составило 0,56 (95% ДИ: 0,42–0,76); p-значение по 2-стороннему лог-ранговому критерию составляло <0,001.

По результатам поискового анализа ВБС (рассчитанной до недостижения ПР в течение индукционной терапии, рецидива или летального исхода по какой-либо причине с применением даты рандомизации как даты безуспешности индукционной терапии) медианна ВБС составляла 13,6 месяца в случае препарата Майлотарг в комбинации с DA и 8,8 месяцев в случае только DA, СР составило 0,68 (95% ДИ: 0,51–0,91).

Исследование AAML0531

Применение препарата Майлотарг в комбинации с химиотерапией оценивалось в ходе исследования AAML0531 (NCT00372593), многоцентрового рандомизированного исследования с участием 1063 пациентов с впервые диагностированным ОМЛ в возрасте от 0 до 29 лет. Пациенты были рандомизированы для получения 5 циклов химиотерапии без добавления или с добавлением одной дозы препарата Майлотарг (3 мг/м²/доза), который назначали один раз в день 6 цикла 1 индукционной терапии и один раз в день 7 цикла 2 интенсификационной терапии. Все пациенты переходили к циклу 2 индукционной терапии независимо от статуса ремиссии после цикла 1 индукционной терапии. При отсутствии активного заболевания было рекомендовано достижение количества нейтрофилов (АКН)> 1×10⁹/л и количества тромбоцитов> 75×10⁹/л перед началом следующих циклов терапии. Пациенты, у которых не наступила ремиссия после цикла 2 индукционной терапии, полностью прекращали лечение по протоколу. Все другие пациенты переходили в цикл 1 интенсификационной терапии. Пациенты с высоким и промежуточным риском заболевания, которые имели 5/6 или 6/6 подобранных семейных доноров (ПСД), переходили в ТГСК после цикла 1 интенсификационной терапии. Пациенты с высоким риском заболевания переходили в ТГСК от альтернативного донора при отсутствии ПСД. Все пациенты с низким риском заболевания и какие-либо пациенты с высоким и промежуточным риском заболевания, которые не имели подходящих доноров, переходили к циклу 2 интенсификационной терапии с препаратом Майлотарг или без него в соответствии с их начальной рандомизацией с последующим переходом в цикл 3 интенсификационной терапии. Все пациенты в состоянии ремиссии должны были перейти к циклу 2 интенсификационной терапии или к аллогенной ТГСК. В цикле 2 интенсификационной терапии пациенты получали препарат Майлотарг в соответствии с их начальной рандомизацией. Пациенты в состоянии ремиссии после цикла 2 интенсификационной терапии переходили к циклу 3 интенсификационной терапии.

Было рандомизировано 532 пациента в группу препарата Майлотарг и химиотерапии и 531 пациент в группу только химиотерапии. В общей сложности 94% пациентов были в возрасте младше 18 лет, а 6% были взрослыми; медианный возраст составлял 9,0 года (диапазон от 0 до 29 лет). Среди пациентов было 49% мужчин, 51% женщин, 73% представителей европеоидной расы, 11% представителей негроидной расы, 5% азиатов, 11% других расовых групп или с неуточненной расой и 18% латиноамериканцев. Распределение пациентов в каждой группе риска заболевания: низкий риск (23% по сравнению с 23%), промежуточный риск (57% по сравнению с 57%) и высокий риск (15% по сравнению с 17%).

Доказательства поддержания эффективности были представлены в виде выживаемости без событий (ВБС), которая измерялась от даты включения в исследование до неэффективности индукционной терапии, рецидива или смерти по какой-либо причине. Неэффективность индукционной терапии определялась как неспособность достичь полного ответа в конце цикла 2 индукционной терапии, а дата неэффективности индукционной терапии определялась как 1 день исследования. Отношение рисков для ВБС составляло 0,84 (95% ДИ: 0,71–0,99). Расчетный процент пациентов, у которых в течение 5 лет не наступит неэффективность индукционной терапии, рецидив или смерть, составлял 48% (95% ДИ: 43–52%) в группе препарата Майлотарг и химиотерапии по сравнению с 40% (95% ДИ: 36–45)%) в группе только химиотерапии.

Исследование AML-19

Применение препарата Майлотарг в форме монотерапии оценивали в исследовании AML-19 (NCT00091234), многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы 3 для сравнения препарата Майлотарг с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ в возрасте а) больше 75 лет или б) от 61 до 75 лет, которые имели показатель общего состояния Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)> 2 или не желали получать интенсивную химиотерапию. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и стратифицированы по возрасту (61–75 лет против 76–80 лет против ≥ 81 лет), CD33 — положительным статусом бластных клеток костного мозга (<20% против 20–80% против> 80% против неизвестно), начальным количеством лейкоцитов (<30 × 10⁹/л против ≥ 30 × 10⁹/л), показателем общего состояния ВОЗ (0–1 против 2 против 3–4) и учреждением.

В течение индукционной терапии пациентам вводили препарат Майлотарг в дозе 6 мг/м² в 1 день и в дозе 3 мг/м² в день 8. Пациенты без признаков прогрессирования заболевания или значительной токсичности после индукционной терапии с применением препарата Майлотарг получали дальнейшую терапию в амбулаторных условиях, которая включала в себя до 8 курсов лечения с применением препарата Майлотарг в дозе 2 мг/м² в 1 день каждые 4 недели. Пациенты продолжали терапию, если у них не наблюдалось значительной токсичности, рецидива или прогрессирования заболевания. ОПТ включала стандартную поддерживающую терапию и применение гидроксимочевины или других антиметаболитов в качестве паллиативной терапии.

