Фармакодинамика.

Механизм действия

Даптомицин — это натуральный продукт класса циклических липопептидов, проявляющий активность только в отношении грамположительных бактерий.

Даптомицин связывается (в присутствии ионов кальция) с клеточными мембранами бактерий и приводит к быстрой деполяризации мембранного потенциала клеток как в фазе роста, так и в стационарной фазе. Эта потеря мембранного потенциала приводит к ингибированию протеина, ДНК и синтеза РНК, в результате чего погибает бактериальная клетка с ее незначительным лизисом.

Связь фармакокинетики и фармакодинамики

Даптомицин продемонстрировал быструю, зависимую от концентрации бактерицидную активность против грамположительных микроорганизмов in vitro и in vivo моделях на животных. В моделях животных AUC/МИК и Cmax/МИК коррелируют с эффективностью и предусмотренным уничтожением бактериальных клеток в условиях in vivo в разовых дозах, эквивалентных дозам 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз в сутки у человека.

Механизмы резистентности

Появление штаммов с пониженной чувствительностью к даптомицину отмечалось, в частности, у пациентов со сложными для лечения инфекциями и/или после применения лекарственного средства в течение длительного времени. В частности, сообщалось о случаях неэффективности лечения пациентов с инфекциями Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis или Enterococcus faecium, в том числе пациентов с бактериемией, что сопровождалось селекцией микроорганизмов с пониженной чувствительностью или выраженной резистентностью к даптомицину. Механизм(ы) резистентности к даптомицину еще не определен(ы).

Предельные значения

Предельные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), установленные Европейской комиссией по определению антимикробной чувствительности (EUCAST) для бактерий рода Staphylococcus и Streptococcus (кроме S. pneumoniae), следующие: чувствительные при ≤ 1 мг/л и резистентные при > 1.

Чувствительность

Распространенность резистентных видов может быть разной, в зависимости от географических зон и времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь местную информацию по резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за советом к эксперту, если местная распространенность резистентных видов такова, что целесообразность применения лекарственного средства сомнительна, по крайней мере, для лечения некоторых типов инфекций.

Обычно чувствительные виды

Staphylococcus aureus*.

Staphylococcus haemolyticus.

Коагулазонегативные стафилококки

Streptococcus agalactiae*.

Streptococcus dysgalactiae подвид equisimilis*.

Streptococcus pyogenes*.

Стрептококки группы G:

Clostridium perfringens.

Peptostreptococcus spp.

Микроорганизмы, которым присуща резистентность

Грамотрицательные микроорганизмы.

*Виды, активность в отношении которых была должным образом доказана в ходе клинических исследований.

Клиническая эффективность для взрослых

Известно, что в ходе двух клинических исследований с участием взрослых пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей 36% пациентов, получавших даптомицин, отвечали критериям синдрома системной воспалительной реакции (SIRS). Частым типом инфекции была раневая инфекция (38% пациентов), а у 21% пациентов наблюдались большие абсцессы. Такую ограниченность популяции пациентов, проходивших лечение, следует принять во внимание при принятии решения по применению даптомицина.

Существуют данные рандомизированного контролируемого открытого исследования с участием 235 пациентов с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus (т.е. при получении минимум одной положительной культуры Staphylococcus aureus крови до введения первой дозы). Известно, что 19 из 120 пациентов, получавших даптомицин, отвечали критериям диагностики правостороннего инфекционного эндокардита (RIE). Из этих 19 пациентов 11 были инфицированы метициллинчувствительными и 8 — метициллинрезистентными штаммами Staphylococcus aureus. Частота успешных результатов у пациентов с RIE приведена в таблице.

