Ксельянз таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг блистер №56

действующее вещество: tofacitinib citrate;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит тофацитиниба цитрата в пересчете на тофацитиниб 5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, магния стеарат, Opadry® II White 33G28523.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой Pfizer с одной стороны и JKI 5 — с другой.

Селективные иммуносупрессанты. Код ATС L04A A29.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тофацитиниб — ингибитор янус-киназы. Янус-киназы — это внутриклеточные ферменты, передающие сигналы, возникающие при взаимодействиях цитокина или рецептора фактора роста на клеточной мембране, для воздействия на клеточные процессы кроветворения и работу клеток иммунной системы. Для прохождения сигнала янус-киназы фосфорилируют и активируют сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции (СТАТы), которые модулируют внутриклеточную активность, включая экспрессию генов. Тофацитиниб модулирует путь прохождения сигнала, начиная с янус-киназ, и предотвращает фосфориляцию и активацию сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции. Ферменты янус-киназы передают сигнал цитокина через пары янус-киназ (например, JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2, JAK2/JAK2). Тофацитиниб in vitro ингибирует активность комбинаций JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 и JAK2/JAK2, при этом значение концентрации полумаксимального ингибирования составляет 406, 56 и 1377 нМ соответственно. Однако значение или влияние определенных комбинаций янус-киназ на терапевтическую эффективность неизвестно.

Фармакодинамические эффекты

Лечение препаратом Ксельянз сопровождалось дозозависимым снижением циркулирующих природных киллеров CD16/56+; расчетное максимальное понижение достигается примерно через 8–10 недель после начала терапии. В общем, такие изменения исчезают через 2–6 недель после прекращения терапии. Лечение препаратом Ксельянз сопровождалось дозозависимым увеличением количества B-лимфоцитов. Изменения количества T-лимфоцитов и подгрупп T-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+) были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений не известно.

Общий уровень иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA в плазме крови пациентов с ревматоидным артритом после 6 месяцев применения тофацитиниба был ниже, чем в группе плацебо; однако, эти изменения были незначительными и не зависели от дозы.

После лечения Ксельянзом у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня C-реактивного белка в плазме крови, которое сохранялось на протяжении всего лечения. Изменения уровня C-реактивного белка, которые отмечались в течение лечения Ксельянзом, не исчезали полностью в течение 2 нед после отмены препарата, что свидетельствует о более длительной фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения.

Фармакокинетика.

После перорального применения лекарственного средства Ксельянз пиковые концентрации в плазме крови достигаются в течение 0,5–1 ч, период полувыведения составляет около 3 ч, а повышение системной экспозиции пропорционально дозе в пределах терапевтических доз. Равновесные концентрации достигаются в течение 24–48 часов с незначительным накоплением после применения 2 раза в сутки.

Фармакокинетические параметры препарата Ксельянз

1 - Значения представляют геометрическое среднее, за исключением Tmax, для которого показана медиана (диапазон).

AUC24 = площадь под кривой зависимости концентрации и времени 0 — 24 часов; Cmax = наибольшая концентрация в плазме; Cmin = минимальная концентрация в плазме; Tmax = время до Cmax; КВ = Коэффициент вариации.

2 - Значение свыше 12 часов после принятой вечерней дозы, которую вводили через 12 часов после утренней дозы Ксельянз 2 раза в сутки.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность тофацитиниба при пероральном применении составляет 74%. Применение лекарственного средства Ксельянз с приемом жирной пищи не влияет на AUC, однако снижает Cmax на 32%. При клинических исследованиях Ксельянз применяли независимо от приема пищи.

Распределение

После внутривенного применения объем распределения составляет 87 л. Около 40% тофацитиниба связывается с белками плазмы крови. Тофацитиниб связывается преимущественно с альбумином и, вероятно, не связывается с α1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб одинаково распределяется между эритроцитами и плазмой крови.

Метаболизм и выведение

Клиренс тофацитиниба приблизительно на 70% происходит путем метаболизма в печени и на 30% путем выделения почками в виде неизмененного соединения. Метаболизм тофацитиниба осуществляется преимущественно CYP3A4 с участием CYP2C19. В исследовании тофацитиниба, меченного радиоактивным изотопом, у людей более 65% общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% — на 8 метаболитов, общая радиоактивность каждого из которых составляла менее 8%. Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.

Фармакокинетика в разных группах пациентов

Фармакокинетический анализ в разных группах пациентов указывает на аналогичность фармакокинетических характеристик у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и язвенным колитом. У пациентов с этими болезнями в целом был такой же коэффициент вариации (%) показателя AUC тофацитиниба, который колебался в пределах 22–34%.

