Адениз-Трио (Adeniz-Trio)

фармакодинамика. В состав препарата Адениз-Трио входят три антигипертензивные средства с дополняющими друг друга механизмами для контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II (АРА II), а гидрохлоротиазид — к классу тиазидных диуретиков. Комбинация этих трех компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.

Амлодипин. Амлодипин, входящий в состав препарата Адениз-Трио, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Антигипертензивное действие амлодипина осуществляется путем прямого релаксирующего действия на гладкие мышцы сосудов, вызывая снижение резистентности периферических сосудов и АД.

Амлодипин в терапевтических дозах у пациентов с АГ вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положении лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается выраженными изменениями ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Концентрация в плазме крови соотносится с эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с АГ и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к снижению резистентности почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Валсартан. Валсартан является активным при пероральном применении, мощным и специфическим АРА II. Валсартан действует селективно на подтип АТ₁-рецепторов, отвечающих за известные эффекты ангиотензина II.

Прием валсартана у пациентов с АГ способствует снижению АД без влияния на скорость пульса.

У большинства пациентов после приема внутрь однократной дозы начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в течение 4–6 ч. Антигипертензивный эффект длится в течение 24 ч после применения препарата. При повторном применении максимальное снижение АД (при всех режимах дозирования) достигается обычно в течение 2–4 нед.

Гидрохлоротиазид. Местом действия тиазидных диуретиков являются преимущественно дистальные извитые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек расположены высокородственные рецепторы, которые являются основным центром связывания для тиазидных диуретиков и ингибирования транспортировки NaCl в дистальные извитые канальцы. Механизм действия тиазидов заключается в ингибиции переносчиков Na⁺Cl^—, возможно, путем конкуренции за центры Cl^—, что, в свою очередь, действует на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает выведение натрия и хлора до примерно эквивалентной степени и опосредованно, благодаря мочегонному эффекту, снижает объем плазмы крови с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выделением калия с мочой, а также снижением уровня калия в сыворотке крови.

Немеланомный рак кожи. Результаты двух фармакоэпидемиологических исследований, базировавшихся на данных Датского национального реестра онкологических заболеваний, продемонстрировали кумулятивную дозозависимую связь между гидрохлоротиазидом и возникновением базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК).

Одно исследование включало пациентов с БКК и ПКК, которых сравнивали с пациентами из контрольной популяции. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (≥50 000 мг кумулятивно) было связано со скорректированным коэффициентом риска 1,29 (95% доверительный интервал (CI) 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95% CI 3,68–4,31) для ПКК. Четкая кумулятивная дозозависимая связь наблюдалась как для БКК, так и для ПКК.

Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и применением гидрохлоротиазида: случаи рака губы (ПКК) сравнивали с пациентами контрольной популяции, используя стратегию случайной выборочной совокупности. Кумулятивная дозозависимая связь была продемонстрирована со скорректированным коэффициентом риска 2,1 (95% CI 1,7–2,6), который увеличивался с коэффициентом риска 3,9 (3,0–4,9) для высоких доз (~25 000 мг) и коэффициентом риска 7,7 (5,7–10,5) для высокой кумулятивной дозы (~100 000 мг) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Фармакокинетика

Линейность. Амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид. После перорального применения комбинации амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида их C_max в плазме крови достигалась в течение 6–8; 3 ч и 2 ч соответственно. Скорость и объем абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при применении их комбинации аналогичны показателям, которые наблюдались при их применении в качестве отдельных препаратов.

Амлодипин

Абсорбция. После приема внутрь в терапевтических дозах отдельно амлодипина C_max в плазме крови достигается через 6–12 ч. Биодоступность составляет 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Около 97,5% препарата находится в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Амлодипин активно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Амлодипин выводится из плазмы крови в два этапа, конечный Т_½ составляет около 30–50 ч. Уровни равновесного состояния в плазме крови достигаются после постоянного применения в течение 7–8 дней. 10% исходного амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Абсорбция. После перорального применения отдельно валсартана его C_max достигается через 2–4 ч. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. Прием пищи уменьшает AUC валсартана примерно на 40%, а C_max — примерно на 50%, хотя примерно через 8 ч после применения концентрация валсартана аналогична в группах приема препарата натощак и после еды. Однако такое уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Объем распределения валсартана в равновесном состоянии после в/в введения составляет около 17 л, это указывает на то, что он не распределяется экстенсивно в тканях. Валсартан активно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с альбуминами.

