Цефоперазон Комби порошок для раствора для инъекций 1000 мг + 1000 мг флакон №1

действующие вещества: cefoperazone, sulbactam; 1 флакон содержит цефоперазона натрия эквивалентно цефоперазону 1000 мг, сульбактама натрия эквивалентно сульбактаму 1000 мг;

вспомогательные вещества: отсутствуют.

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Антибактериальные средства для системного применения.

Бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины ІІІ поколения.

Код ATС J01D D62.

Фармакодинамика.

Цефоперазон натрия представляет собой полусинтетический цефалоспориновый антибиотик III поколения широкого спектра действия, применяемого только парентерально. Сульбактам натрия является производным вещества базового пенициллинового ядра. Цефоперазон действует путём угнетения биосинтеза мукопептида стенки бактериальной клетки. Сульбактам действует как ингибитор бета-лактамаз, восстанавливая тем самым активность цефоперазона в отношении штаммов, производящих бета-лактамазу.

Механизм деяния

Антибактериальным компонентом лекарственного средства Цефоперазон Комби является цефоперазон — цефалоспорин ІІІ поколения, действующий против чувствительных микроорганизмов в стадии активной мультипликации путем ингибирования биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не имеет выраженной антибактериальной активности, за исключением активности против Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако биохимические исследования на бесклеточных бактериальных системах показали, что сульбактам является необратимым ингибитором важнейших бета-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами, резистентными к бета-лактамным антибиотикам.

Потенциал сульбактама по предотвращению деструкции пенициллинов и цефалоспоринов резистентными микроорганизмами был подтвержден в ходе исследований целостных микроорганизмов с использованием резистентных штаммов, во время которых сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, часто чувствительные штаммы становятся более уязвимыми к действию лекарственного средства Цефоперазон Комби, чем к действию одного цефоперазона.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна против всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, наблюдается синергизм действия (снижение минимальных концентраций комбинации, подавляющих микроорганизмы, примерно в 4 раза по сравнению с такими концентрациями каждого компонента в отдельности) с наиболее выраженным действием против таких микроорганизмов: Haemophilus influenzae, виды Bacteroides, виды Staphylococcus, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Цефоперазон Комби проявляет активность in vitro по широкому спектру клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы:

• Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие или не продуцирующие пенициллиназу);
• Staphylococcus epidermidis;
• Streptococcus pneumoniae (предыдущее название Diplococcus pneumoniaе);
• Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы А);
• Streptococcus agalactiae (бета-гемолитические стрептококки группы В);
• большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков;
• много штаммов Streptococcus faecalis (Энтерококк).

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Escherichia coli;
• виды Klebsiella;
• виды Enterobacter;
• виды Citrobacter;
• Haemophilus influenzae;
• Proteus mirabilis;
• Proteus vulgaris;
• Morganella morganii (предыдущее название Proteus morganii);
• Providencia rettgeri (предыдущее название Proteus rettgeri);
• виды Providencia;
• виды Serratia (включая S. marcescens);
• виды Salmonella и Shigella;
• Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие виды Pseudomonas;
• Acinetobacter calcoaceticus;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Neisseria meningitidis;
• Bordetella pertussis;
• Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы:

• грамотрицательные бациллы (включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и виды Fusobacterium);
• грамположительные и грамотрицательные кокки (включая виды Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella);
• грамположительные бациллы (включая виды Clostridium, Eubacterium и Lactobacillus).

Установлен такой диапазон чувствительности к препарату Цефоперазон Комби.

Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) (мкг/мл, как концентрации цефоперазона)

Размеры диска зоны чувствительности (мм, тест Кирби — Бауэра)

Для определения МИК можно применять серийное разведение лекарственного средства Цефоперазон Комби с помощью метода разведения в агаре или бульоне. Рекомендуется применение теста чувствительности диска, содержащего 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Лабораторный ответ «чувствительный» означает, что терапия препаратом Цефоперазон Комби, вероятно, будет эффективно влиять на микроорганизм — возбудитель инфекции, а ответ «резистентный» означает, что такое эффективное влияние маловероятно. Ответ «промежуточный» означает, что микроорганизм может быть чувствительным к препарату Цефоперазон Комби при применении последнего в более высоких дозах или если инфекция развилась в тканях или жидкостях организма, где достигаются высокие концентрации антибиотика.

