Завицефта порошок для концентрата для раствора для инфузий 2000 мг + 500 мг флакон №10

действующие вещества: сeftazidime, avibactam;

1 флакон содержит 2329,7 мг цефтазидима пентагидрата, что эквивалентно 2000 мг цефтазидима, и 543,5 авибактама натрия, что эквивалентно 500 мг авибактама;

вспомогательное вещество: карбонат натрия безводный.

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого до бледно-желтого цвета.

Антибактериальные средства для системного использования. Цефтазидим, комбинации.

Код ATС J01D D52.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Цефтазидим ингибирует синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий в результате взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что приводит к лизису и гибели клеток бактерий. Авибактам — ингибитор β-лактамаз не β-лактамной структуры. Авибактам образует ковалентную связь с ферментом, не подвергающимся гидролизу. Он ингибирует β-лактамазы классов А и С и некоторые β-лактамазы класса D по классификации Ambler, в том числе β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), КРС и ОХА-48 карбапенемазы, а также ферменты АmРС. Авибактам не ингибирует β-лактамазы класса В (металло-β-лактамазы) и не способен ингибировать многие β-лактамазы класса D.

Резистентность

Механизмы бактериальной резистентности, которые могут повлиять на активность цефтазидима/авибактама, включают мутантные или приобретенные ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны клетки для авибактама или цефтазидима, активное выведение (эфлюкс) авибактама или цефтазидима, а также β-лактамазы, устойчивые к ингибированию авибактамом и способные гидролизовать цефтазидим.

Антибактериальная активность при взаимодействии с другими антибактериальными средствами

Не было отмечено синергизма или антагонизма в исследованиях in vitro при совместном применении цефтазидима/авибактама с метронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, колистином и тайгециклином.

Критерии тестирования чувствительности

Предельные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), определенные в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST) для цефтазидима/авибактама:

Связь фармакокинетики/фармакодинамики

Антибактериальная активность цефтазидима в отношении отдельных патогенных микроорганизмов лучше коррелировала с интервалом времени (%), в течение которого концентрация свободного препарата превышала МИК цефтазидима/авибактама в течение периода между введениями препарата (%ƒТ > МИК цефтазидима/авибактама). Для авибактама индекс фармакокинетики/фармакодинамики — это интервал времени (%), в течение которого концентрация свободного препарата была выше пороговой в течение периода между введениями препарата (%ƒT > С_Т).

Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность препарата в отношении бактерий, чувствительных к цефтазидиму/авибактаму in vitro (см. ниже их перечень по показаниям к применению препарата).

Осложненные внутрибрюшные инфекции

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Citrobacter freundii,
• Enterobacter cloacae,
• Escherichia coli,
• Klebsiella oxytoca,
• Klebsiella pneumoniae,
• Pseudomonas aeruginosa.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Escherichia coli,
• Klebsiella pneumoniae,
• Proteus mirabilis,
• Enterobacter cloacae,
• Pseudomonas aeruginosa.

Госпитальная пневмония, в том числе пневмония, ассоциированная с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ)

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Enterobacter cloacae,
• Escherichia coli,
• Klebsiella pneumoniae,
• Proteus mirabilis,
• Serratia marcescens,
• Pseudomonas aeruginosa.

Клиническая эффективность цефтазидима/авибактама относительно нижеперечисленных патогенных микроорганизмов, актуальных для утвержденных показаний, не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к цефтазидиму/авибактаму при условии отсутствия приобретенных механизмов резистентности.

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Citrobacter koseri,
• Enterobacter aerogenes,
• Morganella morganii,
• Proteus vulgaris,
• Providencia rettgeri.

В условиях in vitro перечисленные ниже виды микроорганизмов являются резистентными к цефтазидиму/авибактаму:

• Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный и метициллинрезистентный),
• Анаэробы,
• Enterococcus spp.,
• Stenotrophomonas maltophilia,
• Acinetobacter spp.