В исследовании было рандомизировано 118 пациентов для получения лечения препаратом Майлотарг и 119 пациентов для получения ОПТ. Медианный возраст пациентов составлял 77 лет (диапазон: 62–88 лет), у большинства пациентов (65%) показатель общего состояния ВОЗ на исходном уровне составлял от 0 до 1. Исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения, за исключением пола и цитогенетики. По сравнению с группой ОПТ в группе препарата Майлотарг была больше доля женщин (52% по сравнению с 39%) и пациентов с цитогенетическим риском благоприятного/промежуточного прогноза (50% по сравнению с 38%). Доля пациентов с неблагоприятной цитогенетикой была подобной в обеих группах (28% по сравнению с 27%). В группе препарата Майлотарг данные по цитогенетике отсутствовали у меньшей доли пациентов (22% по сравнению с 35%). Экспрессия антигена CD33 на бластных клетках ОМЛ по результатам проточной цитометрии, проведенной в центральной лаборатории, была определена у 235 из 237 пациентов (99%); у 10% пациентов уровень экспрессии антигена CD33 составлял <20%.

Эффективность препарата Майлотарг оценивали на основании улучшения общей выживаемости (ОВ). Отношение рисков (ОР) для ОВ составляло 0,69 (95% ДИ: 0,53–0,90); p-значение по 2-стороннему лог-ранговому критерию составляло 0,005. Медиана ОВ составила 4,9 месяца в группе препарата Майлотарг по сравнению с 3,6 месяца в контрольной группе.

Рецидивирующий или рефрактерный CD33-положительный ОМЛ

Исследование MyloFrance-1

Эффективность применения препарата Майлотарг в качестве монотерапии оценивали в рамках исследования MyloFrance-1, не сравнительного открытого исследования фазы 2 с участием взрослых пациентов с CD33-положительным ОМЛ во время первого рецидива. В исследование не включали пациентов с вторичным лейкозом или предварительной аутологической или аллогенной трансплантацией стволовых клеток. Исследуемое лечение включало один курс применения препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м² в дни 1, 4 и 7. Консолидационная терапия включала внутривенное введение цитарабина каждые 12 часов в течение 3 дней. Доза цитарабина составляла 3 г/м² для пациентов в возрасте до 55 лет и 1 г/м² для пациентов в возрасте от 55 лет и/или пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин. После лечения препаратом Майлотарг допускалась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), но было рекомендовано откладывать проведение ТГСК по меньшей мере на 90 дней после применения препарата Майлотарг.

Лечение препаратом Майлотарг получили 57 пациентов. Медианный возраст пациентов составлял 64 года (диапазон: 22–80 лет). Медианная продолжительность первой ремиссии составила 10 месяцев. У сорока четырех пациентов (78%) была цитогенетика промежуточного риска, а у 12 пациентов (22%) — высокого риска.

Эффективность препарата Майлотарга оценивали на основании частоты полной ремиссии (ПР) и длительности ремиссии. Пятнадцать пациентов (26%; 95% ДИ: 16–40%) достигли ПР после одного курса применения препарата Майлотарг. Медианная выживаемость без рецидивов, рассчитанная с даты первой задокументированной ПР к дате рецидива или летального исхода, составила 11,6 месяца.

Фармакокинетика

Клинические данные по фармакокинетике (ФК) для схемы применения дробных доз отсутствуют. В случае дозы 9 мг/м² гемтузумаба озогамицина (2 дозы с интервалом в 14 дней) концентрация C max после первой дозы у пациентов, которым вводили 9 мг/м² гемтузумаба озогамицина, составляла 3,0 мг/л и повышалась до 3,6 мг/ л после второй дозы.

Распределение

N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид примерно на 97% связывается с белками плазмы человека in vitro. По результатам популяционных анализов ФК общий объем распределения антитела hP67.6 (сумма объемов V1 (6,31 л) и V2 (15,1 л)) у пациентов составлял примерно 21,4 л.

Выведение

Клиренс (Cl) антитела hP67.6 из плазмы крови составлял 0,35 л/час после первой дозы и 0,15 л/час после второй дозы; уменьшение составило примерно 60%. Терминальный период полувыведения (t½) антитела hP67.6 из плазмы крови составлял 62 часа после первой дозы и 90 часов после второй дозы.

Метаболизм

Результаты исследований in vitro показали, что N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид активно метаболизируется, преимущественно из-за неферментного расщепления дисульфидного фрагмента.

Отдельные группы пациентов

Возраст, раса, пол, легкое или умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина (ClCr) по формуле Кокрофта-Голта 30–89 мл/мин) или легкое нарушение функции печени не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику гемтузумаба озогамицина. Фармакокинетика гемтузумаба озогамицина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (ClCr 15–29 мл/мин) или умеренным (общий билирубин от> 1,5×ВГН (верхняя граница нормы) до 3,0×ВГН) и тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин> 3×ВГН) неизвестна.

Пациенты пожилого возраста

Применение препарата Майлотарг в комбинации с даунорубицином и цитарабином у взрослых пациентов с впервые диагностированным de novo ОМЛ поддерживают результаты рандомизированного контролируемого исследования с участием 50 пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Между этими пациентами и пациентами младше не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности препарата. Применение препарата Майлотарг в форме монотерапии у взрослых пациентов с впервые диагностированной ОМЛ поддерживают результаты рандомизированного контролируемого исследования с участием 118 пациентов, которые получали лечение препаратом Майлотарг. Возраст всех пациентов превышал 60 лет, а возраст 65% пациентов превышал 75 лет. Общих отличий в эффективности препарата в зависимости от возраста пациентов не наблюдалось.