Группы пациентов	Даптомицин	Препарат сравнения	Различия в результатах
Группы пациентов	n/N (%)	n/N (%)	Rates (95% ДИ)
Популяция с назначенным лечением
Правосторонний инфекционный эндокардит	8/19 (42,1%)	7/16 (43,8%)	1,6% (-34,6; 31,3)
Лечение по протоколу
Правосторонний инфекционный эндокардит	6/12 (50,0%)	4/8 (50,0%)	0,0% (-44,7; 44,7)

Сообщалось о том, что неэффективность лечения, обусловленная стойкой или рецидивирующей инфекцией Staphylococcus aureus, наблюдалась у 19 из 120 (15,8%) пациентов группы приема даптомицина, 9 из 53 (16,7%) пациентов группы приема ванкомицина и 2 из 62 (3,2%) пациентов, получавших полусинтетический пенициллин с антистафилококковой активностью. Среди пациентов, у которых отмечалась неэффективность лечения, 6 пациентов из группы приема даптомицина и 1 из группы приема ванкомицина были инфицированы Staphylococcus aureus, что привело к повышению МИК даптомицина во время или после лечения. Большинство пациентов, у которых отмечалась неэффективность лечения в связи со стойкой или рецидивирующей инфекцией, вызванной Staphylococcus aureus, имели глубоко локализованные очаги инфекции и не получили необходимого хирургического вмешательства.

Клиническая эффективность у детей

Существуют данные исследования DAP-PEDS-07–03, которое оценивало безопасность и эффективность даптомицина у детей в возрасте 1 — 17 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ), вызванным грамположительными патогенами.

Пациентов зачисляли по поэтапному подходу к четко определенным возрастным группам и получали зависимые от возраста дозы 1 раз в день в течение 14 дней:

возрастная группа 1 (n=113): 12 — 17 лет получали даптомицин в дозе 5 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
возрастная группа 2 (n=113): 7 — 11 лет получали даптомицин в дозе 7 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
возрастная группа 3 (n = 125): 2 — 6 лет получали даптомицин в дозе 9 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
возрастная группа 4 (n=45): 1 — <2 лет получали даптомицин в дозе 10 мг/кг или стандартный препарат сравнения.

Первоначальной целью исследования была оценка безопасности лечения. Вторичной целью была оценка эффективности введения доз даптомицина в зависимости от возраста по сравнению со стандартной терапией. В исследование было включено в общей сложности 389 пациентов, в том числе 256 пациентов, получавших даптомицин, и 133 пациента, получавших стандартное лечение.

Во всех популяциях показатели клинической эффективности сопоставимы в группе лечения даптомицином и группе стандартной терапии, что подтверждало первичный анализ эффективности в группе «все рандомизированные пациенты, получавшие не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства» (ITT).

Краткое описание клинических результатов, определенных спонсором:

	Показатель общей клинической эффективности a у детей с ИКМТ
	даптомицин n/N (%)	стандартный препарат сравнения n/N (%)	% разница
Намерение лечить	227/257 (88,3%)	114/132 (86,4%)	2.0
Измененное намерение лечить	186/210 (88,6%)	92/105 (87,6%)	0.9
Клинически оценивается	204/207 (98,6%)	99/99 (100%)	1.5
Микробиологически оцениваемый	164/167 (98,2%)	78/78 (100%)	1.8

Общий коэффициент терапевтического ответа даптомицина и стандартной терапии был аналогичным для лечения при инфекциях, вызванных MRSA, MSSA и Streptococcus pyogenes (см. таблицу ниже; популяция, применимая к микробиологической оценке); частота реакций составляла >94% для обеих групп лечения среди этих распространенных возбудителей.

Результат терапевтического ответа по типу возбудителя базовой линии (популяция ME):

Возбудитель	Показатель общей клинической эффективности a у детей с ИКМТ
Возбудитель	Даптомицин	Препарат сравнения
Метициллин-чувствительный Staphylococcus aureus (MSSA)	68/69 (99%)	28/29 (97%)
Метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA)	63/66 (96%)	34/34 (100%)
Streptococcus pyogenes	17/18 (94%)	5/5 (100%)

a — Количество пациентов, достигших клинического успеха (клинический отклик «Вылечивание» или «Улучшение») и микробиологического успеха (патогенный ответ уровня «Эрадикация» или «Вероятная эрадикация»), определялось как показатель общей клинической эффективности.

Существуют данные исследования DAP-PEDBAC-11–02, что оценивало безопасность и эффективность даптомицина у детей в возрасте 1 — 17 лет с бактериемией, вызванной золотистым стафилококком.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в следующие возрастные группы и получили зависимые от возраста дозы 1 раз в день в течение 42 дней:

возрастная группа 1 (n = 21): 12 — 17 лет, получавших даптомицин в дозе 7 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
возрастная группа 2 (n = 28): 7 — 11 лет, получавших даптомицин в дозе 9 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
возрастная группа 3 (n = 32): 1 — 6 лет, получавших даптомицин в дозе 12 мг/кг или стандартный препарат сравнения.