Рекомендуемые лимиты контроля качества для дисков чувствительности к сульбактаму/цефоперазону, 30 мкг/75 мкг

Фармакокинетика.

Распределение

Средние значения максимальных концентраций (Сmax) сульбактама и цефоперазона после введения комбинации в дозе 2 г (1 г сульбактама + 1 г цефоперазона) в течение 5 минут составляли в среднем 130 и 236,8 мкг/мл соответственно. Это свидетельствует о большем объеме распределения сульбактама (Vd = 18,0–27,6 л) по сравнению с распределением цефоперазона (Vd = 10,2–11,3 л).

Средние значения Сmax сульбактама и цефоперазона после введения комбинации в дозе 4,5 г (1,5 г сульбактама + 3 г цефоперазона) в течение 15 минут составляли 88,3 мкг/мл и 416,1 мкг/мл соответственно.

После введения 1,5 г сульбактама/цефоперазона (500 мг сульбактама + 1 г цефоперазона) Сmax комбинации составляла 11 мкг/мл и 45,3 мкг/мл и 29,9 мкг/мл и 58,4 мкг/мл седьмой дозы при применении комбинации каждые 12 часов.

Выведение

Около 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона при введении комбинации выводятся почками. Большинство оставшейся дозы цефоперазона выводится с желчью. При введении комбинации средний период полувыведения сульбактама составляет около 1 часа, цефоперазона — 1,7 часа. Концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозе. Эти данные соответствуют ранее опубликованным результатам фармакокинетического исследования этих компонентов при их отдельном применении.

После введения 1,5 г сульбактама/цефоперазона (0,5 г сульбактама и 1 г цефоперазона) Сmax сульбактама и цефоперазона в плазме крови достигались в период 15 мин — до 2 часов после введения комбинации. Средние значения Сmax в плазме крови составляли 19 и 64,2 мкг/мл для сульбактама и цефоперазона соответственно.

После многократного применения сульбактама/цефоперазона не сообщалось о каких-либо существенных изменениях в фармакокинетике компонентов препарата Цефоперазон Комби и не наблюдалась их кумуляция при применении через каждые 8–12 часов.

Пациенты с нарушениями функции печени

См. раздел «Особенности применения».

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушением функции почек разной степени тяжести, которым вводили препарат, общий клиренс сульбактама в организме в значительной степени коррелировал с определенным клиренсом креатинина. У пациентов с нефункционирующей почкой период полувыведения сульбактама был значительно длиннее (в среднем 6,9 и 9,7 часов по данным разных исследований). Применение гемодиализа значительно изменяет период полувыведения, общий клиренс и объем распределения сульбактама. Не наблюдалось значимых отличий в фармакокинетике цефоперазона у пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетику препарата изучали у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек и нарушением функции печени. Оба компонента препарата, сульбактам и цефоперазон, имели более длительный период полувыведения, более низкий клиренс и больший объем распределения по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Фармакокинетические данные по сульбактаму хорошо коррелируют со степенью нарушения функции почек, тогда как данные по цефоперазону хорошо коррелируют со степенью нарушения функции печени.

Исследования, проводившиеся с участием детей, продемонстрировали отсутствие каких-либо существенных изменений в фармакокинетике компонентов препарата по сравнению с данными о взрослых пациентах. У детей средний период полувыведения сульбактама колебался 0,91 — 1,42 часов, а цефоперазона –1,44 — 1,88 часов.

Сульбактам и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевые трубы, яичники, матку и т.д.

Нет доказательств возникновения фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при совместном применении в форме препарата Цефоперазон Комби.