Применение препарата Майлотарг в форме монотерапии для лечения рецидивирующего или рефрактерного ОМЛ поддерживают результаты несравнительного исследования с участием 27 пациентов в возрасте от 65 лет. Между этими пациентами и пациентами младше не наблюдалось общих различий в эффективности препарата. У пациентов пожилого возраста наблюдалась более высокая частота возникновения лихорадки, а также инфекций тяжелой или более высокой степени тяжести.

Лечение впервые диагностированного CD33-положительного острого миелоидного лейкоза у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца.

Лечение рецидивирующего или рефрактерного CD33-положительного острого миелоидного лейкоза у взрослых и детей в возрасте старше 2 лет.

Препарат Майлотарг противопоказан пациентам, у которых в анамнезе определялась гиперчувствительность к действующему веществу, компонентам или вспомогательным веществам препарата.

Зарегистрированные реакции включали анафилактические реакции (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Клинические исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Исследование in vitro

В клинически значимых концентрациях гемтузумаб озогамицин обладал низким потенциалом указанных ниже взаимодействий.

Ингибирование ферментов цитохрома CYP450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5.

В клинически значимых концентрациях N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид обладал низким потенциалом указанных ниже взаимодействий.

Ингибирование ферментов цитохрома CYP450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4/5.

Индукция ферментов цитохрома CYP450: CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4.

Ингибирование ферментов уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ): UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 та UGT2B7.

Ингибирование транспортеров лекарственных средств: P-гликопротеин (P-gp), белок резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортеры органических анионов (OAT)1 и (OAT)3, транспортер органических катионов (OCT)2, транспортные полипептиды органических анионов (OATP)1B1 и OATP1B3.

Гепатотоксичность, включая веноокклюзивную болезнь (ВОБ) печени

У пациентов, которым применяли препарат Майлотарг в качестве монотерапии или в составе комбинированной схемы с химиотерапией, были зарегистрированы случаи гепатотоксичности, включая опасные для жизни и иногда летальные случаи ВОБ (см. раздел «Побочные реакции»).

В рамках исследования ALFA-0701 случаи ВОБ были зарегистрированы у 6 из 131 пациента (5%) в течение или после лечения препаратом Майлотарг или после дальнейшей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Медианное время от применения препарата Майлотарг до возникновения ВОБ составляло 9 дней (диапазон: 2–298 дней), 5 случаев возникли в течение 28 дней после какой-либо дозы препарата Майлотарг, а 1 случай возник более чем через 28 дней после последней дозы препарата Майлотарг. Три из 6 случаев ВОБ были летальными. Также ВОБ была зарегистрирована у 2 пациентов контрольной группы исследования ALFA-0701 после применения у них препарата Майлотарг для лечения рецидивирующего ОМЛ.

В рамках исследования MyloFrance-1 (Майлотарг 3 мг/м² в дни 1, 4 и 7) случаев ВОБ не было зарегистрировано ни у одного из 57 пациентов в течение или после лечения, или после последующей ТГСК после завершения лечения препаратом Майлотарг.

В рамках исследования AAML0531 случаи ВОБ были зарегистрированы у 25 из 520 пациентов детского возраста (5%) в группе лечения препаратом Майлотарг. Случаи ВОБ были летальными у 2 пациентов. Среди 187 пациентов детского возраста, которые прошли ТГСК в группе лечения препаратом Майлотарг, ВОБ возникла через 30 дней после проведения ТГСК у 20 пациентов (11%).

По результатам анализа данных различных исследований риск ВОБ был выше у взрослых пациентов, которым применяли высшие дозы препарата Майлотарг как монотерапию, у пациентов с имеющимся умеренными или тяжелыми нарушениеми функции печени до получения препарата Майлотарг, у пациентов, которые получали препарат Майлотарг после ТГСК, и у пациентов, которые прошли ТГСК после лечения препаратом Майлотарг. У пациентов с имеющимся умеренным/тяжелым нарушением функции печени до лечения препаратом Майлотарг вероятность развития ВОБ была в 8,7 раза выше по сравнению с пациентами без умеренного/тяжелого нарушения функции печени на исходном уровне. У пациентов, которые проходили лечение препаратом Майлотарг из-за рецидива заболевания после ТГСК, вероятность развития ВОБ была в 2,6 раза выше по сравнению с пациентами без предыдущей ТГСК. У пациентов, которые прошли ТГСК после лечения препаратом Майлотарг, вероятность развития ВОБ после ТГСК была в 2,9 раза выше по сравнению с пациентами без ТГСК после лечения препаратом Майлотарг. Несмотря на то, что не была выявлена связь между возникновением ВОБ и временем проведения ТГСК в условиях применения высших доз препарата Майлотарг в качестве монотерапии, по результатам исследования ALFA-0701 рекомендуется соблюдать интервал в 2 месяца между последней дозой препарата Майлотарг и проведением ТГСК. В рамках исследования MyloFrance-1 ни один пациент не прошел ТГСК в течение 3,5 месяцев после лечения препаратом Майлотарг.

Перед каждым применением препарата Майлотарг требуется определение уровней АЛТ, АСТ, общего билирубина и щелочной фосфатазы. После лечения препаратом Майлотарг требуется частый мониторинг на наличие признаков и симптомов ВОБ; они могут включать повышение уровней АЛТ, АСТ и общего билирубина, гепатомегалию (может быть болезненной), быстрый набор массы тела и асцит. Мониторинга только уровня общего билирубина может быть недостаточно для выявления всех пациентов с риском ВОБ. В случае возникновения отклонений в результатах печеночных проб рекомендуется повысить частоту мониторинга результатов печеночных проб и мониторинга на наличие клинических признаков и симптомов гепатотоксичности. Пациенты, которые после лечения проходят ТГСК, нуждаются в частом мониторинге результатов печеночных проб в течение периода после ТГСК по целесообразности.

