фармакодинамика. Цистеинил-лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, выделяемыми разными клетками, в том числе гладкими клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеинил-лейкотриеновыми рецепторами (CysLT), содержащимися в дыхательных путях человека, и вызывают такие реакции, как бронхоспазм, секреция слизи, повышение проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов.
Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, который с высокой избирательностью и сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям монтелукаст ингибирует бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатация отмечается в течение 2 ч после перорального применения, этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной агонистами β-адренорецепторов. Лечение монтелукастом угнетало как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает число эозинофилов периферической крови у взрослых пациентов и детей. В процессе отдельного исследования прием монтелукаста значительно уменьшал число эозинофилов в дыхательных путях (по измерению мокроты). У взрослых пациентов и детей в возрасте 2–14 лет монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает число эозинофилов в периферической крови и улучшает клинический контроль БА.
Во время исследований с участием взрослых монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение показателя утреннего объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) (изменение от исходного на 10,4 и 2,7% соответственно), утренней пиковой скорости выдоха (изменение от начального на 24,5 и 3,3 л/мин соответственно) и достоверное уменьшение общего применения агонистов β-адренорецепторов (изменение от исходного на –26,1 и –4,6% соответственно). Улучшение сообщенных пациентом показателей дневных и ночных симптомов БА было достоверно лучше, чем при применении плацебо.
Исследования с участием взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение (в процентах) начального показателя для ингаляционного беклометазона с монтелукастом сравнительно с беклометазоном соответственно для ОФВ₁: 5,43 и 1,04%; применение агонистов β-адренорецепторов: −8,70 и 2,64%). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза в сутки, спейсерное устройство) монтелукаст продемонстрировал более быстрый начальный ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон вызвал более выраженный средний терапевтический эффект (изменение исходного показателя для монтелукаста по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ₁: 7,49 и 13,3%; применение агониста β-адренорецепторов: −28,28 и −43,89%). Однако по сравнению с беклометазоном у большего количества пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнут подобный клинический ответ (то есть у 50% пациентов, которые получали лечение беклометазоном, достигнуто улучшение ОФВ₁ примерно на 11% и более по сравнению с исходным, тогда как у 42% пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнут такой же ответ).
В процессе 8-недельного исследования с участием детей в возрасте 6–14 лет монтелукаст в дозе 5 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от начального показателя ОФВ₁: 8,71% по сравнению с 4,16%, изменение показателя утренней пиковой скорости выдоха: 27,9 л/мин по сравнению с 17,8 л/мин) и снижал частоту применения агонистов β-адренорецепторов при необходимости (изменение от начального показателя на −11,7% по сравнению с +8,2%).
В процессе 12-месячного исследования сравнение эффективности монтелукаста и ингаляционного флутиказона для контроля БА у детей в возрасте 6–14 лет с персистирующей БА легкой степени монтелукаст проявлял не меньшую эффективность, чем флутиказон, относительно увеличения (в процентном выражении) количества дней без применения быстродействующих лекарственных средств для неотложной помощи (первичная конечная точка). В среднем за 12-месячный период лечения показатель количества дней без применения неотложной терапии увеличился с 61,6 до 84,0% в группе монтелукаста и с 60,9 до 86,7% в группе флутиказона. В группах различие в процентном выражении среднеквадратичного (LS) увеличения количества дней без применения быстродействующих лекарственных средств для неотложной помощи было статистически значимым (−2,8 из 95% ДИ −4,7; −0,9), но в пределах предварительно установленной клинической не меньшей эффективности.
Монтелукаст и флутиказон также улучшали контроль БА относительно вторичных переменных, которые оценивались в течение 12-месячного периода лечения.
ОФВ₁ увеличился с 1,83 до 2,09 л в группе монтелукаста и с 1,85 до 2,14 л в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS относительно увеличения ОФВ₁ составляло −0,02 л с 95% ДИ −0,06; 0,02. Среднее процентное увеличение от начальных показателей должного ОФВ₁ составило 0,6% в группе лечения монтелукастом и 2,7% в группе лечения флутиказоном. Отличие показателя LS от начальных показателей должного ОФВ₁ было достоверным: −2,2% из 95% ДИ −3,6; −0,7.
Показатель количества дней с применением β-агониста снизился с 38,0 до 15,4% в группе монтелукаста и с 38,5 до 12,8% в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS относительно доли дней с применением β-агониста было достоверным: 2,7 из 95% ДИ 0,9; 4,5.
Показатель количества пациентов с приступом БА (приступ БА определен как период ухудшения течения БА, требующий лечения пероральными стероидами, незапланированного посещения врача, неотложной помощи или госпитализации) составлял 32,2% в группе монтелукаста и 25,6% в группе флутиказона; коэффициент расхождения (95% ДИ) достоверный: равно 1,38 (1,04; 1,84).
Показатель количества пациентов, применявших системные (в основном пероральные) кортикостероиды, в период исследования составил 17,8% в группе монтелукаста и 10,5% в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS было достоверным: 7,3% с 95% ДИ 2,9; 11,7.
В процессе 12-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте 2–5 лет монтелукаст в дозе 4 мг 1 раз в сутки улучшал показатели контроля БА по сравнению с плацебо, независимо от сопутствующей контролирующей терапии (кортикостероиды для ингаляций/в небулайзерах, кромогликат натрия для ингаляций/в небулайзерах). 60% пациентов не получали другой контролирующей терапии.
