Фармакодинамика.

Дексмедетомидин является селективным агонистом α2-рецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Он оказывает симпатолитический эффект благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены пониженным возбуждением голубого пятна, основного норадренергического ядра, находящегося в стволе мозга. Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное обезболивающее действие. Воздействие на сердечно-сосудистую систему зависит от дозы; при более низких скоростях инфузии доминирует центральное действие, что приводит к снижению частоты сердцебиения и артериального давления. При более высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, тогда как брадикардический эффект становится более выраженным. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему при применении в качестве монотерапии здоровым пациентам.

Cедация в госпитальных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации)

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находившихся в послеоперационных отделениях интенсивной терапии, предварительно интубированных и седированных мидазоламом или пропофолом, дексмедетомидин значительно уменьшил потребность применения как седативных средств (мидазолама или пропофола), так и опиоидов во время седации в течение 24 часов. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждалось в дополнительном седативном лечении. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина. Исследования, проведенные вне отделения интенсивной терапии, подтвердили, что дексмедетомидин можно безопасно вводить пациентам без эндотрахеальной интубации при условии соответствующего контроля.

Дексмедетомидин был аналогичным мидазоламу (соотношение рисков 1,07; 95% ДИ 0,971, 1,176) и пропофолу (соотношение рисков 1,00; 95% ДИ 0,922, 1,075) по времени достижения целевого диапазона седации у пациентов отделения интенсивной терапии, которые требовали длительной от легкой до умеренной седации (RASS 0 до –3) до 14 дней; сокращал продолжительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ) по сравнению с мидазоламом и сокращал время до экстубации по сравнению с мидазоламом и пропофолом.

По сравнению с пропофолом и мидазоламом пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче пробуждались, были более контактными и имели возможность общаться и сообщать об интенсивности боли. У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще отмечались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам, и чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была схожа по сравнению с пациентами, получавшими пропофол. В исследовании делирий при применении дексмедетомидина, оцененный по шкале диагностики делирия в отделении интенсивной терапии (CAM-ICU), был меньше по сравнению с мидазоламом, а побочные эффекты, связанные с делирием, были ниже по сравнению с пропофолом. Те пациенты, которым прекратили седацию из-за недостаточного ее уровня, были переведены на пропофол или мидазолам. Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых трудно было ввести в состояние седации стандартными методами непосредственно перед переходом на другой метод.

Доказательства эффективности в педиатрической группе были получены в дозоконтролируемом ICU исследовании в большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до младше 17 лет. Приблизительно 50% пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в добавлении мидазолама во время периода лечения, которое длилось в среднем 20,3 часа и не превышало 24 часов. Данные по лечению продолжительностью более 24 часов недоступны. Данные о новорожденных (28–44 недели гестации) ограничены и ограничиваются низкими дозами (≤ 0,2 мкг/кг/час) (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»). Новорожденные могут быть особенно чувствительны к брадикардическим эффектам дексмедетомидина при гипотермии и в условиях, когда сердечный ритм зависит от сердечного выброса.

В двойных слепых плацебо-контролируемых ICU исследованиях частота супрессии кортизола у пациентов, получавших дексмедетомидин (n=778), составила 0,5% по сравнению с 0% у пациентов, получавших мидазолам (n=338), или пропофол (n=275). Это нежелательное явление было зафиксировано как легкое в 1 случае и средней тяжести — в 3 случаях.

Процедурная седация

Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации пациентов, которым не проводили интубацию, до и/или во время хирургических и диагностических процедур, оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях.

В исследовании 1 рандомизировали пациентов, проходивших плановые хирургические операции/процедуры под контролируемой анестезией и локальной/регионарной анестезией для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина 1 мкг/кг (n=129) или 0,5 мкг/кг (n=134) или плацебо (0,9% раствор натрия хлорида, n=63) в течение 10 минут, после чего проводили поддерживающую инфузию, начинавшуюся с дозы 0,6 мкг/кг/час.

Дозу поддерживающей инфузии исследуемого лекарственного средства титровали от 0,2 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч. Доля пациентов, достигших целевого уровня седации (≤ 4 по шкале оценки активности и седации) без необходимости введения резервной дозы мидазолама, составляла 54% в группе применения дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг и 40% в группе применения дексмедетомидина в дозе мкг/кг по сравнению с 3% в группе плацебо. Отличие рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу применения дексмедетомидина в дозах 1 мкг/кг и 0,5 мкг/кг, не требовавших спасательной терапии мидазоламом, составило 48% (95% ДИ: 37%–57%) и 40% ( 95% ДИ: 28%–48% соответственно по сравнению с плацебо. Медиана (диапазон) спасательной дозы мидазолама составляла 1,5 (0,5–7,0) мг в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 2,0 (0,5–8,0) мг в группе дексмедетомина 0,5 мкг/кг и 4,0 (0,5–14,0) мг в группе плацебо. Разница средних значений спасательной дозы мидазолама в группах дексмедетомидина 1 мкг/кг и 0,5 мкг/кг по сравнению с плацебо была -3,1 мг (95% ДИ: -3,8 — -2,5) и -2,7 мг (95% ДИ: -3,3 — -2,1) соответственно в пользу дексмедетомидина. Среднее время до введения первой спасательной дозы составляло 114 минут в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 40 минут в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 20 минут в группе плацебо.