Экспозиция лекарственного средства Ксельянз у пациентов, получавших препарат в дозе 5 мг 2 раза в сутки

AUC0–24,ss — площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови в течение 24 часов в равновесном состоянии; КВ — коэффициент вариации.

aФармакокинетические параметры рассчитаны на основании фармакокинетического анализа в разных группах пациентов.

Отдельные группы пациентов

Оценивание ковариата в рамках фармакокинетического анализа в различных группах взрослых пациентов показало, что нет клинически значимых изменений уровня экспозиции тофацитиниба в зависимости от состояния функции почек (т.е. клиренса креатинина), пола, возраста, массы тела и этнической группы.

Наблюдалась почти линейная зависимость между массой тела и объемом распределения, что обусловило более высокие пиковые (Cmax) и более низкие остаточные (Cmin) концентрации у пациентов с меньшей массой тела. Однако эта разница не считается клинически значимой.

Оценивание ковариата в рамках фармакокинетического анализа у пациентов с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом продемонстрировало, что масса тела пациента оказывает существенное влияние на концентрацию тофацитиниба в плазме крови, что подтверждает рекомендацию дозирования на основе массы тела для этой группы пациентов. Не требуется дополнительная коррекция дозы в зависимости от возраста, пола, расы или тяжести заболевания пациентам с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым назначен гемодиализ, среднее значение AUC было примерно на 40% выше, чем по данным, полученным для здоровых пациентов, что соответствует около 30% почечного клиренса тофацитиниба от его общего клиренса. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым был назначен гемодиализ, рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

• Лечение взрослых пациентов с ревматоидным артритом, характеризующееся средней и тяжелой степенью активности, при наличии непереносимости или недостаточного ответа на метотрексат.
• Лечение активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) у взрослых и пациентов детского возраста с массой тела более 40 кг.

Не следует одновременно применять с биологическими базисными противоревматическими препаратами или сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин.

Тяжелые инфекции.

Не применять вакцинацию живыми вакцинами при лечении препаратом.

Активный туберкулез.

Гепатит В и/или С (наличие серологических маркеров вирусного гепатита В и С).

Абсолютное количество нейтрофилов <500/мм3, абсолютное количество лимфоцитов <500/мм3, уровень гемоглобина ниже 80 г/л.

Беременность (безопасность и эффективность препарата не исследовались).

Период кормления грудью (безопасность и эффективность препарата не исследовались).

Тяжелые инфекции

Сообщалось о возникновении тяжелых, иногда летальных, инфекций, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми и вирусными патогенами, а также другими условно-патогенными микроорганизмами у пациентов, применявших Ксельянз. Во время применения лекарственного средства Ксельянз чаще всего сообщалось о таких тяжелых инфекциях, как пневмония, целлюлит, опоясывающий лишай, инфекция мочевыводящих путей, дивертикулит и аппендицит. При применении препарата Ксельянз были отмечены случаи развития таких оппортунистических инфекций: туберкулез и другие микобактериальные инфекции, криптококкоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, пневмоцитоз, мультидерматомный опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция, вирусная инфекция. У некоторых пациентов, часто при сопутствующем применении иммунодепрессантов, например метотрексата или кортикостероидов, заболевание проявлялось в диссеминированной, а не в локализованной форме.

Также могут возникать другие тяжелые инфекции, о которых не сообщалось в клинических исследованиях (например кокцидиоидомикоз).

Не следует начинать применение Ксельянза пациентам с активной тяжелой инфекцией, в том числе инфекцией локализованного типа (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом терапии Ксельянзом следует оценить все риски и пользу от его применения у пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;
• имеющих риск заболеть туберкулезом;
• с наличием в анамнезе тяжелой или оппортунистической инфекции;
• проживавшие или путешествовавшие в странах, где распространен туберкулез или грибковые заболевания;
• с основными заболеваниями, которые могут обусловливать развитие инфекции.

Следует тщательно наблюдать развитие симптомов инфекций у пациентов во время и после лечения препаратом Ксельянз. Если у пациента развивается тяжелая инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, следует прекратить применение тофацитиниба. Если во время лечения Ксельянзом у пациента развилась новая инфекция, нужно немедленно провести полный диагностический анализ, предназначенный для иммунокомпроментированных пациентов; следует начать соответствующую антимикробную терапию и наблюдать за состоянием пациента.

С осторожностью назначают пациентам с хроническими заболеваниями легких в анамнезе или пациентам с интерстициальной болезнью легких, поскольку они более подвержены возникновению инфекций.

Риск развития инфекции может повышаться с ростом степени тяжести лимфопении, поэтому при оценке индивидуального риска возникновения инфекций у пациента следует учитывать количество лимфоцитов. Рекомендуемые критерии прекращения лечения и мониторинга лимфопении приведены в разделе «Коррекция дозы в связи с возникновением тяжелых инфекций и цитопении» (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Туберкулез

Перед и в течение применения препарата Ксельянз следует провести анализ в соответствии с соответствующими указаниями относительно наличия латентного или активного туберкулеза у пациентов.