Применение цефтазидима/авибактама детям в возрасте 3 месяца — 18 лет было исследовано в рамках двух простых слепых рандомизированных сравнительных клинических исследований фазы 2, одно из которых проводилось с участием пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями, а другое — с участием пациентов с осложненными инфекциями. Пациенты в возрасте 3 месяца — 1 год должны быть доношенными (определяется как гестационный возраст ≥ 37 недель). Пациенты, которые в ходе исследования проходили лечение цефтазидимом/авибактамом осложненных внутрибрюшных инфекций, также получали метронидазол (вводился в соответствии с местной инструкцией по применению; предлагаемая доза: 10 мг/кг каждые 8 часов, внутривенное введение в течение 20–30 минут). Основная цель каждого исследования заключалась в оценке безопасности и переносимости цефтазидима/авибактама (+/- метронидазол). Вторичная цель включала оценку фармакокинетики и эффективности; эффективность была описательной конечной точкой обоих исследований.

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство предоставлять результаты исследований Завицефты в одной или нескольких подгруппах пациентов детского возраста для лечения осложненных внутрибрюшных инфекций, осложненных инфекций мочевыводящих путей, пневмонии и инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями (см. раздел «Способ применения и дозы» по поводу информации о применении детям).

Фармакокинетика.

Распределение

Степень связывания цефтазидима и авибактама с белками плазмы крови составляет примерно 10% и 8% соответственно. Объемы распределения цефтазидима и авибактама в равновесном состоянии были примерно 17 л и 22 л соответственно у здоровых взрослых добровольцев после многократного введения цефтазидима/авибактама в дозе 2000 мг/500 мг в виде инфузии в течение 2 часов каждые 8 часов. Цефтазидим и авибактам проникают в жидкость эпителиальной выстилки бронхов в концентрациях, составляющих 30% от концентраций в плазме, при этом профиль зависимости концентраций от времени в жидкости эпителиальной выстилки и плазме крови похож.

Проницаемость цефтазидима через невредимый гематоэнцефалический барьер низкая. При менингите концентрация в спинномозговой жидкости достигает 4–20 мг/л или больше. Клинические исследования проникновения авибактама через гематоэнцефалический барьер не проводились; однако у кроликов с менингитом экспозиция цефтазидима и авибактама в спинномозговой жидкости составляла 43% и 38% значения АUС в плазме соответственно. Цефтазидим хорошо проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко.

Биотрансформация

Цефтазидим не поддается метаболизму. Не наблюдалось метаболизма авибактама на препаратах печени человека (микросомы и гепатоциты). Неизмененный авибактам являлся основным лекарственным компонентом в плазме и моче человека после введения [14С]-авибактама.

Выведение

Период полувыведения (t_1/2) цефтазидима и авибактама после внутривенного введения составляет 2 часа. Цефтазидим выделяется почками в неизмененном виде путём клубочковой фильтрации; примерно 80–90% дозы препарата выводится почками в течение 24 часов. Авибактам выделяется почками в неизмененном виде, почечный клиренс составляет примерно 158 мл/мин, что свидетельствует об активной секреции в почечных канальцах, кроме клубочковой фильтрации; примерно 97% дозы препарата выводится почками, 95% в течение 12 часов. Менее 1% цефтазидима выводится через печень и менее 0,25% авибактама выводится через кишечник.

Линейность/нелинейность

Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама при разовом введении имеют примерно линейный характер в диапазоне исследуемых доз (от 50 мг до 2000 мг). После многократных внутривенных инфузий цефтазидима/авибактама в дозе 2000 мг/500 мг каждые 8 часов в течение 11 суток у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек не наблюдалось заметной кумуляции цефтазидима и авибактама.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степенью выведения цефтазидима и авибактама снижается. AUC авибактама у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек в среднем увеличивается в 3,8 и 7 раз (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени от легкой до умеренной степени не влияло на параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов, получавших его внутривенно в дозе 2000 мг каждые 8 ч в течение 5 суток при условии, что функция почек не была нарушена. Параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не исследовались. Параметры фармакокинетики авибактама у пациентов с нарушением функции печени в какой-либо степени тяжести не исследовались.

