Телдипин таблетки 80 мг + 5 мг блистер №30

действующие вещества: телмисартан, амлодипин; 1 таблетка содержит 40 мг телмисартана и 5 мг амлодипина (в виде амлодипина бесилата) или 40 мг телмисартана и 10 мг амлодипина (в виде амлодипина бесилата), или 80 мг телмисартана и 5 мг амлодипина (в виде 8 и 10 мг амлодипина (в виде амлодипина бесилата);

вспомогательные вещества: меглюмин, натрия гидроксид, повидон К30, лактозы моногидрат, сорбит (Е 420), железа оксид желтый (Е 172), магния стеарат, натрия стеарилфумарат, маннит (E 421), кремния диоксид коллоидный безводный, стеариновая кислота.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Телдипин, таблетки по 40 мг/5 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны коричневато-желтого цвета, мраморные, с другой — от белого до почти белого цвета с гравировкой K3;

Телдипин, таблетки по 40 мг/10 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны коричневато-желтого цвета, мраморные, с другой — от белого до почти белого цвета с гравировкой K2;

Телдипин, таблетки по 80 мг/5 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны коричневато-желтого цвета, мраморные, с другой — от белого до почти белого цвета;

Телдипин, таблетки по 80 мг/10 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны коричневато-желтого цвета, мраморные, с другой — от белого до почти белого цвета с гравировкой K1.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II, комбинации. Телмисартан и амлодипин. Код ATС C09D B04.

Фармакодинамика.

Телмисартан

Механизм действия

Телмисартан — специфический и эффективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ1). Телмисартан с очень высоким сродством замещает ангиотензин II в местах его связывания на рецепторах субтипа АТ1, отвечающих за активность ангиотензина II. Телмисартан не оказывает какого-либо частичного агонистического воздействия на АТ1-рецептор. Телмисартан селективно связывает рецептор АТ1. Связывание является длительным. Телмисартан не проявляет сродства с другими рецепторами, включая АТ2 и другие менее изученные АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна как неизвестный эффект их возможного «надстимулирования» ангиотензином II, уровень которого повышается под влиянием телмисартана. Телмисартан снижает уровень альдостерона в плазме крови. Телмисартан не ингибирует ренин в плазме человека, не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий энзим (кининаза II), энзим, также разрушающий брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования побочных эффектов, опосредованных брадикинином.

У человека телмисартан в дозе 80 мг почти полностью ингибирует повышение артериального давления, вызванное ангиотензином II. Блокирующий эффект сохраняется в течение 24 часов и остается ощутимым до 48 часов.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение эссенциальной гипертензии

После первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления достигается через 4–8 недель от начала лечения и поддерживается при длительной терапии.

Антигипертензивный эффект поддерживается постоянно в течение 24 ч после приема препарата, включая последние 4 ч перед последующим приемом, что подтверждено при амбулаторном мониторинге артериального давления. Это было подтверждено соотношением показателей снижения артериального давления перед приемом следующей дозы и максимального снижения артериального давления, что составляет более 80% после приема 40 и 80 мг телмисартана в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Есть очевидная взаимосвязь дозы и времени до восстановления начального систолического давления крови. Аналогичные данные относительно диастолического давления крови противоречивы.

У больных артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление без влияния на частоту пульса. Влияние диуретического и натрийуретического эффекта препарата на его гипотензивное действие на сегодняшний день не определено. Антигипертензивная эффективность телмисартана сравнима с эффективностью препаратов, относящихся к другим классам антигипертонических лекарственных средств (продемонстрировано клиническими исследованиями сравнения телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).

При внезапном прекращении лечения телмисартаном артериальное давление постепенно в течение нескольких дней возвращается к параметрам, которые фиксировались до лечения, без синдрома отмены.