В исследовании 2 рандомизировали пациентов, которым проводили фиброоптическую интубацию трахеи в сознании при местной анестезии для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n=55) или плацебо (0,9% раствор натрия хлорида) (n=50) в течение 10 минут с дальнейшей фиксированной поддерживающей инфузией в дозе 0,7 мкг/кг/час. Для поддержания уровня ≥ 2 по шкале седации Рамсея, 53% пациентов, получавших дексмедетомидин, не потребовалась спасительная терапия мидазоламом по сравнению с 14% пациентов в группе плацебо. Отличие рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина, не нуждавшихся в спасательной терапии мидазоламом, составляло 43% (95% ДИ: 23%-57%) по сравнению с плацебо. Средняя спасательная доза мидазолама составляла 1,1 мг в группе дексмедетомидина и 2,8 мг в группе плацебо. Разница в средних значениях спасательной дозы мидазолама составила -1,8 мг (95% ДИ: -2,7 — -0,86) в пользу дексмедетомидина.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику дексмедетомидина оценивали после кратковременного введения здоровым добровольцам и после длительной инфузии пациентам в отделении интенсивной терапии.

Распределение

Дексмедетомидин демонстрирует двухкомпартментную модель распределения. У здоровых добровольцев он демонстрирует быструю фазу распределения с оцениваемым центральным периодом полураспределения (t1/2α) примерно 6 минут. Оцениваемый терминальный период полувыведения (t1/2) составляет примерно 1,9–2,5 часа (минимально — 1,35 часа, максимально — 3,68 часа), а оцениваемый равновесный объем распределения (Vss) — примерно 1,16–2,16 л/кг (90–151 литр). Оцениваемая величина плазменного клиренса (Cl) составляла примерно 0,46–0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела, ассоциировавшаяся с этими оценками Vss и Cl, равнялась 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина была подобной у пациентов отделений интенсивной терапии после инфузии > 24 часов. Оцениваемые фармакокинетические параметры следующие: t1/2 — примерно 1,5 часа, Vss — примерно 93 литра и Cl — примерно 43 л/час. Фармакокинетика дексмедетомидина линейная в пределах доз 0,2–1,4 мкг/кг/ч, он не кумулируется при лечении, которое длится в течение периода до 14 дней. Дексмедетомидин связывается на 94% с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови постоянное в пределах концентрации 0,85–85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается с человеческим сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином, причем сывороточный альбумин является основным белком связывания дексмедетомидина в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин широко метаболизируется печенью. Существует три типа исходных метаболических реакций: прямая N-глюкуронидация, прямое N-метилирование и окисление, катализируемые цитохромом P450. Метаболитами дексмедетомидина, циркулирующими в наибольшем количестве, являются два изомерных N-глюкуронида. Метаболит H-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина O-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром P450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин — образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина и H-3 — образуется за счет окисления имидазольного кольца. Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов опосредуется CYP формами (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты обладают незначительной фармакологической активностью.

После внутривенного применения радиомеченого дексмедетомидина через 9 дней в среднем 95% радиоактивности обнаруживалось в моче и 4% в кале. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе составляют примерно 34% дозы, и N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина O-глюкуронид, который составляет 14,51% дозы. Второстепенные метаболиты карбоновой кислоты, 3-гидрокси и O-глюкуронидные метаболиты отдельно составляют 1,11–7,66% дозы. Менее 1% неизмененного действующего вещества оказывалось в моче. Приблизительно 28% метаболитов, обнаруженных в моче, являются неидентифицированными полярными метаболитами.

Особые группы населения

Не наблюдалось существенной фармакокинетической разницы в зависимости от пола или возраста пациента.

Связывание дексмедетомидина с белками плазмы крови снижено у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний процент несвязанного дексмедетомидина в плазме крови составил от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9% у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Субъекты с разной степенью нарушения функции печени (класс A, B или C по шкале Чайлда–Пью (Child-Pugh)) имели сниженный печеночный клиренс дексмедетомидина и удлиненный период полувыведения из плазмы крови (t1/2). Средняя величина клиренса несвязанного дексмедетомидина у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности составила 59%, 51% и 32% таковой у здоровых добровольцев соответственно. Средний t1/2 у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности был продлен до 3,9, 5,4 и 7,4 часа соответственно. Хотя дексмедетомидин применяют до наступления эффекта, может потребоваться рассмотреть целесообразность снижения начальной/поддерживающей дозы для пациентов с нарушением функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа.

Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) является неизменной по сравнению со здоровыми пациентами.

Данные по применению детям — от новорожденных (родившихся в срок 28–44 недели гестации) до возраста младше 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (в возрасте от 1 месяца до 17 лет), вероятно, приравнивается к взрослым, но у новорожденных (в возрасте младше 1 месяца) он кажется более высоким. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет скорректированный по массе тела плазменный клиренс кажется более высоким, но снижается в старшем возрасте. Вследствие незрелости у новорожденных детей (в возрасте младше 1 месяца) скорректированный по массе тела плазменный клиренс может быть ниже (0,9 л/ч/кг), чем в старших возрастных группах.

Возраст	N	Среднее значение (95% ДИ)
Возраст	N	Cl (л/ч/кг)	t1/2 (ч)
до 1 месяца	28	0,93 (0,76, 1,14)	4,47 (3,81, 5,25)
1–6 месяцев	14	1,21 (0,99, 1,48)	2,05 (1,59, 2,65)
6–12 месяцев	15	1,11 (0,94, 1,31)	2,01 (1,81, 2,22)
12–24 месяца	13	1,06 (0,87, 1,29)	1,97 (1,62, 2,39)
2–6 лет	26	1,11 (1,00, 1,23)	1,75 (1,57, 1,96)
6–17 лет	28	0,80 (0,69, 0,92)	2,03 (1,78, 2,31)

Диагнозы, при которых применяют Кванадекс