Первоначальной целью исследования была оценка безопасности внутривенного введения даптомицина по сравнению со стандартным лечением антибиотиками. Вторичными задачами были: клинический результат на основе оценки клинического ответа экспертом, проводящего оценку в слепом исследовании; улучшение при проведении теста; микробиологический ответ на основе определения базового начального уровня заражения возбудителем при оценке излечения.

Во всех популяциях показатели клинической эффективности сопоставимы в группе даптомицина и группе стандартного лечения.

Всего в исследовании принимали участие 81 пациент, включая 55 пациентов, получавших даптомицин, и 26 пациентов, получавших стандартное лечение. Пациенты в возрасте 1 — 2 лет не были включены в исследование. Во всех популяциях показатели клинического успеха были сравнимы в группе даптомицина и группы лечения стандартным препаратом сравнения.

Результаты определения клинической эффективности по оценке излечения экспертом, который проводит оценку в слепом исследовании:

	Клиническая эффективность у детей с ИШМТ
	Даптомицин n/N(%)	Препарат сравнения n/N(%)	разница процентных значений
Пациенты с модифицированным лечением	46/52 (88,5%)	19/24 (79,2%)	9,3%
Пациенты с модифицированным лечением по данным микробиологического исследования	45/51 (88,2%)	17/22 (77.3%)	11.0%
Применимы к клинической оценке	36/40 (90,0%)	9/12 (75,0%)	15,0%

Микробиологическая эффективность по оценке лечения для пациентов, применявших даптомицин и стандартную терапию, при инфекциях, вызванных MRSA и MSSA, представлена в таблице ниже (микробиологически модифицированная популяция ITT):

Збудник	Микробиологический уровень эффективности у детей с ИКМТ n/N(%)
Збудник	Даптоміцин	Препарат порівняння
Метициллин-чувствительный Staphylococcus aureus (MSSA)	43/44 (97,7%)	19/19 (100%)
Метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA)	6/7 (85,7%)	3/3 (100%)

Фармакокинетика.

Фармакокинетика даптомицина в целом линейна и не зависит от дозы в диапазоне 4 — 12 мг/кг при введении 1 раз в сутки в виде 30-минутной внутривенной инфузии продолжительностью до 14 дней у здоровых добровольцев. Устойчивая терапевтическая концентрация достигается на третий день.

Даптомицин, вводимый в виде 2-минутной инъекции, также выявляет пропорциональную дозе фармакокинетику в утвержденном диапазоне терапевтических доз 4 — 6 мг/кг. Подобная экспозиция (AUC и Cmax) была продемонстрирована у здоровых взрослых после введения даптомицина в виде 30-минутной внутривенной инфузии или в виде 2-минутной внутривенной инъекции.

Исследования на животных показали, что даптомицин не всасывается в значительной степени после перорального приема.

Распределение

Равновесный объем распределения даптомицина составил около 0,1 л/кг у здоровых взрослых добровольцев и не зависел от дозы. В исследованиях распределения в тканях крыс показано, что даптомицин незначительно проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры при однократных и многократных применениях.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы крови независимо от концентрации. У здоровых добровольцев и пациентов, получавших даптомицин, связывание с белками крови в среднем около 90%, в том числе у пациентов с нарушением функции почек.

Биотрансформация

В ходе исследования in vitro показано, что даптомицин не метаболизируется микросомами печени человека. В исследованиях in vitro определено, что даптомицин не индуцирует и не ингибирует активность таких изоформ CYP человека: 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Маловероятно, что даптомицин будет подавлять или индуцировать метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся системой Р450.

После инфузии 14C-меченого даптомицина здоровым добровольцам уровень радиоактивности плазмы крови был равен уровню концентрации, которая была определена методом микробиологического анализа. Неактивные метаболиты были определены в моче по различию между общими концентрациями радиоактивных соединений и концентрациями микробиологически активных соединений. В ходе отдельного исследования не было обнаружено метаболитов в плазме крови и небольшое количество трех окисленных метаболитов, а также одно неопределенное соединение было обнаружено в моче. Локализация метаболизма не определена.