Во время клинических исследований, в которых сравнивались два антигипертензивных препарата, частота появления сухого кашля была значительно ниже у пациентов, принимавших телмисартан, чем у пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний

В исследовании ONTARGET (текущего международного исследования применения телмисартана самостоятельно и в комбинации с рамиприлом) сравнивали влияние телмисартана, рамиприла и комбинации телмисартан-рамиприл на результаты лечения сердечно-сосудистых заболеваний у 25620 пациентов в возрасте старше 55 лет с ишемической болезнью сердца, инсультом, транзиторной ишемической атакой, заболеванием периферических артерий в анамнезе или диабетом II типа, сопровождающимся поражениями органов-мишеней (например ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро- или микроальбуминурией). Эти пациенты относятся к группе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Пациентов рандомизировали в одну из трех групп лечения: телмисартан 80 мг (n = 8542), рамиприл 10 мг (n = 8576), комбинация телмисартана 80 мг и рамиприла 10 мг (n = 8502). Средняя продолжительность наблюдения составила 4,5 лет.

Эффект телмисартана был аналогичен эффекту рамиприла относительно снижения первичной комбинированной конечной точки относительно сердечного летального исхода, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода или госпитализации с застойной сердечной недостаточностью. Частота первичной конечной точки была сходной в группе телмисартана (16,7%) и рамиприла (16,5%). Соотношение рисков для телмисартана по сравнению с рамиприлом составило 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10, p (отсутствие преимуществ) = 0,0019 при предельном значении 1,13). Показатель летальности по всем причинам составил 11,6% и 11,8% соответственно для пациентов, получавших телмисартан и рамиприл.

Телмисартан показал одинаковую с рамиприлом эффективность относительно предварительно определенной вторичной конечной точки (летального исхода, вызванного сердечно-сосудистыми заболеваниями, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода) [0,99 (97,5% CI 0,90 — 1,0 ), p (отсутствие преимуществ) = 0,0004], первичной конечной точки в референтном исследовании HOPE (The HeartOutcomes Prevention Evaluation Study), которое изучало эффект рамиприла по сравнению с плацебо.

В ходе исследования TRANSCEND пациенты с непереносимостью АПФ-I рандомизированы в группу телмисартана 80 мг (n=2954) или плацебо (n=2972), причем другие критерии включения были такими же, как и в исследовании ONTARGET. Оба препарата применяли дополнительно к стандартному лечению.

Средняя продолжительность наблюдения составляла 4 года и 8 месяцев. Не было выявлено ни одной значимой разницы в частоте первичной комбинированной конечной точки (сердечный летальный исход, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода или госпитализация с застойной сердечной недостаточностью) [15,7% для телмисартана и 17% в группе плацебо с относительным риском 0,92 (95% CI 0,81 — 1,05, p = 0,22)]. Существуют доказательства преимущества телмисартана по сравнению с плацебо относительно предварительно определенной вторичной комбинированной конечной точки (сердечный летальный исход, инфаркт миокарда без летального исхода и инсульт без летального исхода) [0,87 (95% CI 0,76 — 1,00, p = 0,048)]). Отсутствуют доказательства преимущества по показателю летальности от сердечно-сосудистых заболеваний (относительный риск 1,03, 95% CI 0,85 — 1,24).

Про кашель и ангионевротический отек менее часто сообщали пациенты, принимавшие телмисартан, чем пациенты, принимавшие рамиприл, хотя об артериальной гипотензии более часто сообщали при приеме телмисартана.

Сочетание телмисартана и рамиприла не обеспечило лучшего эффекта по сравнению с рамиприлом или телмисартаном, которые применялись отдельно. При комбинации препаратов летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и летальность по всем причинам были выше в количественном отражении. Кроме того, зафиксирована значительно более высокая частота возникновения гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и головокружений в группе комбинированного лечения. Ввиду этого, для этой популяции применение комбинации телмисартана и рамиприла не рекомендуется.

В ходе исследования «Превентивное лечение с целью эффективного предотвращения повторного инсульта» (PRoFESS) у пациентов в возрасте старше 50 лет, недавно перенесших инсульт, чаще развитие сепсиса отмечали при применении телмисартана по сравнению с плацебо, 0,70% и 0,49% соответственно [RR 1,43 (доверительный интервал 95% 1,00–2,06)]; частота сепсиса с летальным исходом была выше у пациентов, принимавших телмисартан (0,33%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (0,16%) [RR 2,07 (95% доверительный интервал 1,14–3,76) )].

Установленный повышенный уровень частоты проявлений сепсиса на фоне приема телмисартана может носить случайный характер или зависеть не установленного механизма.