Перед началом применения тофацитиниба следует рассмотреть необходимость проведения противотуберкулезной терапии пациентам с наличием в анамнезе латентного или активного туберкулеза без подтвержденного проведения соответствующего курса лечения, а также пациентам с отрицательным результатом анализа латентного туберкулеза, но с наличием факторов риска развития этой инфекции. Рекомендуется обратиться за консультацией к врачу, специализирующемуся на лечении туберкулеза, о целесообразности проведения противотуберкулезной терапии для пациента.

Следует внимательно наблюдать за развитием симптомов туберкулеза у пациентов, включая тех, кто имел отрицательные результаты анализа относительно наличия латентного туберкулеза перед началом терапии.

Перед применением лекарственного средства Ксельянз пациентам с латентным туберкулезом следует провести стандартную противомикобактериальную терапию.

Реактивация вирусов

Во время клинических исследований Ксельянза наблюдались случаи реактивации вирусов, в частности реактивация вируса герпеса (например в форме опоясывающего лишая).

У пациентов, принимавших Ксельянз, наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В в постмаркетинговых исследованиях. Влияние препарата Ксельянз на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациенты, у которых во время скрининга был обнаружен гепатит B или C, были исключены из клинических исследований. Обследование на вирусный гепатит следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями перед началом терапии препаратом. Риск возникновения опоясывающего лишая повышается у пациентов, получавших лечение Ксельянзом, и может быть выше у пациентов из Японии и Кореи.

Летальность

Согласно данным крупного постмаркетингового исследования безопасности лекарственного средства, что сейчас продолжается, пациенты с ревматоидным артритом в возрасте старше 50 лет, хотя бы с одним фактором риска заболевания сердечно-сосудистой системы, получавших Ксельянз в дозе 10 мг 2 раза в сутки, имели более высокий показатель общей летальности, включая внезапную смерть от заболевания сердечно-сосудистой системы, по сравнению с пациентами, получавшими Ксельянз в дозе 5 мг 2 раза в сутки или ингибитором фактора некроза опухоли.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

Необходимо учесть риск и преимущества применения препарата Ксельянз перед тем, как начать лечение пациентов со злокачественными новообразованиями, кроме успешно леченного немеланомного рака кожи, или при определении возможности продолжения лечения пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование. Развитие злокачественных новообразований наблюдалось при проведении клинических исследований препарата Ксельянз (см. раздел «Побочные реакции»).

Во время проведения 7 контролируемых клинических исследований с привлечением 3328 пациентов с ревматоидным артритом, которым применяли Ксельянз как монотерапию или в комбинации с базисными противоревматическими препаратами (БПРП), в течение первых 12 месяцев было диагностировано 11 случаев возникновения солидного рака и 1 случай развития отсутствие таких случаев у 809 пациентов группы, где применяли плацебо отдельно или одновременно с базисными противоревматическими препаратами. Случаи развития лимфом и солидного рака также наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, которым применяли Ксельянз, во время длительных расширенных исследований.

Во время контролируемых исследований фазы 2B по определению режимов дозирования при участии de novo пациентов после трансплантации почки, каждый из которых получал индукционную терапию базиликсимабом, кортикостероидами в высоких дозах и производными микофеноловой кислоты, наблюдалось развитие послетрансплантационной лимфопролиферативной болезни, ассоциированной с вирусом Эпштейна-Барр, у 5 из 218 пациентов, получавших лечение препаратом Ксельянз (2,3%), по сравнению с 0 из 111 пациентов, получавших лечение циклоспорином.

Другие злокачественные новообразования, которые наблюдались в клинических исследованиях и во время послерегистрационного применения, включали, среди прочего, рак легких, рак молочной железы, меланому, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы.

Немеланомный рак кожи

Сообщалось о случаях НМРК у пациентов, получавших лечение препаратом Ксельянз. Рекомендуется проводить периодические обследования кожи пациентам с повышенным риском развития рака кожи.

Тромбоз

Тромбоз, включая легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и артериальный тромбоз, наблюдался у пациентов, получавших лечение Ксельянзом и другими ингибиторами янус-киназы, применяемыми для лечения воспалительных состояний. Согласно данным крупного постмаркетингового исследования безопасности продолжающегося лекарственного средства у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте старше 50 лет, хотя бы с одним фактором риска заболевания сердечно-сосудистой системы, получавших препарат Ксельянз в дозе 10 мг 2 раза в стуки, по сравнению с применением лекарственного средства Ксельянз в дозе 5 мг 2 раза в сутки или ингибиторов фактора некроза опухолей эти явления возникали чаще. Многие из этих явлений были серьезными по степени тяжести, а некоторые привели к летальному исходу.