Поскольку цефтазидим и авибактам не подвергаются значительному метаболизму в печени, системный клиренс какого-либо из действующих веществ препарата существенно не ухудшается при нарушении функции печени.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет)

У пациентов пожилого возраста было отмечено уменьшение клиренса цефтазидима, главным образом уменьшение почечного клиренса цефтазидима было связано с возрастом. После внутривенного болюсного введения цефтазидима в дозе 2000 мг каждые 12 часов пациентам в возрасте старше 80 лет среднее значение периода полувыведения составляло 3,5–4 часа.

После однократного введения 500 мг авибактама в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут у пожилых пациентов был увеличен период полувыведения авибактама, что могло быть связано с возрастным снижением почечного клиренса.

Фармакокинетические показатели цефтазидима и авибактама были исследованы у детей в возрасте 3 месяца — 18 лет с подтвержденными или подозреваемыми инфекциями после однократного введения цефтазидима в дозе 50 мг/кг и авибактама в дозе 12,5 мг/кг пациентам с Завицефты в дозе 2 г/0,5 г (цефтазидим 2 г и авибактам 0,5 г) пациентам с массой тела ≥ 40 кг. Концентрации цефтазидима и авибактама в плазме были одинаковыми для всех четырех возрастных групп в исследовании (в возрасте 3 месяца — 2 года, 2–6 лет, 6–12 лет и 12–18 лет). Значения площади под фармакокинетической кривой AUC0–t и концентрации Cmax цефтазидима и авибактама в двух старших когортах (дети в возрасте 6–18 лет), которые проходили более широкий фармакокинетический отбор, были аналогичны тем, которые наблюдались у здоровых взрослых лиц с нормальной функцией почек, получавших Завицефту в дозе 2 г/0,5 г. Данные этого исследования и двух педиатрических исследований фазы 2, полученные у пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, были объединены с фармакокинетическими данными, полученными у взрослых (фазы 1–3) для обновления популяционной фармакокинетической модели, которая использовалась для оценки достижения целевых значений фармакокинетических/фармакодинамических параметров. Результаты этих моделирований продемонстрировали, что рекомендованные режимы дозирования для детей с осложненными внутрибрюшными инфекциями, осложненными инфекциями мочевыводящих путей, госпитальной пневмонией/ ИВЛ-ассоциированной пневмонией, включая корректировку дозы для пациентов с почечной недостаточностью, обуславливают достижение целевых значений системной экспозиции препарата и фармакокинетических/фармакодинамических параметром, аналогичных таковым у взрослых пациентов при разрешенной дозе Завицефты 2 г/0,5 г, которая вводится в течение 2 часов каждые 8 часов.

Опыт применения цефтазидима и авибактама для лечения детей в возрасте 3–6 месяцев ограничен. Рекомендуемые режимы дозирования основываются на моделировании, проведенном с использованием окончательных популяционных фармакокинетических моделей. Моделирование продемонстрировало, что рекомендованные режимы дозировки обуславливают сравнимую с таковой в других возрастных группах экспозицию препарата со значениями фармакокинетических/фармакодинамических параметров > 90% от целевых. Согласно данным, полученным в ходе педиатрических клинических исследований, при рекомендованных режимах дозировки у лиц в возрасте 3–6 месяцев не было обнаружено никаких подтверждений чрезмерной или недостаточной экспозиции препарата.

Кроме того, существуют весьма ограниченные данные по детям в возрасте 3 месяца — 2 года с нарушениями функции почек (CrCL ≤ 50 мл/мин/1,73 м2), а также отсутствуют данные относительно тяжелой почечной недостаточности из завершенных клинических исследований с участием детей. Популяционные фармакокинетические модели для цефтазидима и авибактама использовались для имитации применения пациентам с нарушением функции почек.