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET и VA NEPHRON-D (исследование лечения диабетической нефропатии у пациентов пожилого возраста)) изучалось применение комбинации ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проведено с участием пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом II типа с признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проведено с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не оказали мощного положительного влияния на почки и/или сердечно-сосудистую систему и уменьшение летальности, однако наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, ОПН и/или гипотензии по сравнению с монотерапией.

Учитывая подобные фармакодинамические свойства, эти результаты также применяют и к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (применение алискирена пациентам с сахарным диабетом II типа с использованием конечных точек заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы) устанавливало пользу добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистыми заболеваниями или с наличием обоих заболеваний. Исследование было прекращено в связи с повышенным риском развития нежелательных последствий.

Летальные последствия в связи с сердечно-сосудистой недостаточностью и инсультом чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо, как и побочные реакции, в т.ч. и серьезные, связанные с заболеваниями (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек).

Амлодипин

Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, который относится к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция к клеткам гладких мышц миокарда и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, посредством которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, но амлодипин уменьшает общую ишемию нагрузки благодаря следующим действиям:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузка). Поскольку частота сердечных сокращений не меняется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;
• амлодипин также частично способствует расширению главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лежа, так и в положении стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не влечет за собой острой гипотензии.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в день увеличивает общее время физической нагрузки, время до возникновения приступа стенокардии и увеличивает время до депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении нитроглицерина.

С приемом амлодипина не связаны какие-либо отрицательные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС)

Эффективность амлодипина в предотвращении клинических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) была оценена в независимом мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов — CAMELOT (сравнение амлодипина и эналаприла по ограничению случаев тромбоза). В течение 2 лет 663 пациента принимали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента принимали эналаприл в дозе 10–20 мг и 655 пациентов принимали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, β-блокаторами, диуретиками и аспирином. Основные результаты эффективности приведены в таблице 1. Результаты свидетельствуют о том, что лечение амлодипином было связано с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Таблица 1

Показатели эффективности в исследовании CAMELOT

Применение пациентам с сердечной недостаточностью

Исследования гемодинамики и клинические исследования с контролем нагрузки с участием пациентов с сердечной недостаточностью, функциональный класс II–IV по NYHA показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по показателям переносимости физических нагрузок, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматике.

Целью плацебоконтролируемого исследования PRAISE было оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по NYHA, принимавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Исследование показало, что применение амлодипина не привело к повышению риска летальности или заболеваемости/летальности, связанных с сердечной недостаточностью.

PRAISE-2 — длительное плацебоконтролируемое исследование. Цель исследования — оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью, функциональный класс III–IV по NYHA, без клинических симптомов или объективных данных, подтверждающих или лежащих в основе ишемической болезни. Пациенты, принимавшие участие в исследовании, длительно принимали ингибиторы АПФ, препараты дигиталиса и диуретики. Исследование показало, что амлодипин не оказывает влияния на общую кардиоваскулярную летальность. В рамках исследования прием амлодипина ассоциировался с увеличением количества сообщений об отеке легких.

Исследование (ALLHAT) — по оценке различных типов лечения для предупреждения сердечных приступов

Рандомизированное двойное слепое исследование по изучению заболеваемости/летальности ALLHAT (антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для профилактики сердечных приступов) проводилось для сравнения современных терапевтических средств: амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов); мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут при участии пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией.

В исследовании участвовало 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте старше 55 лет, которые наблюдались в среднем в течение 4,9 года. Пациенты имели хотя бы один дополнительный кардиоваскулярный фактор риска, в том числе: предварительный инфаркт миокарда или инсульт > 6 месяцев до включения в исследование или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (51,5%), диабет II типа (36,1%) ), дислипидемию ЛВП (липопротеиды высокой плотности) < 35 мг/дл (11,6%), гипертрофию левого желудочка, установленной на электрокардиограмме или во время эхокардиографии (20,9%), курение (21,9%).