Метаболизм. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку только около 20% дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (<10% AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение. Валсартан выводится преимущественно с калом (около 83% дозы) и мочой (13% дозы), главным образом в неизмененном виде. После введения клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, а почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т_½ валсартана — 6 ч.

Гидрохлоротиазид

Абсорбция. Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального применения происходит быстро (Т_max — около 2 ч). Увеличение средней AUC является линейным и пропорциональным дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Не выявлено изменений кинетики гидрохлоротиазида при повторном применении, а кумуляция была минимальной при приеме 1 раз в сутки. При одновременном приеме с пищей отмечалось как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет небольшую клиническую значимость. Биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60–80% после перорального применения.

Распределение. Видимый объем распределения составляет 4–8 л/кг. Гидрохлоротиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40–70%), главным образом с альбуминами. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в количестве, которое в 1,8 раза превышает таковое в плазме крови.

Метаболизм. Гидрохлоротиазид выводится в неизмененном виде.

Выведение. Более 95% абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах. Т_½ — 6–15 ч.

Отдельные группы пациентов

Дети (в возрасте до 18 лет). Нет данных о фармакокинетике у детей.

Пациенты пожилого возраста (>65 лет). Время до достижения C_max амлодипина подобно у молодых и пожилых пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, вызывая повышение AUC и Т_½. Средний системный показатель AUC валсартана выше на 70% у пациентов пожилого возраста, чем у более молодых пациентов, поэтому дозу таким пациентам повышают с осторожностью.

Системная экспозиция валсартана несколько выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами, но это не имеет клинического значения.

Ограниченные данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижен как у здоровых добровольцев пожилого возраста, так и у пациентов пожилого возраста с АГ по сравнению с младшими здоровыми добровольцами.

Поскольку три компонента препарата одинаково хорошо переносятся молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, пациентам пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось для препарата, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего клиренса, не выявлено взаимосвязи между функцией почек и системной экспозицией валсартана. Поэтому пациенты с нарушениями функции почек легкой и средней степени могут применять препарат в обычной начальной дозе.

При наличии почечной недостаточности средние пиковые уровни гидрохлоротиазида в плазме крови и значение AUC увеличиваются, а скорость его выведения с мочой снижается. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек наблюдается 3-кратное увеличение AUC гидрохлоротиазида. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек наблюдалось 8-кратное увеличение AUC. Препарат Адениз-Трио противопоказан у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, анурией или находящихся на диализе.

Нарушение функции печени. Существуют очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению показателя AUC на 40–60%. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями легкой и средней степени AUC валсартана в 2 раза выше, чем у взрослых добровольцев (сгруппированных по возрасту, полу и массе тела).

Препарат Адениз-Трио противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью из-за наличия в составе валсартана.

лечение эссенциальной АГ у взрослых пациентов с АД, адекватно контролируемой комбинацией амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида, которые применяют три отдельных препарата или два препарата, один из которых является комбинированным.

способ применения. Препарат Адениз-Трио можно применять независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой, в одно и то же время суток, желательно утром.

Режим дозирования. Рекомендуемая доза препарата Адениз-Трио — 1 таблетка в сутки, желательно утром.

Перед переходом на применение лекарственного средства Адениз-Трио состояние пациента должно быть контролируемым неизмененными дозами монопрепаратов, которые принимают одновременно. Доза препарата Адениз-Трио должна зависеть от доз отдельных компонентов комбинации, применяемых на момент замены препарата.

Максимальная рекомендованная доза препарата Адениз-Трио — 320 мг/10 мг/25 мг.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек. Поскольку в состав препарата входит гидрохлоротиазид, препарат Адениз-Трио противопоказан пациентам с анурией и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин/1,73 м²).

Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени.

Нарушение функции печени. Поскольку в состав препарата входит валсартан, препарат Адениз-Трио противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени, не сопровождающимися холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг, поэтому препарат Адениз-Трио не показан для этой группы пациентов. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени рекомендации по дозировке амлодипина не установлены.