Необходимо как можно скорее выявить пациентов с симптомами тромбоза и прекратить лечение препаратом Ксельянз таких пациентов. Пациентам с повышенным риском возникновения тромбоза следует избегать применения лекарственного средства Ксельянз.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Во время клинических исследований Ксельянза сообщалось о возникновении перфораций желудочно-кишечного тракта, однако связь между угнетением янус-киназы и возникновением этих осложнений неизвестна.

В этих исследованиях многие пациенты с ревматоидным артритом получали фоновое лечение нестероидными противовоспалительными препаратами.

Ксельянз следует осторожно применять пациентам, склонным к возникновению перфораций желудочно-кишечного тракта (например пациентам с наличием в анамнезе дивертикулита или лечение нестероидными противовоспалительными препаратами). При возникновении у пациентов новых абдоминальных симптомов следует немедленно провести исследование с целью раннего выявления перфорации в желудочно-кишечном тракте (см. раздел «Побочные реакции»).

Повышенная чувствительность к препарату

У пациентов, принимавших Ксельянз, наблюдали такие реакции как ангионевротический отек и крапивница, которые могут являться проявлениями повышенной чувствительности к препарату. Некоторые случаи были серьезными. При серьезной реакции повышенной чувствительности к препарату необходимо быстро прекратить прием тофацитиниба, одновременно оценивая потенциальную причину или причины этой реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Лабораторные характеристики

Отклонение уровня лимфоцитов

Лечение Ксельянзом ассоциировалось с возникновением лимфоцитоза в течение 1 месяца после начала его применения с последующим постепенным снижением среднего количества лимфоцитов в крови в течение 12 месяцев терапии примерно на 10% ниже начального уровня. Количество лимфоцитов менее 500 клеток/мм3 ассоциировалось с увеличением количества случаев возникновения тяжелых инфекций, требующих лечения.

Противопоказано начинать лечение препаратом Ксельянз пациентов с низким количеством лимфоцитов в крови (то есть менее 500 клеток/мм3). Не рекомендуется продолжать лечение Ксельянзом при абсолютном количестве лимфоцитов ниже 500 клеток/мм3.

Необходимо проверять количество лимфоцитов в начале лечения и последующие каждые 3 месяца. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы».

Нейтропения

Лечение препаратом Ксельянз связывают с увеличением количества случаев возникновения нейтропении (менее 2000 клеток/мм3) по сравнению с плацебо.

Не рекомендуется начинать лечение Ксельянзом пациентов с малым количеством нейтрофилов (т.е. абсолютное количество нейтрофилов менее 1000 клеток/мм3). Лечение пациентов с устойчивым снижением абсолютного количества нейтрофилов до 500–1000 клеток/мм3 следует прекратить, пока этот показатель не станет больше или будет равняться 1000 клеток/мм3. Применение препарата Ксельянз не рекомендуется пациентам с показателем абсолютного количества нейтрофилов менее 500 клеток/мм3.

Необходимо проверять количество нейтрофилов в начале лечения через 4–8 недель и в дальнейшем каждые 3 месяца. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от абсолютного количества нейтрофилов смотрите в разделе «Способ применения и дозы».

Анемия

Не следует начинать лечение Ксельянзом пациентов с низким уровнем гемоглобина в крови (то есть ниже 90 г/л). Если во время лечения уровень гемоглобина у пациента опускается ниже 80 г/л или снижение уровня гемоглобина больше 20 г/л, следует приостановить применение препарата.

Необходимо проверять уровень гемоглобина в начале лечения через 4–8 недель и в дальнейшем каждые 3 месяца. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от уровня гемоглобина см. в разделе «Способ применения и дозы».

Повышение уровня ферментов печени

Лечение препаратом Ксельянз связывали с увеличением количества случаев повышения уровней ферментов печени по сравнению с плацебо. Большинство таких аномалий возникали при исследованиях с применением терапии базисными противоревматическими препаратами (преимущественно метотрексатом). Рекомендуется регулярно производить печеночные пробы и при необходимости немедленно исследовать причины повышения уровней ферментов печени с целью выявления возможного поражения печени, обусловленного влиянием препарата. Если подозрение на поражение печени, следует приостановить применение препарата Ксельянз, пока не будет исключен этот диагноз.

Повышение уровня липидов

Применение лекарственного средства Ксельянз связывали с дозозависимым повышением уровней липидов, в частности, общего уровня холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Обычно максимальный эффект наблюдался через 6 нед. Клинически значимых изменений в соотношениях уровней ХС ЛПНП/ХС ЛПВП не наблюдалось. Влияние повышения уровня липидов на заболеваемость сердечно-сосудистой системы и летальность не было определено. Оценку уровня липидов необходимо проводить примерно через 4–8 нед после начала терапии препаратом.