Первичная конечная точка исследования была комбинированной и состояла из летальных осложнений ИБС или нелетального инфаркта миокарда. Статистически достоверная разница в показателях первичной конечной точки между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона не выявлена: относительный риск 0,98 95% СИ (0,90–1,07) р=0,65. Среди вторичных конечных точек: частота возникновения сердечной недостаточности (составляющая комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была достоверно выше в группе, принимавшей амлодипин по сравнению с группой, принимавшей хлорталидон (10,2% против 7,7%, относительный риск 1, 38, 95% СИ [1,25–1,52] p<0,001). Однако не было отмечено достоверной разницы в летальности по какой-либо причине между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона (относительный риск 0,96, 95% СИ [0,89–1,02] р=0,20).

Фармакокинетика.

Телмисартан

Всасывание

Телмисартан быстро абсорбируется, но количество абсорбируемого препарата неодинаково. Средняя абсолютная биодоступность телмисартана составляет около 50%. При применении телмисартана с пищей уменьшается площадь под кривой концентрация/время (AUC) для телмисартана от около 6% (доза 40 мг) до около 19% (доза 160 мг). Через 3 ч после приема концентрация в плазме крови становится такой же, как и при применении телмисартана натощак.

Линейность/нелинейность

Считается, что снижение AUC не снижает терапевтическую эффективность препарата. Нет никакой линейной взаимосвязи между дозами и уровнями в плазме крови. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и в меньшей степени AUC непропорционально увеличиваются при дозах выше 40 мг.

Распределение

Телмисартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (более 99,5%), главным образом с альбуминами и альфа-1-кислым гликопротеином. Средний объем распределения (Vss) в равновесном состоянии составляет около 500 л.

Биотрансформация

Телмисартан метаболизируется путем конъюгации в глюкуронид исходного соединения, не имеющего фармакологической активности.

Выведение

Телмисартан характеризуется биэкспоненциальной фармакокинетической кривой с терминальным периодом полувыведения более 20 часов. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и в меньшей степени AUC увеличивается непропорционально дозе. При применении телмисартана в рекомендуемых дозах клинически значимой кумуляции не обнаружено. Концентрация в плазме крови выше у женщин, чем у мужчин, без соответствующего влияния на эффективность.

После перорального и внутривенного введения телмисартан почти полностью выводится с калом, главным образом в неизмененном виде. Кумулятивная экскреция с мочой составляет менее 1% принимаемой дозы. Общий клиренс из плазмы крови (Cltot) высокий (около 1000 мл/мин) по сравнению с током крови через печень (около 1500 мл/мин).

Особые категории пациентов

Пол

Наблюдалась разница в плазменных концентрациях в зависимости от пола, причем Cmax и AUC соответственно в 3 и 2 раза выше у женщин по сравнению с мужчинами.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика телмисартана не отличается у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте младше 65 лет.

Пациенты с нарушениями функций почек

У пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек наблюдалось удвоение концентраций телмисартана в плазме крови. Однако у пациентов с почечной недостаточностью, подлежащих диализу, наблюдались более низкие концентрации в плазме крови. Телмисартан активно связывается с протеинами плазмы крови у пациентов с почечной недостаточностью и не выводится при диализе. Период полувыведения не меняется у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями печени выявили рост абсолютной биодоступности почти на 100%. Период полувыведения у этих пациентов не меняется.

Амлодипин

Всасывание, распределение, связывание с белками плазмы крови

После перорального применения терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется с максимальными уровнями крови через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64–80%.

Объем распределения амлодипина составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% амлодипина, циркулирующего в общем кровообращении, связывается с белками плазмы крови.

Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/выведение

Терминальный период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет около 30–50 часов, что соответствует дозировке 1 раз в сутки. Амлодипин экстенсивно метаболизируется в печени к неактивным метаболитам. 10% первичного амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Клинические данные по приему амлодипина пациентами с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается сниженный клиренс амлодипина, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению значения AUC примерно на 40–60%.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения максимальных концентраций амлодипина в плазме крови одинаково у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и периоду полувыведения. Увеличение значения AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были на уровне ожидаемых для пациентов исследуемой возрастной группы.

Препарат Телдипин показан как заместительная терапия для лечения пациентов с артериальной гипертензией, которые уже лечились телмисартаном и амлодипином, которые назначались одновременно в той же дозе, как и в комбинации.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата;
• беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»);
• билиарные обструктивные нарушения;
• тяжелые нарушения функции печени;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок (в том числе кардиогенный);
• обструкция выходного тракта левого желудочка (например из-за тяжелого аортального стеноза);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• одновременное применение препарата Телдипин с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано больным сахарным диабетом или пациентам с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика»).