Монтелукаст уменьшал выраженность дневных симптомов (включая кашель, хрипы, затруднение дыхание и ограничение активности) и ночных симптомов по сравнению с плацебо. Монтелукаст также снижал частоту применения β-агонистов по необходимости и неотложного применения кортикостероидов при ухудшении течения БА по сравнению с плацебо. У пациентов, применявших монтелукаст, отмечали большее количество дней без проявлений БА, чем у пациентов, получавших плацебо. Терапевтический эффект достигался после приема первой дозы.
В процессе 12-месячного плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте 2–5 лет с БА легкой степени и эпизодическими обострениями монтелукаст в дозе 4 мг 1 раз в сутки достоверно (p≤0,001) снижал годовую частоту эпизодов обострения (ЭО) БА по сравнению с плацебо (1,60 и 2,34 ЭО соответственно) (ЭО определены как ≥3 последовательных дней с дневными симптомами, требующими применения агонистов β-адренорецепторов или кортикостероидов (пероральных или ингаляционных), или госпитализации для лечения БА). Доля снижения годового показателя ЭО составляла 31,9 из 95% ДИ 16,9; 44,1.
Во время плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте от 6 мес до 5 лет с интермиттирующей (но не персистирующей) БА лечение монтелукастом продолжалось в течение 12 мес по схеме 4 мг 1 раз в сутки или 12-дневным курсам с началом каждого курса при возникновении эпизода интермитирующих симптомов. Не выявлено выраженного отличия у пациентов, получавших лечение монтелукастом в дозе 4 мг, и получавших плацебо относительно количества эпизодов БА, переходящих в приступ БА (определен как эпизод БА, требующий внепланового посещения врача, пункта неотложной помощи или больницы; или лечения с применением пероральных, в/в или в/м кортикостероидов).
Эффективность монтелукаста у пациентов в возрасте от 6 мес до 2 лет подтверждается путем экстраполяции данных по эффективности у пациентов с БА в возрасте от 2 лет и основывается на подобных фармакокинетических данных, а также на предположении, что течение заболевания, патофизиология и эффект монтелукаста сходны в этих возрастных группах.
Достоверное уменьшение выраженности бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), продемонстрировано во время 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ₁ 22,33% для монтелукаста по сравнению с 32,40% для плацебо; время до восстановления в пределах 5% от начального ОФВ₁ 44,22 мин с 60,64 мин). Этот эффект отмечали в течение 12-недельного периода исследования.
Снижение БФН также продемонстрировано в ходе короткого исследования с участием детей в возрасте 6–14 лет (максимальное снижение ОФВ₁ 18,27% по сравнению с 26,11%; время до восстановления в пределах 5% от начального ОФВ₁ (17,76 мин по сравнению с 27,98 мин)). Эффект в обоих исследованиях продемонстрирован в конце интервала при приеме 1 раз в сутки.
У пациентов с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо приводило к значительному улучшению контроля БА (изменение начального показателя ОФВ₁ составляет 8,55% против –1,74% и изменение от начального в снижении общего применения агониста β-адренорецептора −27,78% против 2,09%).
Фармакокинетика. Абсорбция. После перорального применения монтелукаст быстро абсорбируется. После приема взрослыми натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, средняя C_max в плазме крови достигалась через 3 ч. Средняя биодоступность при пероральном применении составила 64%. Прием обычной пищи не влиял на биодоступность и C_max при пероральном применении. Безопасность и эффективность подтверждены во время клинических исследований при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, независимо от времени приема пищи.
Для таблеток жевательных по 5 мг показатель C_max у взрослых достигался через 2 ч после приема натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 73% и снижается до 63% при приеме со стандартной пищей.
После приема натощак жевательных таблеток, по 4 мг, у детей в возрасте 2–5 лет показатель C_max достигается через 2 ч после приема монтелукаста. Среднее значение C_max на 66% выше, а среднее C_min ниже, чем у взрослых после приема таблеток по 10 мг.
При применении монтелукаста натощак у взрослых установлено, что лекарственные формы гранулы для приема внутрь (4 мг) и жевательные таблетки (4 мг) являются биоэквивалентными. После перорального применения монтелукаста в дозе 4 мг гранул у пациентов в возрасте от 6 мес до 2 лет C_max достигается через 2 ч; при этом значение C_max примерно в 2 раза выше, чем у взрослых при приеме монтелукаста в дозе 10 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. При пероральном применении монтелукаста в форме гранул одновременно с яблочным пюре или едой с высоким содержанием жиров его фармакокинетика клинически значимо не изменяется при оценке AUC (1225,7 и 1223,1 нг∙ч/мл при приеме с и без яблочного пюре соответственно, 1191,8 и 1148,5 нг·ч/мл при приеме с и без пищи с высоким содержанием жиров соответственно).
Распределение. Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет 8–11 л. В процессе исследований на крысах с применением радиоактивно меченного монтелукаста прохождение через ГЭБ было минимальным. Кроме того, во всех других тканях концентрация обозначенного радиоизотопом материала через 24 ч после приема дозы также оказалась минимальной.
Метаболизм. Монтелукаст активно метаболизируется. Во время исследований с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии плазмы крови у взрослых и пациентов младенческого возраста не определяются.
Цитохром P450 2C8 является основным ферментом метаболизма монтелукаста. Кроме того, CYP 3A4 и 2C9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3A4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не угнетают CYP 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста является минимальным.
Выведение. Клиренс монтелукаста в плазме крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста, меченного изотопом, 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% — с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении этот факт свидетельствует, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.
Фармакокинетика в разных группах пациентов. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Исследования с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции почек не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) нет.
При приеме высоких доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих дозу, рекомендованную для взрослых) отмечали снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не выявлен при приеме рекомендуемой дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Диагнозы, при которых применяют Куленто