Для устранения признаков или симптомов гепатотоксичности следует временно или полностью прекратить применение препарата Майлотарг (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае возникновения ВОБ необходимо полностью прекратить применение препарата Майлотарг и проводить лечение согласно стандартной медицинской практике.

Инфузионные реакции (включая анафилактические реакции)

Во время или в течение 24 часов после инфузии препарата Майлотарг могут возникать опасные для жизни или летальные инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Признаки или симптомы инфузионных реакций могут включать лихорадку, озноб, гипотензию, тахикардию, гипоксию и дыхательную недостаточность.

Перед инфузией препарата Майлотарг требуется премедикация (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время инфузии требуется частый мониторинг основных показателей состояния организма. В случае возникновения признаков инфузионной реакции, особенно одышки, бронхоспазма или гипотензии, необходимо немедленно прекратить инфузию. Необходимо проводить мониторинг пациентов во время и по меньшей мере в течение 1 часа после завершения инфузии или до полного исчезновения признаков и симптомов. В случае возникновения признаков или симптомов анафилактических реакций, включая тяжелые респираторные симптомы или клинически значимую гипотензию, необходимо полностью прекратить применение препарата Майлотарг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кровотечение

Майлотарг — миелосупрессивный препарат, который может вызвать летальное или опасное для жизни кровотечение вследствие длительной тромбоцитопении. В рамках исследования ALFA-0701 (Майлотарг в комбинации с химиотерапией) случаи кровотечения всех степеней тяжести и степени 3–4 были зарегистрированы у 118 из 131 пациента (90%) и 27 из 131 пациента (21%) соответственно. Летальные случаи кровотечения (включая церебральную, внутричерепную и субдуральную гематомы) были зарегистрированы у 4 из 131 пациента (3%). Тромбоцитопения с количеством тромбоцитов <50 × 10⁹/л продолжительностью более 42 дней была зарегистрирована у 19 пациентов (19%) в течение фазы индукционной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Доля пациентов с устойчивой тромбоцитопенией росла с количеством фаз лечения и была выше среди пациентов, которые получали лечение препаратом Майлотарг в комбинации с химиотерапией по сравнению с пациентами, которые получали только химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»).

В рамках исследования AAML0531 летальное кровотечение возникало у 3 из 520 пациентов детского возраста (<1%). Случаи кровотечения степени 3 или 4 были зарегистрированы у 66 из 520 пациентов детского возраста (13%) в группе лечения препаратом Майлотарг.

В рамках исследования AML-19 (Майлотарг в форме монотерапии в дозах 6 мг/м² в 1 день и 3 мг/м² в день 8) случаи кровотечения всех степеней тяжести и степени ≥ 3 были зарегистрированы у 28 из 111 пациентов (25%) и 14 из 111 пациентов (13%) соответственно. Летальный случай кровотечения был зарегистрирован у 1 из 111 пациентов (1%). В рамках исследования MyloFrance-1 (Майлотарг в форме монотерапии в дозе 3 мг/м²) случаи кровотечения степени 3 были зарегистрированы у 4 из 57 пациентов (7%), но ни у одного пациента не было зарегистрировано случаев кровотечения степени 4. Перед каждым применением препарата Майлотарг требуется определение показателей клинического анализа крови, а также требуется частый мониторинг показателей клинического анализа крови после лечения препаратом Майлотарг до исчезновения цитопении. В течение курса лечения препаратом Майлотарг требуется мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов кровотечения. Для устранения тяжелого кровотечения, кровоизлияния или стойкой тромбоцитопении следует отложить или полностью прекратить применение препарата Майлотарг (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также обеспечить поддерживающую терапию в соответствии со стандартной практикой.

Удлинение интервала QT

У пациентов, которые получали лечение другими препаратами, которые содержат калихеамицин, наблюдалось удлинение интервала QT. В случае применения препарата Майлотарг у пациентов со склонностью к удлинению интервала QTc в анамнезе, которые применяли лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с электролитным дисбалансом необходимо проводить электрокардиографию (ЭКГ) и определять уровень электролитов перед началом лечения и при необходимости в течение применение препарата.

Использование в условиях ОМЛ с цитогенетическим риском неблагоприятного прогноза

По результатам анализов по подгруппам в рамках исследования ALFA-0701 добавление препарата Майлотарг в стандартную комбинированную химиотерапию не улучшало показатели выживаемости без событий в подгруппе пациентов с цитогенетическим риском неблагоприятного прогноза (отношение рисков (ОР) 1,11; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,63–1,95). У пациентов, которые получали лечение препаратом Майлотарг в комбинации с даунорубицином и цитарабином для лечения, впервые диагностированного de novo ОМЛ, после получения результатов цитогенетического анализа следует рассмотреть, преобладает ли потенциальная польза от продолжения лечения препаратом Майлотарг риски у определенного пациента.

Эмбриофетальная токсичность

Учитывая особенности механизма действия и результаты исследований на животных, препарат Майлотарг может оказать вредное влияние на плод при применении беременными. В ходе исследований на животных гемтузумаб озогамицин вызвал эмбриофетальную токсичность, начиная с дозы, экспозиция которой была примерно 0,4-кратной экспозиции максимальной рекомендуемой дозы у людей на основании значений площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC).