При применении у пациентов с печеночной недостаточностью препарата Адениз-Трио следует применять самую низкую дозу одного из компонентов препарата — амлодипина.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий. Опыт применения препарата Адениз-Трио, особенно в максимальных дозах, у пациентов с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий ограничен. Рекомендуется с осторожностью применять у пациентов с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно максимальную дозу препарата Адениз-Трио — 320 мг/10 мг/25 мг.

Пациенты пожилого возраста (>65 лет). Рекомендуется с осторожностью, часто контролируя АД, назначать пациентам пожилого возраста, особенно в максимальных дозах (320 мг/10 мг/25 мг), поскольку данные по применению препарата у пациентов этой группы ограничены.

При применении у пациентов пожилого возраста препарата Адениз-Трио следует применять самую низкую дозу одного из компонентов лекарственного средства — амлодипина.

Дети. Препарат Адениз-Трио не назначают детям в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности его применения.

— гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфаниламидам, производным дигидропиридина или вспомогательному веществу препарата;

— беременность или планирование беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью);

— печеночная недостаточность, билиарный цирроз или холестаз;

— тяжелые нарушения функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), анурия, а также проведение диализа;

— одновременное применение АРА II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном в случае сахарного диабета или при нарушении функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м²);

— рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия;

— тяжелая гипотензия;

— шок (включая кардиогенный шок);

— обструкция выходного тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени);

— гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

при применении препарата Адениз-Трио (амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид) и амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в качестве монотерапии могут наблюдаться нижеприведенные побочные эффекты, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена согласно имеющейся информации).

безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не исследовали.

Пациенты с дефицитом натрия и/или дегидратацией. Чрезмерная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7% пациентов, принимавших максимальную дозу комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид (10 мг/320 мг/25 мг) по сравнению с 1,8% пациентов, принимавших валсартан/гидрохлоротиазид (320 мг/25 мг), 0,4% пациентов, принимавших амлодипин/валсартан (10 мг/320 мг), и 0,2% пациентов, принимавших гидрохлоротиазид/амлодипин (25 мг/10 мг), в контролируемом исследовании с участием пациентов с умеренной или тяжелой неосложненной АГ.

У пациентов с дефицитом натрия и/или дегидратацией, которые получают диуретики в высоких дозах, может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Рекомендуется корректировать такое состояние перед применением препарата Адениз-Трио или внимательно наблюдать за состоянием пациента в начале лечения.

Если при применении препарата Адениз-Трио возникает выраженная артериальная гипотензия, пациенту следует придать горизонтальное положение и приподнять нижние конечности и, если необходимо, инфузионно ввести физиологический р-р. Лечение можно продолжать после стабилизации АД.

Изменения уровня электролитов сыворотки крови

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид. В контролируемом исследовании комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид противодействующий эффект валсартана 320 мг и гидрохлоротиазида 25 мг на уровень калия в сыворотке крови примерно уравновешивает друг друга у многих больных. У остальных пациентов один из эффектов может быть доминирующим.

Необходимо периодически с соответствующими интервалами проверять уровень электролитов в сыворотке крови, чтобы определить возможный электролитный дисбаланс.

Периодическое определение уровня электролитов в сыворотке крови следует проводить через соответствующие промежутки времени для предупреждения возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, лечение другими препаратами и электролитный дисбаланс в анамнезе.

Валсартан. Одновременное применение с калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (например с гепарином), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровень калия.

Гидрохлоротиазид. Сообщалось о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом.

Лечение препаратом Адениз-Трио следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой сопутствующей гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут привести к появлению гипокалиемии или обострять существующую гипокалиемию, поэтому их следует применять с осторожностью у пациентов с состояниями, включающими потерю калия, например нефропатия с повышенной экскрецией солей, и преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек. Если гипокалиемия развивается во время терапии гидрохлоротиазидом, применение препарата Адениз-Трио следует прекратить до стабильной коррекции калиевого баланса.

Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или обострением существующей гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлоротиазидом следует начинать только после коррекции существующей гипонатриемии. В случае тяжелой или быстрой гипонатриемии при лечении Адениз-Трио применение препарата следует прекратить до нормализации натриемии. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. При применении тиазидных диуретиков снижается экскреция кальция, что может привести к гиперкальциемии.

Всем пациентам, которые получают тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния.

Немеланомный рак кожи. Повышение риска возникновения немеланомного рака кожи с повышением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида выявлено в двух фармакоэпидемиологических исследованиях. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть механизмом развития этой патологии.

Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид отдельно или в комбинации с другими препаратами, следует проинформировать о риске развития немеланомного рака кожи, особенно при длительном применении, необходимости регулярно осматривать кожу и немедленно сообщать врачу о новых поражениях или о любых подозрительных новообразованиях на коже, изменениях поражений кожи или родинок.

Для снижения риска развития рака кожи пациентов следует проинформировать о возможных профилактических мероприятиях, таких как ограничение влияния солнечного света и УФ-облучения, а в случае их воздействия — о необходимости адекватной защиты кожных покровов. Необходимо в кратчайшие сроки обследовать подозрительные поражения кожных покровов, включая гистологическое исследование биопсийного материала.

У пациентов, ранее перенесших немеланомный рак кожи, также может понадобиться пересмотр применения гидрохлоротиазида.

Нарушение функции почек. Тиазидные диуретики могут ускорить азотемию у пациентов с хроническим заболеванием почек.

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Адениз-Трио у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени (СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²).

Препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурией и лицам, находящимся на диализе.

Рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с нарушениями функции почек при применении препарата Адениз-Трио.

Стеноз почечной артерии. Препарат Адениз-Трио следует применять с осторожностью для лечения АГ у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом почечной артерии единственной почки, поскольку уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови может повышаться.

Трансплантация почки. На сегодня нет информации о безопасности применения препарата Адениз-Трио у пациентов, которым недавно проведена трансплантация почки.

Нарушение функции печени. Валсартан главным образом выводится в неизмененном виде с желчью. Т_½ амлодипина удлиняется и AUC выше у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по режиму дозирования не установлены. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени, не сопровождающимися холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг. По этой причине препарат Адениз-Трио не показан для такой группы пациентов.

Ангионевротический отек. Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, зафиксирован у пациентов, получавших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение препарата Адениз-Трио следует немедленно прекратить; при возникновении отека Квинке повторное применение не рекомендуется.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий/состояние после перенесенного инфаркта миокарда. Вследствие угнетения РААС у пациентов с повышенной чувствительностью могут ожидаться нарушение функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек зависит от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ и АРА II приводит к олигурии и/или прогрессирующей азотемии (редко) с ОПН и/или летальным исходом. О подобных результатах сообщалось относительно валсартана. Оценка больных с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функции почек.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше, несмотря на незначительную разницу в появлении или ухудшении сердечной недостаточности по сравнению с таковой при применении плацебо.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и приводить к летальному исходу.

Рекомендуется с осторожностью назначать пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно в максимальной дозе, препарат Адениз-Трио 320 мг/10 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата у пациентов этой группы ограничены.

Стеноз аортального и митрального клапанов. Как и при применении других вазодилататоров, с особой осторожностью назначают пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов невысокой степени.

Беременность. Лечение АРА II не следует начинать в период беременности. Если продолжение терапии АРА II необходимо, пациентам, которые планируют беременность, необходимо перейти на лечение альтернативными антигипертензивными средствами, которые имеют установленный профиль безопасности для применения у беременных. В случае наступления беременности лечение АРА II нужно немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативную терапию.

Первичный гиперальдостеронизм. Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить АРА II валсартаном, поскольку у них не активирована РААС. Поэтому препарат Адениз-Трио не рекомендуется для этой группы пациентов.

Системная красная волчанка. Сообщалось, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, обостряют или активируют течение системной красной волчанки.

Другие нарушения метаболизма. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровень ХС, ТГ и мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или пероральных противодиабетических средств у пациентов с сахарным диабетом.

Поскольку препарат Адениз-Трио содержит гидрохлоротиазид, он противопоказан при системной гиперурикемии. Гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие снижения клиренса мочевой кислоты и вызвать обострение гиперурикемии, а также внезапную подагру у чувствительных пациентов.