Лечение пациентов с гиперлипидемией следует проводить в соответствии с современными клиническими рекомендациями.

Вакцинация

Применение живых вакцин при лечении тофацитинибом противопоказано.

Интервал между введением живой вакцины и началом лечения тофацитинибом должен соответствовать действующим инструкциям по вакцинации в отношении иммуносупрессивных средств.

Сообщалось о случае диссеминации вакцинного штамма вируса ветряной оспы через 16 дней после введения ослабленной живой вакцины вируса («Зоставакс») и через 2 дня после начала лечения тофацитинибом в дозе 5 мг 2 раза в стуки. Пациент ранее не был инфицирован вирусом ветряной оспы, что подтверждалось отсутствием инфекции ветряной оспы в анамнезе и антител к вирусу на начальном уровне. Лечение тофацитинибом прекращено, а пациент выздоровел после лечения стандартными дозами противовирусных средств.

Необходимо провести вакцинацию в соответствии с действующим календарем иммунизации до начала терапии Ксельянзом.

Нарушение функции печени

Не рекомендуется применять препарат Ксельян с пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Побочные реакции» и «Способ применения и дозы»).

Применение пациентам пожилого возраста

Частота возникновения тяжелых инфекций среди пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших лечение Ксельянзом, была выше, чем у пациентов в возрасте младше 65 лет. Поскольку в целом у пациентов пожилого возраста частота возникновения инфекций выше, проводить лечение таких пациентов следует с осторожностью.

Применение больными сахарным диабетом

В связи с большей частотой возникновения инфекций у пациентов, больных сахарным диабетом, в целом лечение таких пациентов требует осторожности.

По ссылке https://www.pfizer.ua/2216 находится информационная Памятка для пациента, которую рекомендуется заполнить и показывать врачу. Учебные материалы для врача, краткая характеристика лекарственного средства и Памятка для пациента размещены на сайте Pfizermed.com.ua: в разделе «Препараты» выбрать букву К и нажать на название препарата Ксельянз.

Ксельянз применяют перорально независимо от приема пищи.

Таблетки проглатывают целиком. Нельзя раздавливать, разламывать или жевать таблетки.

Рекомендованная доза Ксельянза для взрослых и детей с массой тела более 40 кг составляет 5 мг 2 раза в сутки.

Коррекция дозы в связи с возникновением тяжелых инфекций и цитопении

Если у пациента развивается тяжелая инфекция, следует прервать применение Ксельянза до получения контроля над инфекцией.

Не начинайте лечение Ксельянзом, если количество лимфоцитов в крови пациента меньше 500 клеток/мм3, абсолютное количество нейтрофилов менее 1000 клеток/мм3 или уровень гемоглобина менее 90 г/л.

Рекомендуется приостановить терапию при необходимости проведения лечения лимфопении, нейтропении или анемии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Таблица 1

Коррекция дозы при наличии лимфопении

Таблица 2

Коррекция дозы при наличии нейтропении

Таблица 3

Коррекция дозы при наличии анемии

Таблица 4

Коррекция дозы при нарушении функции печени или почек

Коррекция дозы в связи с взаимодействием лекарственных средств

Дозу лекарственного средства Ксельянз необходимо снизить до 5 мг 1 раз в сутки для пациентов:

• которым применяют сильные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например кетоконазол);
• которым сочетанно применяют один или более препаратов, вызывающих угнетение CYP3A4 средней степени и угнетение CYP2C19 тяжелой степени (например флуконазол).

Комбинация препарата Ксельянз с сильными индукторами CYP3A4 (например рифампином) может привести к снижению или полному отсутствию клинического ответа на Ксельянз. Не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 и Ксельянз.

Коррекция дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировать дозу не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени, получавших лечение Ксельянзом, наблюдались более высокие концентрации тофацитиниба в крови по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Высокая концентрация в крови может повышать риск некоторых побочных реакций. Поэтому пациентам с нарушением функции печени средней степени дозу лекарственного средства Ксельянз следует уменьшить до 5 мг 1 раз в сутки. Не исследовали безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени и пациентам с положительным результатом серологических тестов на вирус гепатита B или C (см. раздел «Особенности применения»). Не рекомендуется применять Ксельянз пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени корректировать дозу не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, получавших лечение Ксельянзом, наблюдались более высокие концентрации тофацитиниба в крови по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Поэтому для этой группы пациентов (включая, но не ограничиваясь пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени, которым назначен гемодиализ) рекомендуется коррекция дозы. Для пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени дозу лекарственного средства Ксельянз следует уменьшить до 5 мг 1 раз в сутки. К клиническим исследованиям препарата Ксельянз не привлекались пациенты с ревматоидным артритом, которые имели первоначальное значение клиренса креатинина (расчет по формуле Кокрофта — Голта) менее 40 мл/мин.