Выведение

Даптомицин выводится преимущественно почками. Сопутствующее применение пробенецида и даптомицина не влияло на фармакокинетику даптомицина у людей, что указывает на минимально активную канальцевую секрецию даптомицина или ее отсутствие.

После введения плазменный клиренс даптомицина составляет около 7 — 9 мл/ч/кг, а почечный клиренс –4 — 7 мл/ч/кг.

При использовании радиоактивной метки 78% применяемой дозы выделялось с мочой, при этом около 50% действующего вещества выделялось в неизмененном состоянии. Около 5% применяемой дозы выводилось с калом.

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста

После введения однократной внутривенной дозы даптомицина 4 мг/кг в течение 30 минут средний общий клиренс даптомицина составил около 35% от среднего, а значение AUC0-∞ примерно на 58% выше, чем у пожилых людей (≥75 лет) по сравнению с показателями у здоровых молодых пациентов (в возрасте 18 — 30 лет). Различий Cmax не было. Указанные отличия, скорее всего, обусловлены нормальным снижением функции почек, которое наблюдается в гериатрической популяции. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. Однако следует оценивать функцию почек и уменьшать дозу, если есть данные о тяжелом нарушении функции почек.

Дети (возраст 1 — 17 лет)

Известно, что фармакокинетику даптомицина у детей оценивали в трех фармакокинетических исследованиях. Подтверждено, что после однократной дозы даптомицина 4 мг/кг общий клиренс, нормализованный по массе тела, и период полувыведения даптомицина у подростков (в возрасте 12–17 лет) с грамположительной инфекцией были похожи на взрослых. После однократной дозы даптомицина 4 мг/кг общий клиренс даптомицина у детей в возрасте 7 — 11 лет с грамположительной инфекцией был выше, чем у подростков, тогда как период полувыведения был короче. После введения однократной дозы даптомицина 4, 8 или 10 мг/кг общий клиренс и период полувыведения даптомицина у детей в возрасте 2–6 лет были сходными в различных дозах; общий клиренс был выше, а период полувыведения был короче, чем у подростков.

После введения однократной дозы 6 мг/кг даптомицина клиренс и период полувыведения даптомицина у детей 13–24-месячного возраста были подобны у детей в возрасте 2–6 лет, получавших разовую дозу 4–10 мг/кг. Согласно результатам этих исследований известно, что площадь под фармакокинетической кривой (AUC) у детей при применении любых терапевтических доз, как правило, ниже, чем у взрослых в сопоставимых дозах.

Дети с ИКМТ

Существуют данные исследования Фазы 4 (DAP-PEDS-07–03), проведенного с целью оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики применения даптомицина у детей (в возрасте 1 — 17 лет включительно) с ИКМТ, вызванным грамположительными патогенами. Фармакокинетика даптомицина у пациентов согласно данным исследования обобщена в таблице. После введения нескольких доз влияние даптомицина было сходным в разных возрастных группах после коррекции дозы в зависимости от массы тела и возраста. Концентрации в плазме крови, достигаемые введением таких доз, соответствовали достигнутым в исследовании с участием взрослых с ИШМТ (после введения 4 мг/кг один раз в сутки).

Средние значения (стандартные отклонения) параметров фармакокинетики даптомицина у детей с ИКМТ (в возрасте 1 — 17 лет) по данным исследования DAP-PEDS-07–03:

Возраст	12-17 лет (N=6)	7-11 лет (N=2)a	2-6 лет (N=7)	1 до <2 лет (N=30)b
Доза/Время введения	5 мг/кг 30 мин	7 мг/кг 30 мин	9 мг/кг 60 мин	10 мг/кг 60 мин
AUC0-∞ (мкг*ч/мл)	387 (81)	438	439 (102)	466
Cmax (мкг/мл)	62,4 (10,4)	64,9; 74,4	81,9 (21,6)	79,2
Воображаемый период полувыведения (ч)	5,3 (1,6)	4,6	3,8 (0,3)	5,04
Клиренс/масса (CL/wt) (мл/ч/кг)	13,3 (2,9)	16,0	21,4 (5,0)	21,5