В ходе клинических исследований не наблюдалось никаких взаимодействий двух компонентов этой фиксированной комбинации.

Взаимодействия, присущие для комбинации

Не проводилось никаких исследований взаимодействия с другими препаратами.

Следует принять во внимание при сочетанном применении

Остальные антигипертензивные лекарственные средства. Эффект снижения артериального давления при применении препарата Телдипин может быть усилен сопутствующим применением других антигипертензивных лекарственных средств.

Лекарственные средства с потенциалом понижения артериального давления. На основе фармакологических свойств можно ожидать, что некоторые лекарственные препараты могут усилить гипотензивные эффекты всех антигипертензивных препаратов, включая Телдипин, например баклофен, амифостин. Более того, ортостатическая гипотензия может усилиться из-за употребления алкоголя, приема барбитуратов, наркотиков или антидепрессантов.

Кортикостероиды (системное применение).

Снижение антигипертензивного эффекта

Взаимодействия, связанные с телмисартаном

Сочетанное применение не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики или калиевые добавки. Такие антагонисты рецепторов ангиотензина II, как телмисартан, ослабляют вызванную диуретиками потерю калия. Калийсберегающие диуретики, например спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид, калиевые добавки или заменители соли, содержащие калий, могут вызвать значительный рост концентрации калия в плазме крови. Если сопутствующее применение показано через документально подтвержденную гипокалиемию, их следует принимать с осторожностью, часто контролируя уровень калия в плазме крови.

Литий. Известны случаи обратимого роста концентрации лития в плазме крови и повышения токсичности при сопутствующем приеме лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая телмисартан. Если назначение этой комбинации считается необходимым, при сопутствующем применении следует внимательно контролировать уровень лития в плазме крови.

Другие антигипертензивные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Клинические данные показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с помощью комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение почечной функции (вплоть до острой почечной недостаточности) по сравнению с применением одного РААС-действующего агента (см. разделы «Особенности применения», «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Сопутствующее применение требует осторожности

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). НПВП (т.е. ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) могут снижать антигипертензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II.

У некоторых пациентов с ухудшением функции почек (например пациенты с обезвоживанием организма или пациенты пожилого возраста с ухудшением функции почек) комбинированный прием антагонистов рецепторов ангиотензина II и средств, тормозящих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является обратимой. Поэтому эту комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым людям. Пациентам следует обеспечить надлежащую гидратацию; кроме того, после начала комбинированной терапии, а также периодически, в дальнейшем необходимо проверять функцию почек.

Рамиприл. В ходе одного исследования сообщалось, что комбинированный прием телмисартана и рамиприла привел к увеличению в 2,5 раза AUC0–24 и Cmax рамиприла и рамиприлата. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.

Следует принять во внимание при сопутствующем применении

Дигоксин. При одновременном применении телмисартана с дигоксином отмечалось повышение средних значений пиковой (49%) и минимальной (20%) концентрации дигоксина в плазме крови. В начале применения, при коррекции дозы и при отмене терапии телмисартаном необходимо контролировать уровни дигоксина, чтобы поддерживать их в терапевтических пределах.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Сопутствующее применение требует осторожности

Ингибиторы CYP3A4

При сопутствующем применении ингибитора CYP3A4 эритромицина молодым пациентам и дилтиазема пациентам пожилого возраста концентрация амлодипина в плазме крови увеличилась соответственно на 22% и 50%. Однако клиническая значимость этого наблюдения не определена. Нельзя исключить, что мощные ингибиторы CYP3A4 (а именно кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме в большей степени, чем дилтиазем. Амлодипин следует применять с осторожностью вместе с ингибиторами CYP3A4. Однако не сообщалось о каких-либо побочных явлениях, присущих такому взаимодействию.

Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу как при, так и после одновременного применения препаратов, в частности, с мощными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, препараты, содержащие обычный зверобой).