Тиазиды могут ослаблять выведение кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция.

Препарат Адениз-Трио противопоказан пациентам с гиперкальциемией. Его можно применять у таких пациентов только после коррекции имеющейся гиперкальциемии. При развитии гиперкальциемии во время лечения следует прекратить применение препарата Адениз-Трио.

Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением тестов на функцию паращитовидных желез.

Фоточувствительность. О случаях реакций фоточувствительности сообщалось при применении тиазидных диуретиков. Если фотосенсибилизация возникает в течение приема препарата Адениз-трио, лечение рекомендуется прекратить. Если восстановление применения диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки тела от солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового облучения.

Миопия и закрытоугловая глаукома. Гидрохлоротиазид, сульфонамид были ассоциированы с идиосинкратической реакцией, которая приводила к хориоидальному выпоту с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острой закрытоугловой глаукомой. Симптомы включали острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и обычно появлялись в первые часы или первую неделю после начала лечения. Нелеченная острая глаукома может привести к необратимой потере зрения.

Прежде всего необходимо как можно скорее прекратить применение препарата. В случае если внутриглазное давление остается неконтролируемым, следует рассмотреть необходимость немедленного медикаментозного или хирургического лечения. Факторами риска развития закрытоугловой глаукомы могут быть аллергические реакции на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Общие. С осторожностью назначают препарат пациентам, у которых наблюдалась повышенная чувствительность к другим АРА II. Возникновение реакций гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятно у пациентов с аллергией и БА.

Пациенты пожилого возраста (>65 лет). Рекомендуется с осторожностью, часто контролируя АД, назначать Адениз-Трио пациентам пожилого возраста, особенно его максимальные дозы (320 мг/10 мг/25 мг), поскольку данные по применению препарата у пациентов этой группы ограничены.

Двойная блокада РААС. Двойная блокада РААС за счет комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена связана с более высокой частотой возникновения нежелательных побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН).

Поэтому не рекомендуется использовать двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена.

Если терапия с помощью двойной блокады считается абсолютно необходимой, она должна проходить только под наблюдением врача с постоянным мониторингом АД, функции почек и уровня электролитов. Ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Амлодипин. Исследования безопасности применения амлодипина при беременности не проводились. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при применении высоких доз амлодипина. Применение во время беременности рекомендуется, только если отсутствует более безопасный альтернативный препарат и если заболевание несет больший риск для беременной и плода.

Валсартан. Препарат противопоказано применять у беременных или женщин, планирующих беременность. Если во время лечения валсартаном подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и, если необходимо, — заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Гидрохлоротиазид. Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в I триместр, ограничен. Данных, полученных в ходе исследований на животных, недостаточно.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида дает возможность утверждать, что применение этого препарата во II и III триместр беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и привести к возникновению фетальных и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения, а также может ассоциироваться с другими побочными реакциями, наблюдаемыми у взрослых.

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид. Нет опыта применения препарата Адениз-Трио у беременных. Имеющиеся данные по компонентам препарата дают возможность утверждать, что применение препарата Адениз-Трио в период беременности противопоказано.

Период кормления грудью. Амлодипин выделяется в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной младенцем, оценивалась с межквартильным диапазоном 3–7%, максимально 15%. Влияние амлодипина на младенца неизвестно. Информация о применении валсартана во время кормления грудью отсутствует. Гидрохлоротиазид определяется в грудном молоке в небольшом количестве. Тиазиды в высоких дозах, которые вызывают сильный диурез, могут препятствовать выработке грудного молока.

Применение препарата Адениз-Трио противопоказано в период кормления грудью.

Фертильность. Клинических исследований, связанных с применением комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид, по фертильности нет.

Валсартан. Валсартан не оказывал вредного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сут. Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека, рассчитанную в мг/м² (расчеты предусматривают перорально дозу 320 мг/сут для пациента с массой тела 60 кг).

Амлодипин. У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, были зарегистрированы обратимые биохимические изменения головок сперматозоидов. Клинические данные недостаточны относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В одном исследовании на крысах было выявлено неблагоприятное влияние на мужскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. У пациентов, принимающих препарат Адениз-трио могут возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Если пациенты при применении амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

исследования взаимодействия комбинации валсартан/амлодипин/гидрохлоротиазид с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже представлена только информация о взаимодействии с другими лекарственными средствами, известная для каждого отдельного действующего вещества.

