Ковифлу таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг блистер №34

действующее вещество: фавипиравир;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит фавипиравира 200 мг;

вспомогательные вещества: L-гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, повидон, натрия стеарилфумарат;

состав пленочной оболочки: опадри желтый 03A520072, гипромелоза HPMC 2910 (E 464), тальк, диоксид титана (E 171), оксид железа желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Противовирусные средства прямого действия. Прочие противовирусные препараты. Фавипиравир.

Код ATС J05A X27.

Фармакодинамика.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир продемонстрировал противовирусную активность в отношении лабораторных штаммов вируса гриппа типа А и В с ЕС50 0,014–0,55 мкг/мл.

ЕС50 против сезонных вирусов гриппа типа А и типа В, включая штаммы, устойчивые к адамантану (амантадин и римантадин), озельтамивиру или занамивиру, составил 0,03–0,94 мкг/мл и 0,09–0,83 мкг/мл соответственно.

ЕС50 против вирусов гриппа типа А и типа В, устойчивых к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, составлял 0,09–0,47 мкг/мл, и перекрестной устойчивости не наблюдалось.

ЕС50 против вирусов гриппа типа А (включая штаммы, устойчивые к адамантану, озельтамивиру или занамивиру), таких как свиной тип А и птичий тип А, включая высокопатогенные штаммы (включая H5N1 и H7N9), составлял 0,06–3,53 мкг/мл.

Механизм действия

Считается, что фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфатной формы (фавипиравир РТФ). Фавипиравир РТФ селективно ингибирует РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. Фавипиравир РТФ проявляет разную активность в отношении ДНК-полимераз человека α, β и γ: фавипиравир РТФ (1000 мкмоль/л) не оказывал ингибирующего воздействия на α-полимеразу; на 9,1–13,5% ингибировал β-полимеразу и на 11,7–41,2% ингибировал γ-полимераза. Ингибирующая концентрация (IC50) фавипиравира РТФ на РНК-полимеразы II человека составляла 905 мкмоль/л.

Резистентность

Не наблюдалось изменений чувствительности вируса гриппа типа А к фавипиравиру и не было обнаружено резистентных вирусов. В клинических исследованиях, включая международное исследование III фазы, информации о появлении резистентности к фавипиравиру вирусов гриппа не получено.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Концентрация в крови

В приведенной таблице ниже представлены фармакокинетические параметры фавипиравира, который применяли перорально 8 здоровых взрослых в дозе 1600 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 600 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней (1600 мг/600 мг 2 раза в сутки) с последующим однократным применением дозы 600 мг 1 раз в сутки.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры фавипиравира

После многократного перорального приема здоровым добровольцем фавипиравира в течение 7 дней, у которого выявлена незначительная активность альдегидоксидазы (АО), расчетное значение AUC неизмененного препарата составляло 1452,73 мкг*ч/мл в 1-й день и 1324,09 мкг*ч/мл на 7-й день.

Распределение

Когда 20 здоровых взрослых мужчин применяли перорально фавипиравир в дозах 1200 мг 2 раза в сутки в течение первого дня, а затем 800 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней, средняя геометрическая концентрация препарата в сперме составляла 18,341 мкг/мл на третий день применения препарата и 0,053 мкг/мл на следующий день после прекращения применения препарата. Через 7 дней после прекращения применения препарата его уровни в сперме были ниже предела количественного определения (0,02 мкг/мл) у всех участников исследования. Среднее соотношение концентрации препарата в сперме и его концентрации в плазме крови составило 0,53 на третий день применения препарата и 0,45 на второй день после прекращения применения препарата. Коэффициент связывания с белками в плазме крови составил 53,4–54,4% (in vitro, центрифужная ультрафильтрация) при концентрации препарата в крови 0,3–30 мкг/мл.

Метаболизм

Фавипиравир не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP): он преимущественно метаболизируется альдегидоксидазой (АО) и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазы (КО). В исследованиях с использованием микросом печени человека образование гидроксилата составляло 3,98–47,6 пмоль/мг белка/мин, при этом в связи с межиндивидуальной вариабельностью значения активности АО отличались максимум в 12 раз. Конъюгат глюкуроната наблюдался в плазме крови и моче человека как метаболит, отличный от гидроксилированной формы.