Примечание: фармакокинетические параметры определяли по некомпартментному анализу.

a Индивидуальные значения, о которых сообщали по данным только двух пациентов в этой возрастной категории, в отношении которых получены фармакокинетические образцы для возможности проведения фармакокинетического анализа; AUC, Т½ и CL/wt могли быть определены только для одного из двух пациентов.

b Фармакокинетический анализ проведен с применением объединенного фармакокинетического профиля со средними концентрациями среди пациентов в каждой временной точке.

Дети с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus

Согласно данным исследования Фазы 4 (DAP-PEDBAC-11–02), проведенного с целью оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики даптомицина у детей (в возрасте 1 -17 лет включительно) с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, была обобщена фармакокинетика даптомицина (см. таблицу ниже). После введения нескольких доз влияние даптомицина было сходным в разных возрастных группах после коррекции дозы в зависимости от массы тела и возраста. Концентрации в плазме крови, достигаемые введением этих доз, соответствовали тем, которые достигались в исследовании с участием взрослых с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus (после введения 6 мг/кг 1 раз в сутки).

Возрастной диапазон	12-17 лет (N=13)	7-11 лет (N=19)	1-6 лет (N=19)*
Доза/Час введення	7 мг/кг 30 мин	9 мг/кг 30 мин	12 мг/кг 60 мин
AUC0–24ч (мкг*ч/мл)	656 (334)	579 (116)	620 (109)
Cmax (мкг/мл)	104 (35,5)	104 (14,5)	106 (12,8)
Воображаемый период полувыведения (ч)	7,5 (2,3)	6,0 (0,8)	5,1 (0,6)
Клиренс/масса (CL/wt) (мл/ч/кг)	12,4 (3,9)	15,9 (2,8)	19,9 (3,4)

*Средние значения (стандартные отклонения) рассчитаны для пациентов в возрасте 2–6 лет, поскольку в исследование не включали пациентов в возрасте 1 — <2 лет. С помощью симуляции с применением популяционной фармакокинетической модели продемонстрировано, что AUCss (площадь под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии) даптомицина у педиатрических пациентов в возрасте 1 — <2 лет, которым его вводили в дозе 12 мг/кг 1 раз в сутки. таковой у взрослых пациентов, которым вводили 6 мг/кг/сут.

Пациенты с лишней массой тела

По сравнению с пациентами без ожирения, системная экспозиция даптомицина увеличивалась на 28% у пациентов со средней избыточной массой тела (индекс массы тела 25–40 кг/м2) и на 42% у пациентов с экстремальной избыточной массой тела (индекс массы тела более 40 кг/м2). Однако коррекция дозы с учетом избыточной массы тела пациента не требуется.

Пол

Никаких существенных отличий в фармакокинетике даптомицина в зависимости от пола пациента не наблюдалось.

Почечная недостаточность

После однократного введения даптомицина в дозе 4 мг/кг или 6 мг/кг в течение 30 минут взрослым пациентам с разной степенью нарушения функции почек, общий клиренс даптомицина снижался, а системное влияние (AUC) увеличивалось, почечная функция (клиренс креатинина) снижалась.

Исходя из данных фармакокинетики и моделирования, показатель AUC даптомицина в первые сутки после применения дозы 6 мг/кг у пациентов, находившихся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, был в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, которые получали такую же дозу. На вторые сутки после введения 6 мг/кг пациентам, находившимся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, показатель AUC даптомицина был примерно в 1,3 раза выше, чем у пациентов с нормальной почечной функцией после второй дозы 6 мг/кг. Учитывая это, рекомендуется, чтобы пациенты, находящиеся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, получали даптомицин 1 раз в 48 часов в дозе, рекомендованной для лечения соответствующего вида инфекции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Режим дозирования даптомицина для педиатрических пациентов с нарушениями функции почек не установлен.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени (класс В по шкале Чайлда-Пью) не требуется коррекция дозы даптомицина. Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью). Поэтому следует с осторожностью применять даптомицин таким пациентам.

Аналоги Даптомицин-Виста