Пол и раса

На фармакокинетику цефтазидима/авибактама не влияет ни пол, ни раса.

Безопасность и эффективность применения Завицефты детям в возрасте младше 3 месяцев не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Завицефту вводят путем внутривенной инфузии в течение 120 минут в необходимом объеме для инфузионной терапии.

Порошок следует восстановить в воде для инъекций, а полученный концентрат следует развести непосредственно перед использованием. Восстановленный раствор для инфузий имеет бледно-желтый цвет, посторонние частицы отсутствуют.

Завицефта (цефтазидим/авибактам) представляет собой комбинированный препарат; в каждом флаконе содержится 2 г цефтазидима и 0,5 г авибактама в фиксированном соотношении 4:1. Рекомендации по дозировке основываются только на одном компоненте — цефтазидиме.

При приготовлении и введении раствора следует использовать стандартные асептические методы работы. Дозы можно готовить в мешке для инъекций соответствующего размера или в шприце для инъекций.

Парентеральные лекарственные средства следует визуально проверять на наличие посторонних частиц перед введением.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Общий период времени от начала восстановления порошка до завершения приготовления раствора для внутривенной инфузии не должен превышать 30 минут.

Инструкция по приготовлению доз для взрослых и детей в ИНФУЗИОННОМ МЕШКЕ или в ИНФУЗИОННОМ ШПРИЦЕ

ПРИМЕЧАНИЕ. Приведенная ниже процедура описывает этапы приготовления инфузионного раствора с конечной концентрацией цефтазидима 8–40 мг/мл. Для детей в возрасте 3–12 месяцев также приведены подробные шаги по подготовке концентрации 20 мг/мл (достаточной для большинства сценариев).

1. Приготовьте восстановленный раствор (167,3 мг/мл цефтазидима):

• Вставьте иглу шприца в пробку флакона и введите во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций.
• Выньте иглу и встряхните флакон до получения прозрачного раствора.
• После растворения препарата вставьте в пробку флакона иглу для удаления воздуха, чтобы уменьшить внутреннее давление (это важно для сохранения стерильности препарата).

2. Приготовьте конечный раствор для инфузии (конечная концентрация должна составлять 8–40 мг/мл цефтазидима):

• Инфузионный мешок. Дополнительно разведите восстановленный раствор путем переноса соответствующим образом рассчитанного объема восстановленного раствора в инфузионный мешок, содержащий любое из следующих веществ: хлорид натрия 9 мг/мл (0,9%), раствор для инъекций; декстроза 50 мг/мл (5%), раствор для инъекций; натрия хлорид 4,5 мг/мл и декстроза 25 мг/мл, раствор для инъекций (0,45% натрия хлорид и 2,5% декстроза) или раствор Рингера лактатный.
• Инфузионный шприц. Дополнительно разведите восстановленный раствор путем перенесения соответствующим образом рассчитанного объема восстановленного раствора в инфузионный шприц в сочетании с достаточным объемом растворителя (хлорид 9 мг/мл (0,9%), натрия хлорид, инъекций или декстроза 50 мг/ мл (5%), раствор для инъекций.

См. раздел таблицу 7 ниже.

Таблица 7.

Приготовление доз Завицефты для взрослых и детей в инфузионном мешке или инфузионном шприце

¹ Только на основе цефтазидима.

Приготовление Завицефты для применения детям в возрасте 3–12 месяцев в инфузионном шприце

ПРИМЕЧАНИЕ. Приведенная ниже процедура описывает этапы приготовления инфузионного раствора с конечной концентрацией цефтазидима 20 мг/мл (достаточной для большинства сценариев). Можно приготовить альтернативные концентрации, но конечный диапазон концентраций цефтазидима должен составлять 8–40 мг/мл.