Следует рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом применять эффективные методы контрацепции в течение курса лечения препаратом Майлотарг и по меньшей мере в течение 6 месяцев после последней дозы препарата Майлотарг. Следует рекомендовать мужчинам с партнерами с репродуктивным потенциалом применять эффективные методы контрацепции в течение курса лечения препаратом Майлотарг и по меньшей мере в течение 3 месяцев после последней дозы препарата Майлотарг. Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам обратиться к их врачу в случае беременности или подозрения на беременность в течение курса лечения препаратом Майлотарг (см. разделы "Применение в период беременности или кормления грудью").

Премедикация и особенности применения

Для взрослых пациентов требуется премедикация ацетаминофеном в дозе 650 мг перорально и дифенгидрамином в дозе 50 мг внутривенно за 1 час до применения препарата Майлотарг, а также метилпреднизолоном в дозе 1 мг/кг или аналогичным кортикостероидом в эквивалентной дозе за 30 минут до инфузии препарата Майлотарг.

Педиатрические пациенты в возрасте от 1 месяца нуждаются в премедикации ацетаминофеном в дозе 15 мг/кг (не более 650 мг) и дифенгидрамином в дозе 1 мг/кг (не более 50 мг) за 1 час до применения препарата Майлотарг и метилпреднизолоном в дозе 1 мг/кг перорально или внутривенно за 30 минут до инфузии препарата Майлотарг; через каждые 4 часа после начальной премедикации допускается применение дополнительных доз ацетаминофена и дифенгидрамина. В случае каких-либо признаков инфузионной реакции, таких как лихорадка, озноб, гипотензия или одышка, во время инфузии или в течение 4 часов после ее завершения следует повторно применять ту же дозу метилпреднизолона или эквивалентного кортикостероида (см. раздел «Особенности применения»).

Следует применять соответствующие меры по предотвращению синдрома лизиса опухоли.

В случае гиперлейкоцитоза (количество лейкоцитов ≥ 30 × 10⁹/л) перед применением препарата Майлотарг рекомендуется выполнить циторедукцию.

Рекомендуемая дозировка

Впервые диагностирован CD33-положительный de novo ОМЛ (комбинированная терапия)

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Майлотарг для взрослых составляет 3 мг/м². Курс лечения препаратом Майлотарг в составе комбинированной терапии для взрослых с впервые диагностированным CD33-положительным de novo ОМЛ включает 1 цикл индукционной терапии и 2 цикла консолидационной терапии.

В рамках цикла индукционной терапии рекомендуемая доза препарата Майлотарг составляет 3 мг/м² (не более одного флакона 4,5 мг) в дни 1, 4 и 7 в комбинации с даунорубицином и цитарабином. В случае необходимости во втором цикле индукционной терапии ЗАПРЕЩАЕТСЯ применять препарат Майлотарг в течение второго цикла индукционной терапии.

В рамках циклов консолидационной терапии рекомендуемая доза препарата Майлотарг составляет 3 мг/м² (не более одного флакона 4,5 мг) в день 1 в комбинации с даунорубицином и цитарабином.

Дети в возрасте от 1 месяца

Рекомендуемая доза препарата Майлотарг для детей в возрасте от 1 месяца составляет:

• 3 мг/м² для пациентов с площадью поверхности тела (ППТ) 0,6 м² или более;
• 0,1 мг/кг для пациентов с ППТ менее 0,6 м².

Для 1 цикла индукционной терапии препарат Майлотарг назначают однократно в комбинации со стандартной химиотерапией. Во втором цикле индукционной терапии препарат Майлотарг не применяют (см. раздел «Фармакодинамика»).

Препарат Майлотарг не применяют в первом или третьем цикле интенсификации. В цикле 2 интенсификации препарат Майлотарг назначают однократно в комбинации со стандартной химиотерапией. Следует оценить риски и возможную пользу перед применением препарата Майлотарг в цикле 2 интенсификации (см. раздел «Побочные реакции»).

Впервые диагностирован CD33-положительный ОМЛ (монотерапия)

Курс лечения препаратом Майлотарг в форме монотерапии для взрослых с впервые диагностированным CD33-положительным ОМЛ включает 1 цикл индукционной терапии и до 8 циклов последующей терапии.

В рамках цикла индукционной терапии рекомендуемая доза препарата Майлотарг составляет 6 мг/м² (не ограничиваясь одним флаконом 4,5 мг) в форме монотерапии в день 1 и 3 мг/м² (не ограничиваясь одним флаконом 4,5 мг) в день 8.

В рамках циклов последующей терапии рекомендуемая доза препарата Майлотарг составляет 2 мг/м² (не ограничиваясь одним флаконом 4,5 мг) в форме монотерапии в день 1 каждые 4 недели.

Рецидивирующий или рефрактерный CD33-положительный ОМЛ (монотерапия)

Рекомендуемая доза препарата Майлотарг в форме монотерапии для лечения рецидивирующего или рефрактерного CD33-положительного ОМЛ у взрослых и детей от 2 лет составляет 3 мг/м² (не более одного флакона 4,5 мг) в дни 1, 4 и 7. Лечение рецидивирующего или рефрактерного заболевания включает один курс терапии препаратом Майлотарг (см. раздел "Фармакодинамика").

Коррекция дозы в случае токсичности

До исчезновения цитопении необходимо проводить частый мониторинг показателей клинического анализа крови. До исчезновения токсичности, связанной с лечением, необходимо проводить мониторинг показателей клинического и биохимического анализов крови по крайней мере три раза в неделю. Устранение некоторых побочных реакций (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») может потребовать временного или полного прекращения применения препарата Майлотарг. В таблице 1 приведены указания по коррекции дозы в случае гематологической и негематологической токсичности.