Однако важно учитывать, что лекарственное средство Адениз-Трио может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Одновременное применение не рекомендуется

Валсартан и гидрохлоротиазид

Литий. Об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности сообщалось в течение одновременного применения лития с ингибиторами АПФ, АРА II, в том числе с валсартаном или тиазидами, такими как гидрохлоротиазид.

Поскольку почечный клиренс снижается тиазидами, риск токсичности лития, вероятно, может увеличиваться с применением лекарственного средства Адениз-Трио. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови во время сочетанного применения препаратов.

Валсартан

Калийсберегающие диуретики, добавки калия, заменители соли, содержащие калий и другие средства, которые могут повышать уровень калия. Если необходимо применение лекарственного средства, которое влияет на уровень калия в комбинации с валсартаном, рекомендуется часто проверять уровень калия в плазме крови.

Амлодипин

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может приводить к увеличению выраженности снижения АД.

Одновременное применение требует осторожности

Амлодипин

Ингибиторы CYP 3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир). Исследования с участием пациентов пожилого возраста показали, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, возможно, с участием CYP 3A4 (концентрация в плазме крови возрастает примерно на 50% и эффект амлодипина усиливается). Нельзя исключить вероятности того, что более мощные ингибиторы CYP 3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови более выраженно, чем дилтиазем.

Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клинические проявления этих фармакокинетических изменений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. Таким образом, могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Индукторы CYP 3A4 (противосудорожные препараты (такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный. Нет данных о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин. Одновременное применение индукторов CYP 3A4 (например рифампицина, зверобоя) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Показано проводить клинический мониторинг с возможной коррекцией дозы амлодипина в течение лечения индуктором и после его отмены.

Амлодипин следует применять с осторожностью вместе с индукторами CYP 3A4.

Симвастатин. Применение многократных доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендуется снижать дозу симвастатина до 20 мг пациентам, которые применяют амлодипин.

Дантролен (инфузии). У животных наблюдались летальные случаи в результате вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена в/в. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сочетанного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, чувствительным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий.

Валсартан и гидрохлоротиазид

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сут) и неселективные НПВП. НПВП могут ослаблять антигипертензивный эффект как АРА II, так и гидрохлоротиазида при одновременном применении. Кроме того, сочетанное применение препарата Адениз-Трио с НПВП может приводить к нарушению функции почек и уровня калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг функции почек в начале лечения, а также соответствующую гидратацию пациента.

Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир). Одновременное применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана.

Гидрохлоротиазид

Алкоголь, барбитураты или наркотические препараты. Одновременное введение тиазидных диуретиков с веществами, которые также имеют эффект снижения АД (например со снижающими симпатическую активность ЦНС или прямую вазодилатацию), может усилить ортостатическую гипотензию.

Амантадин. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут повышать риск развития побочных реакций, амантадина.

Антихолинергические препараты и другие лекарственные средства, влияющие на моторику желудка. Биодоступность диуретиков тиазидного типа могут повышать антихолинергические препараты (например атропин, бипериден), очевидно, вследствие снижения желудочно-кишечной подвижности и скорости опорожнения желудка.

И наоборот, предполагается, что прокинетические вещества, такие как цизаприд, могут снижать биодоступность диуретиков тиазидного типа.

Противодиабетические препараты (например инсулин и пероральные противодиабетические средства). Тиазидные диуретики могут изменять толерантность к глюкозе, из-за чего может возникнуть необходимость в повторной коррекции дозы инсулина и пероральных противодиабетических средств.

Метформин. Метформин следует применять с осторожностью, поскольку существует риск развития лактоацидоза, индуцированного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с применением гидрохлоротиазида.

Блокаторы β-адренорецепторов и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с блокаторами β-адренорецепторов может усиливать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Карбамазепин. У пациентов, принимающих гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Поэтому пациентов следует предупредить о возможности гипонатриемичних реакций, а также наблюдать за их состоянием.

Циклоспорин. Одновременное лечение циклоспорином может усиливать риск гиперурикемии и осложнения подагрического типа.