Выведение

Фавипиравир выводился преимущественно в гидроксилированной форме с мочой, а также небольшое количество выводится в неизмененном виде. В 7-дневном исследовании с многократным пероральным применением у 6 здоровых взрослых совокупный коэффициент выведения с мочой препарата в неизмененной и гидроксилированной форме составил 0,8% и 53,1% соответственно в течение 48 часов после приема последней дозы.

В ходе фармакокинетического исследования, проведенного за пределами Японии, сообщалось о повышении уровня фавипиравира в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени.

Для лечения новых или повторных пандемических инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых лечение другими противовирусными средствами было неэффективным или недостаточно эффективным.

• Беременность или подозрение на беременность: в исследованиях на животных наблюдались смерть эмбриона на ранних сроках и тератогенные эффекты (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• реакции повышенной чувствительности к любому компоненту препарата в анамнезе.

Лекарственное средство Ковифлу не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP): оно метаболизируется преимущественно альдегидоксидазой (АО) и частично ксантиноксидазой (КO). Этот препарат ингибирует АО и CYP2C8, но не индуцирует изоферменты системы CYP (см. раздел «Фармакокинетика»).

Меры предосторожности при одновременном применении с другими лекарственными средствами

Таблица 2

Лекарственные средства, одновременно с которыми фавипиравир следует применять с осторожностью

In vitro фавипиравир необратимо ингибировал АО в зависимости от дозы и времени и ингибировал CYP2C8 в зависимости от дозы. Не наблюдалось ингибирующей активности в отношении КO и слабой ингибирующей активности в отношении CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Гидроксилированный метаболит проявил слабую ингибирующую активность к CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.

Индуктивного влияния фавипиравира на CYP не наблюдалось.

Таблица 3

Влияние сопутствующих лекарственных средств на фармакокинетику фавипиравира

Влияние фавипиравира на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств

Предостережение

1. Поскольку в исследованиях на животных наблюдались случаи летального исхода эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, не следует применять Ковифлу женщинам с установленной или подозреваемой беременностью (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

2. При применении лекарственного средства женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть подтвержден отрицательный результат теста на беременность. Следует подробно объяснить женщинам, какими рисками сопровождается применение этого препарата, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции женщине и ее партнеру во время лечения этим препаратом и в течение 7 дней после его применения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если во время лечения возникает подозрение на беременность, женщине следует рекомендовать немедленно прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

3. Фавипиравир проникает в сперму. При применении препарата пациентами мужского пола следует детально объяснить, какими рисками сопровождается лечение этим препаратом, и настоятельно рекомендовать им использовать наиболее эффективные методы контрацепции во время половых актов в период лечения и в течение 7 дней после его окончания (мужчины должны использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными женщинами (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Фармакокинетика»).

4. Перед началом лечения следует подробно объяснить информацию об эффективности препарата и рисках (включая риск воздействия на плод).

5. Перед началом лечения следует тщательно взвесить целесообразность его применения.

Меры предосторожности

1. Ковифлу — это препарат, применение которого следует рассматривать только в случае вспышки новых или повторно возникших инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых другие противовирусные лекарственные средства неэффективны или недостаточно эффективны. При проведении терапии этим препаратом следует ознакомиться со свежей информацией и назначать препарат только соответствующим пациентам.

2. Фавипиравир не эффективен против бактериальных инфекций.

3. Фавипиравир не предназначен для применения детям (см. раздел «Дети»).

4. Независимо от способа введения или типа противогриппозных вирусных средств у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом гриппа, были зарегистрированы случаи аномального поведения (см. раздел «Побочные реакции»). Во избежание несчастных случаев, таких как падение из-за необычного поведения, в качестве превентивной меры пациентов или их опекунов, нужно проинструктировать о том, что:

может быть аномальное поведение,

когда пациенты проходят лечение дома, опекуны или другие лица должны принимать превентивные меры относительно несчастных случаев, таких как падение, в течение как минимум 2 дней после начала лихорадки.

Тяжелые формы аномального поведения, приводившие к несчастным случаям при падении, чаще наблюдались у мальчиков школьного возраста и несовершеннолетних. Понятно, что такие симптомы с большей вероятностью проявлялись в течение 2 дней после начала лихорадки.