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Сопутствующее применение 240 мл грейпфрутового сока с однократной пероральной дозой 10 мг амлодипина 20 здоровым добровольцам не показало значительного влияния на фармакокинетические свойства амлодипина. Одновременное применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком до сих пор не рекомендуется, поскольку биодоступность может повыситься у некоторых пациентов, что приведет к увеличению антигипертензивного эффекта.

Следует принять во внимание при сопутствующем применении

Такролимус. Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при сопутствующем применении амлодипина пациентам, принимающим такролимус, следует проводить регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу.

Циклоспорин. Исследования взаимодействий циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или других группах не проводились, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40%). Для пациентов с трансплантированной почкой, применяющих амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и при необходимости уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, применяющих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг/сут.

Остальные. Амлодипин безопасно применяли с дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, лекарственными средствами для снижения кислотности (алюминия гидроксидом, гидроксидом магния, симетиконом), циметидином, циклоспорином, антибиотиками и пероральными гипогликемическими препаратами. При применении комбинации амлодипина и силденафила каждый препарат независимо оказывал свое собственное влияние на снижение артериального давления.

Беременность. Не следует начинать терапию антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ (АРАII) во время беременности. Пока длительная терапия с помощью АРАII считается необходимой, пациенты, планирующие беременность, должны перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, если имеется установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При подтверждении беременности прием АРАII следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Нарушение функций печени. Препарат Телдипин не следует назначать пациентам с холестазом, билиарными обструктивными нарушениями или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»), так как телмисартан выводится главным образом с желчью. У этих пациентов ожидается снижение клиренса телмисартана в печени.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется и значение AUC увеличивается: рекомендации по дозировке для таких пациентов не установлены. Поэтому пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени препарат Телдипин следует принимать с осторожностью.

Почечная гипертензия. Существует повышенный риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если пациентам с билатеральным стенозом ренальной артерии или стенозом артерии единственной почки применяют препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Почечная недостаточность и трансплантация почки. При приеме препарата Телдипин пациентам с нарушением функции почек рекомендуется периодический мониторинг уровней калия и креатинина в плазме крови. Опыта безопасного применения препарата Телдипин пациентам с недавно перенесенной почечной трансплантацией нет. Телмисартан и амлодипин не выводятся диализом.

Внутрисосудистая гиповолемия. Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов с пониженным объемом жидкости и/или натрия вследствие диуретической терапии, солевых ограничений в диете, диареи или рвоты. Перед применением телмисартана такие состояния необходимо корректировать. При появлении артериальной гипотензии во время приема препарата Телдипин пациенту следует придать горизонтальное положение и при необходимости сделать внутривенную инфузию физиологического раствора. После стабилизации артериального давления лечение можно продолжить.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Существуют доказательства, что сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижает почечную функцию (вплоть до острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при тщательном мониторинге функции почек, электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует назначать одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Другие состояния, требующие стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых зависят главным образом от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или выраженной болезнью почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными средствами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, например телмисартан, может быть связана с острой артериальной гипотензией, гиперазотемией, олигурией или изредка с острой почечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным альдостеронизмом не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие путем блокады ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата Телдипин не рекомендуется.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и в отношении других вазодилататоров, необходима особая осторожность при лечении пациентов со стенозом аорты и митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда. Нет данных о применении препарата Телдипин при нестабильной стенокардии и во время и в течение одного месяца после инфаркта миокарда.

Сердечная недостаточность. В ходе длительного плацебо-контролируемого исследования (PRAISE-2) с участием пациентов с сердечной недостаточностью неишемической этиологии III и IV степени по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) применение амлодипина ассоциировалось с повышенным количеством сообщений об отеке легких, несмотря на отсутствие значительной разницы по частоте появления ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с применением плацебо.

Диабетические пациенты, лечащиеся инсулином или антидиабетическими лекарственными средствами

Во время лечения телмисартаном у таких пациентов может развиться гипогликемия. Следует рассмотреть необходимость соответствующего контроля уровня глюкозы в крови таких пациентов. Может потребоваться коррекция дозы инсулина или антидиабетических лекарственных средств.

Гиперкалиемия. При приеме лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может возникнуть гиперкалиемия.

У лиц пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, диабетом, у больных, которые параллельно лечатся другими лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение уровня калия, и/или у больных с сопутствующими заболеваниями гиперкалиемия может привести к летальному исходу.