Цефоперазон не замещает билирубин в местах связывания с белками плазмы крови.

Препарат применяют для детей (см. «Способ применения и дозы»).

• Инфекции дыхательных путей (верхних и нижних отделов);
• холецистит, холангит, перитонит и другие инфекции брюшной полости;
• инфекции мочевыводящих путей (верхних и нижних отделов);
• септицемия;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции половых органов.

Противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к действующим веществам (сульбактаму, цефоперазону), бета-лактамам или любым вспомогательным веществам.

Комбинированная терапия. Ввиду широкого спектра активности препарата для адекватного лечения большинства инфекций можно применять Цефоперазон Комби как монотерапию. Однако при некоторых показаниях лекарственное средство можно применять вместе с другими антибиотиками. При одновременном применении аминогликозидов (см. раздел «Способ применения и дозы») необходимо контролировать функции почек на протяжении всего курса терапии (см. раздел «Несовместимость»).

Алкоголь. При употреблении алкоголя во время курса лечения и в течение 5 дней после применения цефоперазона отмечали такие реакции, как покраснение лица, потливость, головные боли, тахикардия. Аналогичные реакции наблюдались при применении некоторых других цефалоспоринов. Пациентам следует предупреждать о возможных побочных реакциях, возникающих при употреблении алкогольных напитков во время применения лекарственного средства Цефоперазон Комби. При использовании искусственного питания (перорального или парентерального) растворы, содержащие этанол, применять не следует.

Взаимодействие с веществами, используемыми при лабораторных анализах. Ложноположительная реакция на глюкозу в моче может быть обнаружена при применении раствора Бенедикта или Феллинга.

Гиперчувствительность. Сообщалось о случаях развития тяжелых, а иногда и летальных реакций гиперчувствительности (анафилактических реакций) у пациентов, получавших терапию бета-лактамными или цефалоспориновыми антибиотиками, включая сульбактам/цефоперазон. Развитие таких реакций с большей вероятностью наблюдается у лиц с реакциями гиперчувствительности ко многим аллергенам в анамнезе.

Перед началом терапии сульбактамом/цефоперазоном следует тщательно исследовать анамнез пациента по поводу реакций гиперчувствительности к цефалоспоринам, пенициллинам или другим лекарственным средствам (см. раздел «Противопоказания»). Антибиотики следует с осторожностью назначать пациентам, проявляющим аллергию в той или иной форме, особенно на лекарственные средства.

При развитии аллергических реакций препарат следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Тяжелые анафилактические реакции требуют немедленного применения эпинефрина. При необходимости следует провести оксигенотерапию, применить внутривенно стероидные препараты, обеспечить проходимость дыхательных путей, включая интубацию (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях развития кожных реакций тяжелой степени, иногда с летальным исходом, таких как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона и эксфолиативный дерматит, у пациентов, применявших сульбактам/цефоперазон. В случае возникновения кожных реакций тяжелой степени терапию сульбактамом/цефоперазоном следует прекратить и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение при нарушениях функции печени. Цефоперазон в значительной степени выделяется с желчью. У пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчевыводящих путей период полувыведения цефоперазона из плазмы крови обычно удлиняется, а выведение с мочой усиливается. Даже при тяжелых нарушениях функции печени в желчи наблюдаются терапевтические концентрации цефоперазона, период полувыведения увеличивается в 2–4 раза.

Коррекция дозы может быть необходима в случае тяжелой обструкции желчевыводящих путей, тяжелых заболеваний печени или в случае нарушений функции почек, связанных с любым из этих состояний.

У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек следует контролировать концентрацию цефоперазона в плазме крови и при необходимости корректировать дозу. Если не проводится тщательный контроль концентраций в плазме крови, доза цефоперазона не должна превышать 2 г/сут.