1. Приготовьте восстановленный раствор (167,3 мг/мл цефтазидима):

• Вставьте иглу шприца в пробку флакона и введите во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций.
• Выньте иглу и встряхните флакон до получения прозрачного раствора.
• После растворения препарата вставьте в пробку флакона иглу для удаления воздуха, чтобы уменьшить внутреннее давление (это важно для сохранения стерильности препарата).

2. Приготовьте конечный раствор для инфузии в конечной концентрации 20 мг/мл цефтазидима:

• Дополнительно разведите восстановленный раствор путем перенесения соответствующим образом рассчитанного объема восстановленного раствора в инфузионный шприц в сочетании с достаточным объемом растворителя (хлорид натрия 9 мг/мл (0,9%), раствор для инъекций, или декстроза 50 мг /мл (5%), раствор для инъекций).
• См. таблицу 8, 9 или 10 ниже для подтверждения расчетов. Приведенные значения приблизительны, поскольку может возникнуть необходимость округлить их до ближайшей градуировочной отметки шприца соответствующего размера. Обратите внимание, что таблицы не включают все возможные расчетные дозы, но могут быть использованы для оценки приблизительного объема для проверки расчета.

Таблица 8.

Приготовление Завицефты (конечная концентрация 20 мг/мл цефтазидима) для детей в возрасте 3 — 12 месяцев с клиренсом креатинина (CrCL) > 50 мл/мин/1,73 м²

¹ Только на основе цефтазидима.

Таблица 9.

Приготовление Завицефты (конечная концентрация 20 мг/мл цефтазидима) для детей в возрасте 3–12 месяцев с CrCL 31–50 мл/мин/1,73 м2

¹ Только на основе цефтазидима.

Таблица 10.

Приготовление Завицефты (конечная концентрация 20 мг/мл цефтазидима) для детей в возрасте 3–12 месяцев с CrCL 16–30 мл/мин/1,73 м2

¹ Только на основе цефтазидима.

Оценка безопасности применения детям основывается на данных, полученных в двух исследованиях, в ходе которых 61 пациент (в возрасте 3 месяца — 18 лет) с осложненными внутрибрюшными инфекциями и 67 пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей (в возрасте 3 месяца — 18 лет) получали Завицефту. В общем, профиль безопасности у этих 128 детей был схож с таковым у взрослых пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Завицефту применяют для лечения таких инфекций у взрослых и детей в возрасте старше 3 месяцев (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»):

• осложненные внутрибрюшные инфекции;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• госпитальная пневмония, включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию.

Лечение пациентов с бактериемией, возникающей в связи с или предположительно связанной с любой из вышеперечисленных инфекций.

Завицефту также применяют для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у взрослых и детей в возрасте старше 3 месяцев, которые имеют ограничения по вариантам лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Гиперчувствительность к любому другому антибактериальному средству группы цефалоспоринов.

Тяжелые проявления гиперчувствительности (например анафилактические реакции, тяжелые реакции со стороны кожи) к любому другому типу β-лактамного антибактериального средства (например, пенициллинам, монобактамам или карбапенемам).

In vitro авибактам является субстратом транспортеров ОАТ1 и ОАТ3, которые могут способствовать активному захвату из кровотока и, таким образом, его экскреции. Пробенецид (мощный ингибитор ОАД) ингибирует это поглощение на 56–70% in vitro и, следовательно, при комбинированном применении с авибактамом может влиять на выведение последнего. Клинические исследования взаимодействия авибактама и пробенецида не проводились, поэтому не рекомендуется применять авибактам в сочетании с пробенецидом.

Авибактам существенно не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 in vitro. Авибактам и цефтазидим в клинически значимых концентрациях не индуцировали изоферменты цитохрома Р450 in vitro. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не ингибируют основные транспортеры в почках и печени, поэтому возможность возникновения лекарственного взаимодействия с помощью этих механизмов считается низкой.

Клинические данные показали отсутствие взаимодействия цефтазидима и авибактама, а также цефтазидима/авибактама и метронидазола.