Для пациентов, которым назначен гемодиализ, дозу препарата следует вводить в день диализа после процедуры диализа. Если доза препарата принята перед процедурой диализа, введение пациентам дополнительной дозы после диализа не рекомендуется.

Безопасность и эффективность применения Ксельянза для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) установлены для пациентов в возрасте 2 — 17 лет. Применение препарата Ксельянз для лечения пациентов детского возраста с активным полиартикулярным ЮИА в вышеупомянутой возрастной группе подтверждается доказательствами из надлежаще спланированных и хорошо контролируемых исследований применения лекарственного средства Ксельянз взрослым пациентам с ревматоидным артритом и дополнительными данными клинического исследования применения препарата пациентам детского возраста (в возрасте 2 — 17 лет) с активным полиартикулярным ЮИА, состоявшим из 18-недельного открытого исследования с последующим вводным 26-недельным плацебо-контролируемым исследованием с рандомизированным периодом отмены.

Безопасность и эффективность применения Ксельянза не установлены у пациентов с полиартикулярным ЮИА в возрасте младше 2 лет.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении препарата Ксельянз у пациентов младенческого возраста, отвечали таким, о которых сообщалось у пациентов с ревматоидным артритом (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение Ксельянз таблетки в дозе 5 мг для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита возможно только у пациентов детского возраста с массой тела более 40 кг.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства пациентам детского возраста относительно показаний, отличных от полиартикулярного ЮИА, не установлены.

В разделе «Особенности применения» настоящей инструкции описаны следующие клинически значимые побочные реакции:

• тяжелые инфекции;
• летальность;
• злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения;
• тромбоз;
• перфорации желудочно-кишечного тракта;
• повышенная чувствительность к составляющим лекарственного средства;
• отклонения от нормы результатов лабораторных анализов.

Поскольку клинические исследования проводятся в очень сильно отличающихся частоте побочных реакций, которые наблюдались в одном клиническом исследовании, невозможно напрямую сравнить с частотой в других клинических исследованиях, а следовательно, невозможно предусмотреть частоту побочных реакций в более широких популяциях пациентов при медицинском применении.

Нижеследующие данные получены в двух двойных слепых, контролируемых, многоцентровых исследованиях фазы 2 и в пяти двойных слепых, контролируемых, многоцентровых исследованиях фазы 3.

Опыт клинических исследований

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Доля пациентов, прекративших лечение из-за развития любой побочной реакции в течение 0–3 месяцев применения препарата во время двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, составила 4% в группе применения тофацитиниба и 3% в группе плацебо.

Общие инфекции

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0–3 месяцев применения препарата общая частота возникновения инфекций составляла 20% и 22% в группах, где применялись дозы по 5 мг 2 раза в сутки и по 10 мг 2 раза в сутки соответственно, а также 18% в группе плацебо.

Во время применения лекарственного средства Ксельянз чаще сообщалось о таких тяжелых инфекциях, как инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит и инфекции мочевыводящих путей (у 4%, 3% и 2% пациентов соответственно).

Тяжелые инфекции

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0–3 месяцев применение препарата возникновения тяжелой инфекции наблюдалось у 1 пациента, применявшего плацебо (0,5 случая на 100 пациенто-лет), и у 11 пациентов, применявших Ксельянз в дозах по 5 мг или по 10 мг 2 раза в сутки (1,7 случая на 100 пациенто-лет).

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0–12 месяцев применения препарата тяжелые инфекции наблюдались у 34 пациентов, применявших Ксельянз по 5 мг 2 раза в сутки (2,7 случая на 100 пациенто-лет), и у 33 пациентов, применявших Ксельянз по 10 мг 2 раза в сутки (2,7 случая на 100 пациенто-лет).

Чаще всего сообщалось о таких тяжелых инфекциях, как пневмония, целлюлит, опоясывающий лишай и инфекция мочевыводящих путей (см. раздел «Особенности применения»).

Туберкулез

В рамках 7 контролируемых исследований в течение 0–3 мес применения препарата не сообщалось о возникновении туберкулеза у пациентов, которым применяли плацебо и Ксельянз по 5 мг 2 раза в сутки или по 10 мг 2 раза в сутки.

В рамках 7 контролируемых исследований в течение 0–12 месяцев применение препарата возникновения туберкулеза не наблюдалось у пациентов, применявших Ксельянз по 5 мг 2 раза в сутки, но наблюдалось у 6 пациентов, применявших Ксельянз по 10 мг 2 раза в сутки (0,5 случая на 100 пациенто-лет).