Общие предостережения. Сообщалось о случаях серьезных кровоизлияний, иногда с летальным исходом, при применении сульбактама/цефоперазона. Как и при применении других антибиотиков, у пациентов, получавших сульбактам/цефоперазон, наблюдался дефицит витамина К, что приводило к коагулопатии. Механизм этого явления, вероятно, связан с угнетением кишечной бактериальной микрофлоры, что в норме синтезирует витамин К. К группе риска относятся пациенты, у которых ограниченное питание, пациенты с мальабсорбцией и пациенты, длительно находящиеся на парентеральном (внутривенном) питании. У таких пациентов и пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, следует контролировать протромбиновое время (или международное нормализованное соотношение) для выявления возможного кровотечения, тромбоцитопении, а при наличии показаний — назначать прием витамина К. В случае развития длительного кровотечения, если нет других причин этого явления, следует прекратить применение сульбактама/цефоперазона.

Как и при применении других антибиотиков, длительное применение Цефоперазона Комби может привести к усиленному росту нечувствительной микрофлоры. В течение лечения следует тщательно наблюдать состояние пациентов. Как и при применении других сильнодействующих системных средств, при длительном применении лекарственного средства Цефоперазон Комби рекомендуется периодически контролировать состояние пациента по поводу проявлений нарушений функций систем органов, включая нарушения функции почек, печени и кроветворной системы, особенно у недоношенных новорожденных и младенцев в целом.

О возникновении диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, включая сульбактам натрия/цефоперазон натрия. Тяжесть проявлений может колебаться от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Применение антибактериальных препаратов изменяет нормальную флору кишечника и приводит к повышенному росту C. difficile.

C. difficile продуцирует токсины А и В, что, в свою очередь, способствует развитию диареи, связанной с C. difficile. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксины, повышают заболеваемость и летальность, поскольку такие инфекции могут быть резистентными к антибактериальной терапии и нуждаться в коллектомии. Необходимо рассматривать возможность этого диагноза у всех пациентов с диареей, возникающих при применении антибактериальной терапии. Необходим тщательный анализ анамнеза, поскольку сообщалось о развитии диареи, связанной с C. difficile, через 2 месяца после завершения антибактериальной терапии.

Дети

Цефоперазон Комби эффективно применяется грудным детям, однако всесторонних исследований применение препарата недоношенным или доношенным новорожденным не проводили. Поэтому перед началом лечения недоношенных или доношенных новорожденных следует тщательно оценить потенциальную пользу и риск применения препарата.

У новорожденных с билирубиновой энцефалопатией цефоперазон не замещает билирубин в местах связывания с белками плазмы крови.

Это лекарственное средство содержит натрий, поэтому следует быть осторожным при применении препарата пациентам с нарушением функции почек или пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержанием натрия.

Цефоперазон Комби (комбинация сульбактама натрия/цефоперазона натрия) выпускается во флаконах и применяется только парентерально.

Взрослые. Обычная доза для взрослых составляет 2–4 г в сутки (т.е. 1 -2 г цефоперазона в сутки) внутривенно или внутримышечно в равномерно распределенных дозах каждые 12 часов.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточную дозу можно повысить до 8 г (т.е. доза цефоперазона — 4 г). Цефоперазон вводят внутривенно в равномерно распределенных дозах каждые 12 часов. Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г (8 г препарата).

Нарушение функции печени. См. раздел «Особенности применения».

Применение при нарушениях функции почек

Режим дозирования при применении препарата следует корректировать для пациентов со значительным снижением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) с целью компенсации пониженного клиренса сульбактама. Пациентам с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует назначать сульбактам в максимальной дозе 1 г, которую вводят каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама — 2 г), а пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин следует назначать сульбактам. 500 мг, которую вводят каждые 12 часов (максимальная суточная доза сульбактама — 1 г). При тяжелых инфекциях может возникнуть необходимость дополнительного назначения цефоперазона.

Фармакокинетический профиль сульбактама существенно меняется при проведении гемодиализа.

Период полувыведения цефоперазона из плазмы крови при гемодиализе несколько уменьшается. Следовательно, режим дозировки следует установить в соответствии с периодом диализа.