Другие типы лекарственных взаимодействий

Применение цефалоспоринов в высоких дозах в сочетании с нефротоксическими препаратами, такими как аминогликозиды или мощные диуретики (например, фуросемид), может отрицательно повлиять на функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).

Хлорамфеникол является антагонистом цефтазидима in vitro и других цефалоспоринов. Клиническая значимость этого явления неизвестна, однако из-за возможности антагонизма in vivo следует избегать совместного применения этих препаратов.

Реакции гиперчувствительности

Возможно развитие тяжелых, иногда летальных реакций гиперчувствительности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). В случае развития аллергической реакции необходимо немедленно прекратить лечение препаратом Завицефта и принять соответствующие неотложные меры.

До начала лечения препаратом Завицефта следует установить, имеет ли пациент в анамнезе реакции гиперчувствительности к цефтазидиму, другим цефалоспоринам и другим β-лактамным антибиотикам. Следует соблюдать осторожность при назначении цефтазидима/авибактама пациентам с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности на пенициллины, монобактамы или карбапенемы в анамнезе.

Clostridioides difficile–ассоциированная диарея

При применении цефтазидима/авибактама сообщалось о развитии диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, тяжесть которой может варьировать от легких до угрожающих жизни форм. Поэтому важно принять во внимание возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения препарата Завицефта возникла диарея (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения Завицефтой и применении специфического лечения, направленного против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, подавляющие перистальтику кишечника.

Нарушение функции почек

Цефтазидим и авибактам выводятся почками, поэтому дозу препарата следует снижать в соответствии со степенью тяжести нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Иногда у пациентов с нарушением функции почек, получавших лечение цефтазидимом в дозе, не сниженной в соответствии с нарушенной функцией почек, наблюдались неврологические расстройства, в том числе тремор, миоклонус, бессудорожный эпилептический статус, судороги, энцефалопатия и кома.

У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется проводить тщательный мониторинг расчетного клиренса креатинина. У некоторых пациентов клиренс креатинина, рассчитываемый из сывороточного креатинина, может быстро изменяться, особенно в начале лечения инфекции.

Нефротоксичность

Применение цефалоспоринов в высоких дозах в сочетании с нефротоксическими препаратами, такими как аминогликозиды или мощные диуретики (например, фуросемид), может негативно повлиять на функцию почек.

Прямой антиглобулиновый тест (ПАТ или проба Кумбса) на сероконверсию и потенциальный риск развития гемолитической анемии

На фоне применения цефтазидима/авибактама возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ или проба Кумбса), что может препятствовать проведению пробы крови на совместимость и/или вызвать развитие иммунной гемолитической анемии (см. раздел «Побочные реакции»). Хотя сероконверсия по результатам ПАТ у пациентов, получавших препарат Завицефта, часто отмечалась в клинических исследованиях (расчетный уровень сероконверсии в исследованиях 3 фазы составлял от 3,2 до 20,8% у пациентов с отрицательным результатом пробы Кумбса в начале и, по меньшей мере, при одном дальнейшем контроле), во время лечения у таких пациентов признаков гемолиза обнаружено не было. Однако нельзя исключать возможность развития гемолитической анемии, связанной с терапией препаратом Завицефта. Поэтому пациенты с анемией, которая развилась во время или после завершения лечения Завицефтом, должны быть обследованы для исключения гемолитической анемии.

Ограничение клинической базы данных

Клиническая эффективность и безопасность препарата Завицефта исследовались при осложненных внутрибрюшных инфекциях, осложненных инфекциях мочевыводящих путей, госпитальной пневмонии, в том числе пневмонии, ассоциированной с ИВЛ.