Цитотоксические препараты (например циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут ослаблять почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивный эффект.

Гликозиды наперстянки. Тиазид-индуцированная гипокалиемия или гипомагниемия могут возникать как побочные эффекты, которые вызывают развитие дигиталис-индуцированной сердечной аритмии.

Йодосодержащие контрастные средства. В случае диуретик-индуцированной дегидратации существует повышенный риск развития ОПН, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением следует провести регидратацию.

Ионообменные смолы. Поглощение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, снижается колестирамином или колестиполом. Это может привести к субтерапевтическим эффектам тиазидных диуретиков. Однако поражающая доза гидрохлоротиазида и смолы такова, что гидрохлоротиазид применяется менее чем за 4 ч до или через 4–6 ч после применения смол, что потенциально минимизирует взаимодействие.

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия (калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты), и антиаритмические средства. Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида могут усиливать при одновременном назначении диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты и антиаритмические средства. Если такие препараты назначают с комбинацией амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид, рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови.

Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия. Гипонатриемический эффект диуретиков может усиливаться при одновременном применении таких лекарственных средств, как антидепрессанты, нейролептики, противоэпилептические препараты. Следует с осторожностью назначать препарат Адениз-Трио при длительном лечении вышеприведенными препаратами.

Лекарственные средства, которые могут вызвать двунаправленную тахикардию (torsades de pointes). В связи с риском развития гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, которые могут вызвать двунаправленную тахикардию (torsades de pointes), в частности, антиаритмическими средствами класса Ia и класса III и некоторыми нейролептиками.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость коррекции дозы урикозурических лекарственных средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в повышении дозы пробенецида или сульфинпиразона.

Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может повышать частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Метилдопа. Были отдельные сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например тубокурарин). Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие производных кураре.

Другие антигипертензивные лекарственные средства. Тиазидные диуретики потенцируют гипотензивное действие других антигипертензивных препаратов (например гуанетидин, метилдопа, блокаторы β-адренорецепторов, вазодилататоры, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и прямые ингибиторы ренина).

Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин). Эффект прессорных аминов может быть ослаблен.

Клиническое значение этого эффекта является неопределенным и недостаточным для исключения их применения.

Витамин D и соли кальция. Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с витамином D или с солями кальция может усиливать повышение уровня кальция в сыворотке крови.

Одновременное применение тиазидных диуретиков может привести к гиперкальциемии (например гиперпаратиреоз, злокачественные новообразования или витамин D-опосредованные состояния) у предрасположенных пациентов за счет увеличения канальцевой реабсорбции кальция.

Двойная блокада РААС с АРА II, ингибиторами АПФ или алискиреном. Клинические данные показали, что двойная блокада РААС с помощью одновременного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая ОПН) по сравнению с монотерапией веществом, влияющим на РААС.

симптомы. Нет данных о передозировке препарата Адениз-Трио. Основной симптом передозировки — возможна выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к выраженной вазодилатации периферических сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом.

Лечение

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид. Клинически выраженная артериальная гипотензия при передозировке препаратом Адениз-Трио требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функции сердца и дыхательной системы, содержание нижних конечностей в приподнятом положении, контроль ОЦК и диуреза. Сосудосуживающие препараты могут быть уместными для восстановления тонуса сосудов и АД при условии, что нет противопоказаний для их применения. Введение кальция глюконата может быть эффективным для реверсии эффектов блокады кальциевых каналов.

Амлодипин. Если после приема препарата прошло немного времени, следует рассмотреть вопрос об индукции рвоты или промывании желудка. При применении активированного угля сразу или через 2 ч после приема амлодипина абсорбция последнего выраженно снижалась.

Маловероятно, что амлодипин выводится при гемодиализе.

Валсартан. Маловероятно, что валсартан выводится при гемодиализе.

Гидрохлоротиазид. Передозировка гидрохлоротиазида сопровождается дефицитом электролитов (гипокалиемией, гипохлоремией) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Частыми симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к спазмам мышц и/или обострению аритмии, связанной с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических препаратов.

Уровень, до которого гидрохлоротиазид выводится при проведении гемодиализа, не установлен.

при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.