Следует тщательно наблюдать за пациентами, и если наблюдаются какие-либо отклонения, лечение следует прекратить и принять соответствующие меры.

5. Инфекция, вызванная вирусом гриппа, может осложниться бактериальными инфекциями или сопровождаться симптомами, легко спутавшимися с гриппоподобными симптомами. В случае бактериальной инфекции или подозрения на бактериальную инфекцию следует принять соответствующие меры, такие как применение антибактериальных препаратов.

Применение препарата следует начать сразу после появления гриппоподобных симптомов.

Общий период лечения должен составлять 5 дней. Обычная доза фавипиравира для взрослых составляет по 1600 мг (8 таблеток) перорально 2 раза в сутки в первый день лечения, после чего применяют по 600 мг (3 таблетки) перорально 1 раза в сутки в течение 4 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет)

Поскольку у пожилых людей физиологические функции часто бывают пониженными, применять им Ковифлу следует с осторожностью, контролируя общее состояние пациента.

Пациенты детского возраста (в возрасте младше 18 лет)

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (классы A и B по шкале Чайлда-Пью, по 6 человек для каждого класса) при применении Ковифлу перорально в дозах 1200 мг 2 раза в сутки в течение первого дня, а затем 800 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значения Cmax и AUC на 5-й день были соответственно примерно в 1,6 раза и 1,7 раза выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени и в 1,4 раза и 1,8 раза выше у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлда-Пью, 4 человека) при применении фавипиравира перорально в дозе 800 мг 2 раза в сутки в течение первого дня, а затем 400 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значения Cmax и AUC на 3-й день были соответственно примерно в 2,1 и 6,3 раза выше.

Ситуации, когда применение препарата требует осторожности

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с активной подагрой или подагрой в анамнезе, а также пациентам с гиперурикемией (у таких пациентов может повыситься уровень мочевой кислоты в крови, следовательно, симптомы могут усилиться).

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Побочные реакции у лиц, участвовавших в исследовании применения препарата для лечения гриппа

В клинических исследованиях, проведенных в Японии, и в международном исследовании ІІІ фазы (исследования, проводимые с уровнями доз ниже утвержденной дозы) побочные реакции наблюдались у 100 из 501 участника (19,96%), у которых оценивали безопасность применения препарата (включая отличия от нормы результатов лабораторных анализов).

Наиболее распространенные побочные реакции включали повышение уровня мочевой кислоты в крови у 24 человек (4,79%), диарею у 24 человек (4,79%), уменьшение количества нейтрофилов у 9 человек (1,80%), увеличение уровня АсАТ (глутамат-оксалоацетаттрансаминазы) у 9 человек (1,80%), повышение уровня АлАТ (глутамат-пируваттрансаминазы) у 8 человек (1,60%).

Клинически значимые побочные реакции (на аналогичные лекарственные средства)

Сообщалось о нижеуказанных клинически значимых побочных реакциях при применении других противогриппозных лекарственных средств. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и при обнаружении любых расстройств терапию следует прекратить и принять соответствующие меры.

Шок, анафилаксия.

Пневмония.

Фульминантный гепатит, дисфункция печени, желтуха.

Токсичный эпидермальный некролиз (ТЭН), синдром Стивенса-Джонсона.

Острое поражение почек.

Уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества тромбоцитов.

Неврологические и психиатрические симптомы (нарушения сознания, делирий, галлюцинации, бред, судороги и т.п.).

Хотя причинно-следственная связь не установлена, сообщалось о психоневротических симптомах, таких как аномальное поведение, после применения препаратов против вируса гриппа, включая лекарственное средство Ковифлу (см. раздел «Особенности применения»).

Геморрагический колит.

Другие побочные реакции

Если возникают побочные реакции, перечисленные ниже, следует провести симптоматическое лечение

Таблица 5

1 год.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 200 мг; по 34 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Гленмарк Фармасьютикалз Лтд./Glenmark Pharmaceuticals Ltd.

ООО "ТЛП Украина".

49094, Днепропетровская обл., город Днепр, Октябрьский район, улица Мандрыковская, дом 47, литера М-2, корпус №2, помещение №17.