Также сообщалось о случаях возникновения диссеминированного туберкулеза. Медиана применения лекарственного средства Ксельянз перед диагностированием туберкулеза составила 10 месяцев (152 — 960 дней) (см. раздел «Особенности применения»).

Оппортунистические инфекции (кроме туберкулеза)

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0–3 месяцев применение препарата не сообщалось о возникновении оппортунистических инфекций у пациентов, применявших плацебо, Ксельянз по 5 мг 2 раза в сутки или Ксельянз по 10 мг 2 раза в сутки.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0–12 месяцев применение препарата возникновения оппортунистических инфекций наблюдалось у 4 пациентов, применявших Ксельянз по 5 мг 2 раза в сутки (0,3 случая на 100 пациенто-лет), и у 4 пациентов, применявших Ксельянз по 10 мг 2 раза в сутки (0,3 случая на 100 пациенто-лет).

Медиана продолжительности применения препарата Ксельянз перед диагностированием оппортунистической инфекции составляла 8 месяцев (41 — 698 дней) (см. раздел «Особенности применения»).

Злокачественные новообразования

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0–3 месяцев применение препарата возникновения злокачественных новообразований (кроме немеланомного рака кожи) не наблюдалось у пациентов, применявших плацебо, и наблюдалось у 2 пациентов, применявших Ксельянз по 5 мг или по 10 мг 2 раза в сутки (0,3 случая на 100 пациенто-лет).

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0–12 месяцев применение препарата возникновения злокачественных новообразований (кроме немеланомного рака кожи) наблюдалось у 5 пациентов, применявших Ксельянз по 5 мг 2 раза в сутки (0,4 случая на 100 пациенто-лет), и у 7 пациентов, применявших Ксельянз по 10 мг 2 раза в сутки (0,6 случая на 100 пациенто-лет). Одним из видов этих новообразований была лимфома, возникшая в течение 0–12 месяцев лечения Ксельянзом по 10 мг 2 раза в сутки.

Типы наиболее частых злокачественных новообразований, включая наблюдавшиеся в течение длительного расширенного исследования: рак легких и рак молочной железы, рак желудка, злокачественное новообразование в прямой кишке, почечноклеточный рак, рак простаты, лимфома и злокачественная меланома (см. раздел «Особенности применения).

Лабораторные характеристики

Лимфоциты

Во время контролируемых клинических исследований в течение первых 3 месяцев применения препарата снижение абсолютного количества лимфоцитов ниже 500 клеток/мм3 было подтверждено у 0,04% пациентов объединенной группы, которым Ксельянз применяли по 5 мг 2 раза в сутки или по 10 мг 2 раза в сутки. Такое снижение связывалось с увеличением количества случаев возникновения тяжелых инфекций, требующих лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Нейтрофилы

Во время контролируемых исследований в течение первых 3 месяцев применения препарата было подтверждено снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм3 у 0,07% объединенной группы пациентов, которым Ксельянз применяли по 5 мг 2 раза в сутки или по 10 мг 2 раза в сутки.

Уменьшение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3 не было подтверждено ни в одной группе лечения.

Четкой связи между нейтропенией и возникновением тяжелых инфекций обнаружено не было.

В группах исследования безопасности длительного применения клиническая картина и количество случаев подтвержденного снижения абсолютного количества нейтрофилов соответствовали полученным в ходе контролируемых клинических исследований результатам (см. раздел «Особенности применения»).

Повышение уровня печеночных ферментов

У пациентов, которым применяли Ксельянз, было подтверждено повышение уровня ферментов печени более чем в 3 раза по сравнению с верхним пределом нормы. У пациентов с повышенными уровнями ферментов печени коррекция схемы лечения, например снижение дозы сопутствующего базисного противоревматического препарата, приостановка применения лекарственного средства Ксельянз или снижение его дозы, способствовала снижению или нормализации этих уровней.

Во время контролируемых исследований монотерапии (в течение 0–3 месяцев) не наблюдалось никакой разницы в количестве случаев повышения уровней аланинаминотрансферазы (АлАТ) или аспартатаминотрансферазы (АсАТ) между группами пациентов, применявших плацебо, Ксельянз по 5 мг и по 10 мг 2 раза в сутки.

Во время контролируемых исследований применения препарата Ксельянз с сопутствующей терапией базисным противоревматическим препаратом (в течение 0–3 месяцев) наблюдалось повышение уровня АлАТ более чем в 3 раза по сравнению с верхним пределом нормы у 1,0%, 1,3% и 1,2% пациентов, применявших плацебо, Ксельянз по 5 мг или по 10 мг соответственно. В ходе этих исследований наблюдалось повышение уровней АсАТ более чем в 3 раза по сравнению с верхним пределом нормы у 0,6%, 0,5% и 0,4% пациентов, которым применяли плацебо, Ксельянз по 5 мг или по 10 мг соответственно.