Таблица 1. Коррекция дозы в случае гематологической и негематологической токсичности

Сокращение: АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ВОБ — веноокклюзионная болезнь; ВГН — верхняя граница нормы.

Инструкции по восстановлению, разведению и применению

Во время выполнении процедур восстановления и разведения следует применять соответствующие методы асептики. Восстановленный и разведённый раствор препарата Майлотарг следует защищать от света.

Восстановление

1. Майлотарг — цитотоксический препарат. Следует соблюдать необходимые особые процедуры обращения с препаратом и его утилизации¹.

2. Рассчитать дозу (мг) и требуемое количество флаконов препарата Майлотарг.

3. Перед восстановлением дать флаконам с препаратом достичь комнатной температуры (до 30°С) в течение примерно 5 минут.

4. Восстановить содержимое каждого флакона с помощью 5 мл стерильной воды для инъекций для достижения концентрации 1 мг/мл препарата Майлотарг и получения объема 4,5 мл (4,5 мг).

5. Аккуратно покрутить флакон для лучшего растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.

6. Проверить восстановленный раствор на наличие твердых частиц и изменения цвета. Восстановленный раствор может содержать небольшие непрозрачные или полупрозрачные бесформенные или волокнистые частицы белого или почти белого цвета.

7. Препарат Майлотарг не содержит бактериостатических консервантов.

8. Если восстановленный раствор не применяется немедленно, его можно хранить в оригинальном флаконе до 16 часов в холодильнике (2–8 °C) или до 3 часов при комнатной температуре (до 30 °С). ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА. НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ.

Разведение

1. Рассчитать необходимый объем восстановленного раствора для получения соответствующей дозы на основании площади тела пациента. Взять этот объем из одного или нескольких флаконов с помощью шприца. ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА. Утилизировать весь неиспользованный восстановленный раствор, который остался во флаконе.

Дозы необходимо разводить до достижения концентрации в диапазоне от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл согласно приведённым ниже указаниям

2. Дозы <3,9 мг следует готовить для введения с помощью шприца. Добавить восстановленный раствор препарата Майлотарг в шприц, который содержит 0,9%-ный раствор натрия хлорида для инъекций, для достижения конечной концентрации в диапазоне от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл. ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА.

3. Дозы ≥ 3,9 мг необходимо разводить в шприце или в пакете для в/в инфузии из поливинилхлорида (ПВХ) с ди(2-этилгексил)фталатом (ДЭГФ), не-ПВХ полиолефина или этиленвинилацетата, в соответствующем объеме 0 ,9%-го раствора натрия хлорида для инъекций для достижения конечной концентрации в диапазоне от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл. ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА.

4. Осторожно перевернуть контейнер для инфузии, чтобы перемешать разбавленный раствор. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.

5. После разведения раствора препарата Майлотарг с 0,9%-ным раствором натрия хлорида для инъекций следует немедленно начать инфузию. Если разведенный раствор не применяется немедленно, его можно хранить до 18 часов в холодильнике (2–8 °C) и до 6 часов при комнатной температуре (до 30 °С). Разрешенный период хранения при комнатной температуре (до 30 °С) включает время, необходимое для приготовления разведенного раствора, уравновешивание, если это необходимо, и 2 часа, необходимые для введения пациенту. ЗАЩИЩАТЬ ОТ СВЕТА и НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ.

Применение

• Для введения инфузии препарата Майлотарг применять полиэфирсульфоновый (ПЭС) фильтр с размером пор 0,2 микрона.
• Во время инфузии защищать пакет для внутривенной инфузии от света с помощью светонепроницаемого материала. Инфузионная система не требует защиты от света.
• Вводить разведённый раствор в течение 2 часов с использованием системы для инфузии из поливинилхлорида (ПВХ) из ДЭГФ, не-ДЕГФ ПВХ, полиэтилена или полиуретана. Инфузию следует завершить к концу разрешенного 6-часового периода хранения разбавленного раствора при комнатной температуре (до 30 °С).
• Запрещается смешивать или одновременно вводить препарат Майлотарг с другими лекарственными средствами.

Безопасность и эффективность препарата Майлотарг в комбинации со стандартной химиотерапией была установлена у детей в возрасте старше 1 месяца с впервые диагностированным de novo ОМЛ. Применение препарата Майлотарг по этому показанию поддерживается доказательствами его эффективности с надлежащим образом проведенных и контролируемых исследований у взрослых со вспомогательными данными по безопасности и эффективности исследования AAML0531 (NCT00372593) (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика»). В исследование AAML0531 были включены пациенты следующих возрастных групп: 2 пациента в возрасте младше 27 дней, 94 пациента в возрасте от 28 дней до младше 2 лет, 225 пациентов в возрасте от 2 лет до младше 12 лет, 175 пациентов в возрасте от 12 лет до младше 18 лет и 36 пациентов в возрасте от 18 лет в группе препарата Майлотарг и химиотерапии. Безопасность и эффективность препарата Майлотарг в сочетании со стандартной химиотерапией у детей в возрасте младше 1 месяца с впервые диагностированным de novo ОМЛ не установлена.

Безопасность и эффективность применения препарата Майлотарга в форме монотерапии у детей с впервые диагностированным ОМЛ не установлена.

Безопасность и эффективность применения препарата Майлотарг в форме монотерапии у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ поддерживают результаты несравниваемого исследования с участием 29 пациентов в таких возрастных группах: 1 пациент в возрасте 1 месяца — <2 лет, 13 пациентов в возрасте 2 — <12 лет, 15 пациентов в возрасте 12 — 18 лет. Обзор описанных в литературе случаев включал еще 96 пациентов в возрасте 0,2 — 21 года. Различий в эффективности или безопасности препарата в зависимости от возраста пациентов не наблюдалось. Информация о таком способе применения приводится в инструкции по применению. Безопасность и эффективность применения препарата Майлотарг в форме монотерапии у детей в возрасте младше 2 лет с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ не установлена.

