фармакодинамика. Механизм действия. Клиндамицин относится к антибиотикам группы линкозамидов. Механизм действия клиндамицина основан на угнетении биосинтеза белка путем связывания с субъединицей 50S и влиянием как на сборку рибосом, так и на процесс трансляции. Хотя клиндамицина фосфат неактивен in vitro, быстрый гидролиз in vivo превращает его в антибактериально активный клиндамицин. В обычных дозах клиндамицин демонстрирует бактериостатическую активность.
Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь. Эффективность в значительной степени будет зависеть от времени, в течение которого уровень вещества превышает МИК для причинного патогена.
Механизм развития резистентности. Резистентность к клиндамицину чаще возникает из-за мутации на сайте связывания антибиотиков рРНК или метилирования специфических нуклеотидов в 23S-рРНК субъединице 50S. Эти изменения могут обусловить перекрестную резистентность in vitro к макролидам и стрептограминам типа B (фенотип MLSB). Резистентность иногда обусловлена изменениями в рибосомальных белках. Резистентность у стафилококков и стрептококков главным образом будет результатом повышенной интеграции метильных групп в 23S-рРНК (так называемая конститутивная MLSB-резистентность), что значительно снижает связывающую аффинность клиндамицина к рибосоме. Большинство метициллинрезистентных штаммов S. aureus (метициллинрезистентный золотистый стафилококк, methicillin-resistant S. aureus — MRSA) имеют конститутивный MLSB-фенотип и, следовательно, являются клиндамицинрезистентными. Поэтому пациентов с инфекциями, вызванными резистентными к макролидам стафилококками, не следует лечить клиндамицином даже при продемонстрированной in vitro чувствительности вследствие риска селекции при лечении мутантных штаммов с конститутивной MLSB-резистентностью.
Штаммы с конститутивной MLSB-резистентностью демонстрируют полную перекрестную резистентность между клиндамицином и линкомицином B. Индуцированную резистентность можно подтвердить с помощью метода дисков (диско-диффузионного D-теста) или методом разведения в бульоне.
Реже отмечают механизмы резистентности, включающие модификацию антибиотика и активный эффлюкс. Существует полная перекрестная резистентность между клиндамицином и линкомицином. Как и для многих антибиотиков, частота резистентности зависит от вида бактерий и географической зоны. Частота резистентности к клиндамицину выше среди метициллинрезистентных стафилококковых изолятов и пенициллинрезистентных пневмококковых изолятов, чем среди чувствительных к этим веществам организмов.
Предельные значения. Распространенность приобретенной резистентности может варьировать для отдельных видов в зависимости от географического положения и времени, поэтому требуется местная информация о резистентности, в частности при лечении тяжелых инфекций. Если эффективность клиндамицина по крайней мере к некоторым видам инфекций сомнительна за счет местного характера резистентности, следует обратиться за советом к эксперту. Особенно при тяжелых инфекциях или неэффективности терапии, следует установить микробиологический диагноз с определением патогена и его чувствительности к клиндамицину.
Резистентность, как правило, определяется критериями интерпретации чувствительности (предельными значениями), установленными Европейским комитетом по тестированию чувствительности к противомикробным средствам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST) для системных антибиотиков. Тестирование клиндамицина проводилось с применением обычного метода последовательных разведений. Предельные значения по EUCAST представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клинические предельные значения по EUCAST, версия 8.0

Предельные значения МИК (мг/мл)	Диаметр зоны предельных значений (мм)^а
Микроорганизм	Чувствительный	Резистентный	Чувствительный	Резистентный
Виды Staphylococcus^1,3	≤0,25 мг/л	>0,5 мг/л	≥22^А	<19^А
Виды Streptococcus (групи A, B, C, G)^{1, 2}	≤0,5 мг/л	>0,5 мг/л	≥17^Б	<17^Б
Streptococcus pneumoniae¹	≤0,5 мг/л	>0,5 мг/л	≥19^Б	<19^Б
Стрептококки группы viridians¹	≤0,5 мг/л	>0,5 мг/л	≥19^Б	<19^Б
Грамотрицательные анаэробы	≤4 мг/л	>4 мг/л	Не применяется	Не применяется
Грамположительные анаэробы	≤4 мг/л	>4 мг/л	Не применяется	Не применяется

¹Индуцированная резистентность к клиндамицину может быть выявлена путем определения антагонистического действия между клиндамицином и макролидами. Если резистентность не отмечена, то сообщается, что проведена проверка в соответствии с клиническими граничными значениями. Если же резистентность установлена, то сообщается о «резистентности» и рассматривается возможность добавления такого комментария к отчету: «Клиндамицин может применяться для кратковременной терапии менее серьезных инфекций кожи и мягких тканей, поскольку развитие конститутивной резистентности во время такой терапии маловероятно».
²Клиническое значение индуцированной резистентности к клиндамицину в комбинированной терапии тяжелых инфекций S. pyogenes неизвестно.
³Индуцированная резистентность к клиндамицину может быть выявлена путем определения антагонистического действия между клиндамицином и макролидами. Если резистентность не отмечена, то сообщается о проведенной проверке в соответствии с клиническими граничными значениями. Если таковая установлена, то сообщается о «резистентности».
^АДля выявления индуцированной резистентности к клиндамицину размещают диски с эритромицином и клиндамицином на расстоянии 12–20 мм (от края до края) и определяют антагонизм (феномен D).
^БДля выявления индуцированной резистентности к клиндамицину размещают диски с эритромицином и клиндамицином на расстоянии 12–16 мм (от края до края) и определяют антагонизм (феномен D).
^аСодержание диска — 2 мкг клиндамицина.
Диапазоны контроля качества EUCAST для определения МИК и дисковой зоны представлены в табл. 2.
Таблица 2