Сообщалось об одном случае поражения печени, обусловленного влиянием препарата, у пациента, применявшего Ксельянз по 10 мг 2 раза в сутки в течение примерно 2,5 месяца. У пациента развилось симптоматическое повышение уровней АсАТ и АлАТ более чем в 3 раза по сравнению с верхним пределом нормы, а также уровня билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхним пределом нормы, что повлекло за собой необходимость госпитализации и биопсии печени.

Повышение уровня липидов

В ходе контролируемых клинических исследований наблюдалось повышение уровней липидов (общего уровня холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ)) в зависимости от дозы препарата в течение одного месяца применения с последующей их стабилизацией.

Обобщенные результаты изменения уровней липидов в течение первых 3 месяцев применения препарата во время контролируемых клинических исследований:

• средний уровень ХС ЛПНП повысился на 15% у пациентов, применявших Ксельянз по 5 мг 2 раза в сутки, и на 19% у пациентов, применявших Ксельянз по 10 мг 2 раза в сутки;
• средний уровень ХС ЛПВП повысился на 10% у пациентов, применявших Ксельянз по 5 мг 2 раза в сутки, и на 12% у пациентов, применявших Ксельянз по 10 мг 2 раза в сутки;
• среднее отношение липопротеидов высокой плотности к липопротеидам низкой плотности было неизменным у пациентов, применявших Ксельянз.

Во время контролируемых клинических исследований повышенные уровни ХС ЛПНП и аполипопротеина B снизились до уровней, которые наблюдались до лечения, в ответ на терапию статинами.

В группах исследования безопасности длительного применения повышение уровней липидов соответствовало результатам, полученным в ходе контролируемых клинических исследований.

Повышение уровня креатинина в плазме крови

Во время контролируемых клинических исследований наблюдалось повышение уровня креатинина в плазме крови в зависимости от дозы Ксельянза. Среднее повышение уровня креатинина в плазме крови составило менее 1 мг/л в течение 12-месячного объединенного анализа безопасности. Однако при продлении времени применения во время расширенного исследования до 2% пациентов прекратили лечение препаратом Ксельянз, поскольку уровень креатинина превысил 50% первоначального показателя (протокол-специфический критерий для отмены препарата). Клиническое значение наблюдаемого повышения уровня креатинина в плазме крови неизвестно.

Другие побочные реакции

Таблица 5

Побочные реакции*, зарегистрированные с частотой «часто» в клинических исследованиях применения препарата Ксельянз для лечения ревматоидного артрита с сопутствующим применением базисных противоревматических препаратов или без них (месяцы 0–3)

Ниже приведены другие побочные реакции, возникающие при контролируемых и открытых расширенных исследованиях.

Со стороны кровообращения и лимфатической системы: анемия.

Инфекции и инвазии: дивертикулит.

Со стороны метаболизма и питания: дегидратация.

Психические расстройства: бессонница.

Неврологические нарушения: парестезия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, заложенность носовых пазух, интерстициальная болезнь легких (случаи зарегистрированы только у лиц с ревматоидным артритом, некоторые из них были летальными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, диспепсия, рвота, гастрит, тошнота.

Расстройства гепатобилиарной системы: стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, эритема, зуд.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль, артралгия, тендинит, отек сустава.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): немеланомный рак кожи.

Общие нарушения: лихорадка, повышенная утомляемость, периферический отек.

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (ЮИА)

Применение препарата Ксельянз в дозе 5 мг 2 раза в сутки изучалось у 225 пациентов в возрасте 2 — 17 лет в исследовании pcJIA-I и одном открытом расширенном исследовании. Длительность воздействия на пациентов (определяется как пациенты, получавшие минимум одну дозу лекарственного средства) составляла 351 пациенто-лет.

В целом типы побочных реакций на лекарственные средства у пациентов с ЮИА соответствовали наблюдавшимся у взрослых пациентов с РА.

Послерегистрационные исследования по безопасности

В постмаркетинговых исследованиях применения лекарственного средства Ксельянз были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку данные о побочных реакциях сообщаются добровольно и касаются популяции неопределенных размеров, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с влиянием лекарственного средства.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность к препарату (наблюдались такие реакции, как ангионевротический отек и крапивница).

3 года.

Хранить при температуре ниже 30 °С.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 14: картонная коробка, содержащая 1 блистер; по 14 таблеток в блистере;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 56: картонная коробка, содержащая 4 блистера; по 14 таблеток в блистере.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.