Указанные ниже клинически значимые побочные реакции подробно рассматриваются в других разделах данной инструкции.

• Гепатотоксичность, включая ВОБ (см. раздел «Особенности применения»)
• Инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»)
• Кровотечение (см. раздел «Особенности применения»)

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, нельзя непосредственно сравнивать частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата с соответствующим показателем в клинических исследованиях другого препарата и ожидать такой же частоты на практике.

Комбинированная терапия для лечения впервые диагностированного CD33-положительного de novo ОМЛ

Безопасность препарата Майлотарг в составе комбинированной терапии первой линии оценивалась в двух проспективных клинических исследованиях: исследование ALFA-0701 у взрослых и исследование AAML0531 у детей.

Исследование ALFA-0701

Определение безопасности препарата Майлотарг (3 мг/м² в дни 1, 4 и 7 в комбинации с даунорубицином и цитарабином [DA]) у взрослых базируется на результатах исследования ALFA-0701, в рамках которого 131 пациент получал препарат Майлотарг в комбинации с DA и 137 пациентов получали только DA. В рамках этого исследования 123 пациента получили все 3 разделенные дозы препарата Майлотарг, а 7 пациентов пропустили по меньшей мере 1 дозу, средняя общая введенная доза в течение цикла индукционной терапии составляла 14,51 мг (диапазон: 4,6–18,0 мг). Препарат Майлотарг получили 91 пациент (70%) в группе препарата Майлотарг в течение цикла 1 консолидационной терапии и 64 пациенты (49%) в группе препарата Майлотарг в течение цикла 2 консолидационной терапии.

Данные по безопасности, которые включали отдельные побочные реакции, которые возникали после начала лечения

(ПРВПЛ), признанные наиболее важными для понимания профиля безопасности препарата Майлотарг, а также все побочные реакции (ПР), которые привели к полному прекращению лечения, были получены ретроспективно. Отдельные ПРВПЛ включали кровотечение всех степеней тяжести, ВОБ всех степеней тяжести и тяжелые инфекции.

Прекращение лечения из-за какой-либо побочной реакции было зарегистрировано у 31% пациентов в группе препарата Майлотарг по сравнению с 7% в группе DA. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 1%), которые привели к полному прекращению лечения, у пациентов, которые получали препарат Майлотарг, были тромбоцитопения (15%), ВОБ (3%) и септический шок (2%).

Летальные побочные реакции были зарегистрированы у 8 пациентов (6%) в группе препарата Майлотарг по сравнению с 3 пациентами (2%) в группе DA. В группе препарата Майлотарг 3 пациента умерли из-за ВОБ, 4 пациента умерли из-за реакций, связанных с кровотечением (кровоизлияние в ЦНС, геморрагический шок), а также 1 пациент умер из-за подозреваемого нарушения со стороны сердца. В группе DA 3 пациенты скончались из-за сепсиса.

Таблица 2. Отдельные побочные реакции степени ≥3 у пациентов с впервые диагностированным de novo ОМЛ в исследовании ALFA-0701

Сокращение: ОМЛ — острый миелоидный лейкоз; N — количество пациентов; ПС — преобладающий срок.

^а Инфекция — групповой термин, включающий различные ПС.

^б Кровотечение — групповой термин, включающий различные ПС.

^вТермин «веноокклюзивная болезнь печени» включает следующий зарегистрированный ПС: веноокклюзивная болезнь печени, веноокклюзивная болезнь.

У всех пациентов исследования ALFA-0701 возникли тяжелые случаи нейтропении, тромбоцитопении и анемии. Частота возникновения тромбоцитопении степени 3–4, которая была длительной при отсутствии активного лейкоза, была выше среди пациентов, которые получали лечение препаратом Майлотарг (таблица 3).

Таблица 3. Длительная цитопения ^а в исследовании ALFA-0701

^а Количество тромбоцитов <50×10⁹/л или количество нейтрофилов <0,5×10⁹/л, которое сохранялось после 42 дня цикла при отсутствии активного лейкоза.

В таблице 4 подведены сдвиги в отклонениях отдельных биохимических показателей по группам лечения у пациентов, которые получали лечение в рамках исследования ALFA-0701.

Таблица 4. Биохимические лабораторные показатели: отклонения у пациентов с показателями степени ≤ 2 на исходном уровне в исследовании ALFA-0701

Исследование AAML0531

Оценка безопасности препарата Майлотарг в комбинации с химиотерапией у пациентов детского возраста основана на данных исследования AAML0531 (см. раздел «Фармакодинамика») у рандомизированных пациентов, которые получали лечение (N = 520 в группе препарата Майлотарг и химиотерапии и N = 517 в группе только химиотерапии). В группе лечения препаратом Майлотарг в данном исследовании 520 пациентов получили цикл 1 индукционной терапии и 326 пациентов получили цикл 2 интенсификационной терапии.

Собранные данные по безопасности включали только негематологические побочные явления степени 3 или 4, летальные случаи, ВОБ/ССО и увеличение продолжительности нейтропении и тромбоцитопении.

В таблице 5 показаны побочные явления степени 3 или 4 (≥5%) в группах препарата Майлотарг и химиотерапии или только химиотерапии у пациентов с впервые диагностированным de novo ОМЛ в исследовании AAML0531.