Контроль качества штамма	Диапазон МИК (мкг/мл)	Диффузионный диапазон (диаметр зоны, мм)
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0,06–0,25	23–29
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619	0,03–0,125	22–28

ATCC является зарегистрированной торговой маркой Американской коллекции типовых культур (American Type Culture Collection).
Распространенность приобретенной резистентности на основании данных за последние 5 лет, полученных в рамках национальных проектов по надзору за резистентностью и исследованиям (по состоянию на февраль 2018 г.)
Обычно чувствительные виды
Аэробные грамположительные микроорганизмы: без п/ж:
- Actinomyces israelii^°;
- Gardnerella vaginalis^°;
- Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный);
- Streptococcus pneumoniae;
- Streptococcus pyogenes;
- стрептококки группы viridians^{○,^}.
Анаэробные микроорганизмы: без п/ж:
– виды Bacteroides^° (за исключением B. fragilis);
– Clostridium perfringens^°;
– виды Fusobacterium^°;
– виды Peptoniphilus^°;
– виды Peptostreptococcus^°;
– виды Prevotella^○;
– виды Propionibacterium^°;
– виды Veillonella^°.
Другие микроорганизмы:
– Chlamydia trachomatis^°;
– Chlamydophila pneumoniae^°;
– Mycoplasma hominis^°.
Види, для которых приобретенная резистентность может являться проблемой
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
– Staphylococcus aureus;
– Staphylococcus aureus (метициллинрезистентный)⁺;
– Staphylococcus epidermidis⁺;
– Staphylococcus haemolyticus;
– Staphylococcus hominis;
– Staphylococcus agalactiae.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
– Moraxella catarrhalis^$.
Анаэробные микроорганизмы:
– Bacteroides fragilis^°.
Резистентные микроорганизмы
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
– види Enterococcus;
– Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
– Escherichia coli;
– Haemophilus influenzae;
– види Klebsiella;
– Pseudomonas aeruginosa.
Анаэробные микроорганизмы:
– Clostridium difficile.
Другие микроорганизмы:
– Mycoplasma pneumoniae;
– Ureaplasma urealyticum.
^°На момент публикации обновленных данных не было. Основная литература, стандартная литература и рекомендации по лечению предполагают наличие чувствительности.
^$Естественная чувствительность большинства штаммов находится в промежуточном диапазоне.
⁺По меньшей мере в одном регионе частота резистентности превышает 50%.
^{^}Общий термин для обозначения гетерогенной группы видов стрептококков. Частота резистентности может варьировать в зависимости от соответствующих видов стрептококков.
Фармакокинетика. Резорбция, распределение и связывание с белками. Различие между производными применяемого клиндамицина заключается лишь во времени всасывания и расщепления эфиров. После этого клиндамицин находится в организме в виде свободного основания (активная форма). Его эфиры следует считать предшественниками лекарственного средства.
После перорального применения клиндамицина гидрохлорид и клиндамицина 2-пальмитата гидрохлорид быстро и почти полностью всасываются из ЖКТ. Одновременный прием пищи несколько замедляет всасывание. При применении натощак C_max в сыворотке крови достигается через 45–60 мин, а в случае приема после еды — через 2 ч. После перорального применения однократной дозы 150 или 300 мг концентрации составляют 1,9–3,9 мкг/мл и 2,8–3,4 мкг/мл соответственно (применение натощак).
Связывание клиндамицина с белками плазмы крови зависит от его концентрации и составляет 60–94% в пределах терапевтического диапазона.
Клиндамицин легко проникает в ткани, проходит через плацентарный барьер и поступает в грудное молоко. Диффузия в субарахноидальное пространство недостаточна даже при воспалении мозговых оболочек. В костной ткани достигаются высокие концентрации.
Биотрансформация и выведение. Распад клиндамицина происходит главным образом в печени. Некоторые метаболиты микробиологически активны. Лекарственные средства, действующие как индукторы печеночных ферментов, сокращают среднее время содержания клиндамицина в организме.
Исследования in vitro с микросомами печени и кишечника человека показали, что окисление клиндамицина происходит главным образом посредством CYP 3A4 с незначительным участием CYP 3A5 с образованием клиндамицина сульфоксида и второстепенного метаболита N-десметил-клиндамицина.
Выведение клиндамицина происходит примерно на ⅔ с калом и на ¹/₃ с мочой.
Т_½ клиндамицина из сыворотки крови составляет примерно 3 ч у взрослых и около 2 ч у детей. В случае нарушения функции почек и печеночной недостаточности средней или тяжелой степени Т_½ удлиняется.
Клиндамицин не выводится путем диализа.
Биодоступность. Абсолютная биодоступность клиндамицина была определена в рамках клинического исследования (1994). Каждый из 16 здоровых добровольцев мужского пола получал 600 мг клиндамицина в/в (в форме клиндамицина фосфата) и перорально (2 капсулы, каждая из которых содержит 300 мг клиндамицина гидрохлорида).
Условие применения — на пустой желудок.
Средние арифметические значения (mA), стандартное(-ые) отклонение(-я) (s) и средние геометрические значения (mG) после перорального и в/в применения.

Показатели	Перорально			В/в
Показатели	s	mG	mA	s	mG	mA
C_max в плазме крови (мкг/мл)	5,3	1,0	5,2	11,1	3,9	10,6
AUC (мкг/мл∙ч)	16,9	6,1	15,9	31,8	6,7	31,1
C_max в плазме крови (ч)	0,76	0,36	0,70	0,46	0,10	0,45

Диагнозы, при которых применяют Ультрекс