Перед рассмотрением вопроса о сопутствующем применении лекарственных средств, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему, необходимо взвесить соотношение пользы и риска.

Основные факторы риска развития гиперкалиемии, на которые необходимо обратить внимание:

• сахарный диабет, почечная недостаточность, возраст старше 70 лет;
• комбинированная терапия с одним или несколькими другими препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, и/или калиевыми добавками. К препаратам или терапевтическим группам лекарственных средств, которые могут спровоцировать гиперкалиемию, относятся заменители соли, содержащие калий, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, (циклоспорин или такролимус) и триметоприм;
• сопутствующие заболевания, особенно дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, ухудшение функции почек, резкое ухудшение состояния почек (например инфекционные заболевания), клеточный лизис (например острая ишемия конечностей, рабдомиолиз, обширная травма).

Больным у группы риска необходим тщательный контроль плазменной концентрации калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Этнические отличия. Как и все другие антагонисты рецепторов ангиотензина II, телмисартан явно менее эффективен для снижения артериального давления у больных негроидной расы, чем у представителей других рас. Возможно, это объясняется большим распространением низких рениновых состояний у пациентов негроидной расы, страдающих артериальной гипертензией.

Остальные. Как и при применении любого другого антигипертензивного препарата, значительное снижение артериального давления у больных с ишемической кардиопатией или у пациентов с ишемией миокарда может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

Лактоза

Препарат Телдипин содержит лактозу, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозным нарушением всасывания не должны принимать этот препарат.

Сорбит. Лекарственное средство содержит в своем составе сорбит (Е 420). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не следует применять этот препарат.

Дозирование

Рекомендуемая доза Телдипина составляет 1 таблетку в сутки.

Фиксированная комбинация не подходит для исходной терапии.

Прежде чем перейти на препарат Телдипин, пациенты должны достигнуть ожидаемого терапевтического эффекта при одновременном приеме стабильных доз отдельных монопрепаратов. Дозу препарата Телдипин подбирают на основе доз обоих компонентов комбинации, которые были достигнуты на момент перехода на комбинированный препарат.

Максимальная рекомендуемая доза амлодипина — 10 мг/сут и максимальная рекомендованная доза телмисартана — 80 мг/сут. Препарат предназначен для длительного лечения.

Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку биодоступность может повыситься у некоторых пациентов, что приведет к увеличению антигипертензивного эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата пациентам пожилого возраста (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функций почек. Не нужно корректировать дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Существует ограниченный опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и пациентам, проходящим сеансы гемодиализа. Таким пациентам следует применять препарат Телдипин с осторожностью, поскольку амлодипин и телмисартан не выводятся диализом.

Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Телдипин противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени. Доза телмисартана для таких пациентов не должна превышать 40 мг/сут (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Препарат Телдипин можно принимать независимо от еды. Рекомендуется запивать таблетки Телдипина небольшим количеством жидкости.

Безопасность и эффективность применения препарата Телдипин детям (возраст младше 18 лет) не исследовались. Данные отсутствуют.

Характеристика профиля безопасности

Самые частые побочные реакции — головокружение и периферический отек. Редко может возникнуть полная потеря сознания (менее 1 случая на 1000 пациентов).

Побочные реакции, ранее отмеченные одним из компонентов препарата (телмисартана или амлодипина), могут быть потенциальными побочными реакциями также на препарат Телдипин, даже если они не наблюдались во время клинических исследований или в течение постмаркетингового периода.

Характеристика побочных реакций

Побочные реакции отмечены по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — <1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя установить из имеющихся данных).

В каждой группе по частоте побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 2

1 Эта побочная реакция может быть как случайностью, так и признаком процесса, суть которого пока неизвестна.

2 Большинство случаев нарушений функции печени/печеночные нарушения наблюдались у пациентов японской национальности. Пациенты японской национальности более подвержены этим побочным реакциям.

3 Случаи интерстициальной болезни легких (преимущественно интерстициальная пневмония и эозинофильная пневмония) наблюдались временно при применении телмисартана в период постмаркетинговых наблюдений.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволит продолжать мониторинг соотношения польза/риск. Медицинским работникам следует сообщать о подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Новое место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Словения.