В группе препарата Майлотарг и химиотерапии летальные побочные реакции (по групповым терминам) включали инфекцию (14[3%]), полиорганную недостаточность (5[1%]), анемию (1[<1%]) и кровотечение (3[<1%]). В группе химиотерапии летальные побочные реакции включали инфекцию (7 [1%]), полиорганную недостаточность (6 [1%]), печеночную недостаточность (1 [<1%]), артериальную гипотензию (3 [<1%]) и кровотечение (3 [<1%]).

Таблица 5. Побочные реакции степени 3 и выше (≥ 5%) у пациентов с впервые диагностированным de novo ОМЛ в исследовании AAML0531 во время циклов лечения препаратом Майлотарг

^aГрупповой термин, который включает различные предпочтительные термины.

Добавление препарата Майлотарг к химиотерапии было связано с увеличением частоты длительной тромбоцитопении и нейтропении, в частности в случае применения в цикле 2 интенсификационной терапии. Во время цикла 2 интенсификационной терапии длительная тромбоцитопения (уровень тромбоцитов <50 × 10⁹/л сохранялся после дня 42 цикла при отсутствии активного лейкоза) была зарегистрирована у 64% (190/297) пациентов в группе препарата Майлотарг и химиотерапии по сравнению с 55% (146 /264) в группе только химиотерапии. Длительная нейтропения (уровень нейтрофилов <0,5 × 10⁹/л сохранялся после дня 42 цикла при отсутствии активного лейкоза) соответственно возникала у 47% (142/300) по сравнению с 43% (118/275) пациентов. Длительные цитопении были связаны с увеличением количества летальных исходов во время ремиссии в группе препарата Майлотарг и химиотерапии (29 [5%]) по сравнению с группой только химиотерапии (15 [3%]).

Случаи ВОБ были зарегистрированы у 25 (5%) пациентов в группе препарата Майлотарг и химиотерапии так же, как и у 25 (5%) пациентов в группе только химиотерапии. ВОБ имела летальные последствия у 2 (<1%) и 7 (1%) пациентов в группе препарата Майлотарг и химиотерапии и группе только химиотерапии соответственно.

Монотерапия для лечения впервые диагностированного CD33-положительного ОМЛ

Определение безопасности препарата Майлотарг (6 мг/м², затем 3 мг/м², интервал между дозами 7 дней) в форме монотерапии базируется на результатах рандомизированного открытого исследования фазы 3 для сравнения препарата Майлотарг (N = 118) с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) (N = 119) у пациентов с предварительно нелеченным ОМЛ, которые были непригодны для проведения интенсивной химиотерапии в рамках исследования AML-19.

Общая частота возникновения побочных реакций какой-либо степени тяжести в рамках исследования AML-19 составляла 87% в группе препарата Майлотарг и 90% в группе ОПТ. Частота возникновения побочных реакций степени ≥3 составила 61% в группе препарата Майлотарг и 68% в группе ОПТ. Летальные последствия из-за побочных реакций были зарегистрированы у 19 пациентов (17%) в группе препарата Майлотарг по сравнению с 23 пациентами (20%) в группе ОПТ.

Таблица 6. Отдельные побочные реакции в исследовании AML-19

Монотерапия для лечения рецидивирующего или рефрактерного CD33-положительного ОМЛ

В этой главе приводятся побочные реакции, связанные с применением препарата Майлотарг в качестве монотерапии в дозе 3 мг/м² в дни 1, 4 и 7 у 57 пациентов с рецидивирующим ОМЛ в рамках исследования MyloFrance-1. Все 57 пациентов (100%) получили 3 запланированные дозы препарата Майлотарг.

В течение периода лечения побочные реакции, которые возникали после начала лечения (ПРВПЧ), степени 3, зарегистрированы у >1% пациентов, включали сепсис (32%), лихорадку (16%), сыпь (11%), пневмонию (7%), кровотечение (7%), мукозит (4%), боль (4%), диарею (2%), головную боль (2%), тахикардию (2%) и отек легких (2%). Токсичность степени 4 не зарегистрирована. ПРВПЧ всех степеней тяжести, зарегистрированные у> 15% пациентов, включали лихорадку (79%), инфекцию (42%), повышенный уровень АСТ (40%), кровотечение (23%), тошноту и рвоту (21%), запор (21)%), мукозит (21%), головную боль (19%), повышенный уровень АЛТ (16%) и сыпь (16%). Инфекций с летальным исходом не зарегистрировано. Гипербилирубинемия степени 1 или 2 возникла у 4 пациентов (7%). Случаев ВОБ не зарегистрировано. Семь пациентов прошли ТГСК после лечения препаратом Майлотарг. Три пациента получали аллогенную оптимальную медикаментозную терапию (ОМТ), а 4 пациента получали аутологическую ОМТ. Ни у одного из пациентов не возникла ВОБ после ТГСК.

Опыт пострегистрационного применения

В течение пострегистрационного периода применения препарата Майлотарг были обнаружены следующие побочные реакции на препарат. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе в группе пациентов неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить частоту реакций или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нейтропенический колит.*

Инфекционные и паразитарные заболевания: грибковые инфекции легких, включая легочный микоз и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii*; бактериальные инфекции, включая инфекцию, вызванную Stenotrophomonas.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: геморрагический цистит.*

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальная пневмония*.

* В частности летальные случаи.

Иммуногенность

Все терапевтические белки обладают потенциалом иммуногенности. Иммуногенность препарата Майлотарг не исследовали в ходе клинических исследований с рекомендованными схемами применения препарата.

5 лет.

Хранить в холодильнике при 2–8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

По 4,5 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Фармация и Апджон Компани ЛЛС.