Применение пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение детям

Обычная доза для детей составляет 40 — 80 мг/кг массы тела/сут (т.е. 20–40 мг цефоперазона/кг массы тела/сут), равномерно распределенная на 2–4 введения.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточную дозу можно повысить до 160 мг/кг массы тела/сут (80 мг цефоперазона/кг массы тела/сут), равномерно разделяемую на 2–4 введения (см. раздел «Особенности применения»).

Применение новорожденным. Новорожденным на 1-й неделе жизни препарат следует вводить каждые 12 часов. Максимальная суточная доза сульбактама для детей не должна превышать 80 мг/кг массы тела/сутки (160 мг/кг массы тела/сутки лекарственного средства Цефоперазон Комби). В случае необходимости применения дозы цефоперазона, превышающей 80 мг/кг массы тела/сутки, дополнительную дозу цефоперазона следует назначать отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Внутривенное введение

Для капельной инфузии содержимое каждого флакона лекарственного средства Цефоперазон Комби следует восстановить в соответствующем количестве 5% водного раствора декстрозы, 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или воды для инъекций, а затем довести до 20 мл тем же раствором с последующим введением в течение 15–60 мин.

Восстановление

Лактатный раствор Рингера является приемлемым растворителем для проведения внутривенной инфузии, но не для первичного восстановления (см. раздел «Несовместимость»).

Для внутривенной инъекции содержимое каждого флакона следует разводить, как описано выше, и вводить в течение не менее 3 минут.

Внутримышечное введение

Лекарственное средство совместимо с такими растворителями: вода для инъекций, 5% раствор глюкозы, 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы в 0,225% растворе натрия хлорида и 5% раствор декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида. Цефоперазон совместим при концентрациях в диапазоне 10 — 250 мг на 1 мл растворителя. Сульбактам совместим при концентрациях в диапазоне 5 — 125 мг на 1 мл растворителя.

Лактатный раствор Рингера. Для восстановления следует использовать стерильную воду для инъекций (см. раздел «Несовместимость»). Необходимо двухэтапное разведение с применением стерильной воды для инъекций (см. таблицу выше); затем полученный раствор следует развести лактатным раствором Рингера для получения концентрации сульбактама 5 мг/мл (к 2 мл или 4 мл исходно разбавленного раствора следует добавить 50 мл или 100 мл лактатного раствора Рингера соответственно).

Лидокаин. 2% раствор лидокаина гидрохлорида является приемлемым растворителем для приготовления раствора для внутримышечного введения, но не для первичного разведения. Для восстановления следует применять стерильную воду для инъекций (см. раздел «Несовместимость»).

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Препарат хорошо переносится. Большинство побочных реакций являются легкой или умеренной тяжестью и имеют благоприятное течение при длительном лечении.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались при приеме препарата Цефоперазон Комби. Частота побочных реакций указана как: очень часто (≥ 1/10 ), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить имеющуюся информацию).

Побочные реакции приведены по системам органов согласно MedRA в порядке клинической важности.

*Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период.

†В расчеты частоты таких побочных реакций, как отклонение лабораторных показателей от нормы, были включены все доступные лабораторные значения, включая показатели у пациентов с нарушениями на начальном уровне. Такой консервативный подход был основан за то, что начальная информация не позволяет дифференцировать подгруппы пациентов с нарушениями на начальном уровне, которые имели значительные изменения в лабораторных показателях, связанные с лечением, и пациентов, которые не имели таких изменений.

Нарушения по таким показателям как уровень лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобина и гематокрита наблюдались только в ходе исследований. Повышение и понижение уровней не дифференцировали.

§Поступали сообщения о летальных исходах.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет проводить мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением этого лекарственного средства. Сотрудников системы здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

2 года (с даты производства формы in bulk).

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Флакон с порошком. По 1 или 10 флаконов в картонной коробке.

По рецепту.

ООО «АСТРАФАРМ» (упаковка из формы in bulk: НСПС Хэбэй Хуамин Фармасьютикал Компани Лимитед, Китай).