Осложненные внутрибрюшные инфекции у взрослых

В двух исследованиях у пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями наиболее распространенным диагнозом (приблизительно у 42%) была аппендикулярная перфорация или периапендикулярный абсцесс. Приблизительно 87% пациентов имели показатели по шкале APACHE II ≤ 10 и у 4,0% отмечена бактериемия в начале исследования. Смерть зарегистрирована у 2,1% (18 из 857) пациентов, получавших препарат Завицефта и метронидазол, и у 1,4% (12 из 863) пациентов, получавших меропенем.

В подгруппе с начальным клиренсом креатинина 30–50 мл/мин смерть зарегистрирована у 16,7% (9 из 54) пациентов, получавших препарат Завицефта и метронидазол, и у 6,8% (4 из 59) пациентов, получавших меропенем. Пациенты с клиренсом креатинина 30–50 мл/мин получали более низкую дозу препарата Завицефта, чем рекомендовано для такой подгруппы пациентов.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей у взрослых

В двух исследованиях с участием 1091 пациента с осложненными инфекциями мочевыводящих путей было включено 381 (34,9%) пациент с осложненными инфекциями мочевыводящих путей без пиелонефрита, тогда как 710 (65,1%) пациентов имели острый пиелонефрит (популяция mMITT). В целом у 81 пациента (7,4%) с осложненными инфекциями мочевыводящих путей была бактериемия в начале исследования.

Госпитальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония

В одном исследовании с участием взрослых пациентов с госпитальной пневмонией у 280 из 808 (34,7%) пациентов была диагностирована ИВЛ-ассоциированная пневмония и у 40 из 808 (5,0%) — бактериемия в начале исследования.

Пациенты, имеющие ограничения по выбору антибактериальной терапии

Применение цефтазидима/авибактама для лечения пациентов с грамотрицательными аэробными инфекциями при ограниченном выборе лечения основывается на опыте применения цефтазидима в качестве монотерапии и анализе фармакокинетических/фармакодинамических данных для цефтазидима/авибактама (см. раздел «Фармакодинамика»).

Спектр активности цефтазидима/авибактама

Цефтазидим малоактивен или неактивен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, а также анаэробов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Следует применять дополнительные антибактериальные препараты при подтвержденном или подозреваемом участии этих микроорганизмов в инфекционном процессе.

Спектр ингибирующего действия авибактама включает многие ферменты, которые могут инактивировать цефтазидим, в том числе β-лактамазы классов А и С по классификации Ambler. Авибактам не ингибирует ферменты класса В (металло-β-лактамазы), а также не способен ингибировать многие β-лактамазы класса D (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нечувствительные микроорганизмы

Длительное применение может привести к увеличению роста нечувствительных микроорганизмов (таких как энтерококки, грибы), что может потребовать прекращения лечения или принятия других соответствующих мер.

Воздействие на результаты лабораторных исследований

Цефтазидим не влияет на результаты определения глюкозурии энзимными методами, однако может влиять на результаты анализа (псевдоположительный результат) при применении методов восстановления меди (Бенедикта, Феллинга, Клинитеста).

Диета с контролем потребления натрия

В каждом флаконе препарата содержится примерно 146 мг натрия, что эквивалентно 7,3% рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы (МСД) 2 г натрия для взрослого человека.

Максимальная суточная доза препарата эквивалентна 22% рекомендованной ВОЗ максимальной норме ежедневного потребления натрия. Завицефта считается препаратом с высоким содержанием натрия. Это следует учитывать при применении Завицефты пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.

Завицефту можно разбавлять растворами, содержащими натрий (см. раздел «Способ применения»). Это следует учитывать при определении общего количества натрия, получаемого пациентом.

Дети

Существует потенциальный риск передозировки, особенно у детей в возрасте 3–12 месяцев. Следует соблюдать осторожность при расчете объема введения дозы (см. разделы «Передозировка» и «Способ применения»).

Завицефту рекомендуется применять для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у взрослых и детей в возрасте старше 3 месяцев, которые имеют ограничения по вариантам лечения, только после консультации с врачом, имеющим соответствующий опыт лечения инфекционных заболеваний (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка

Доза для взрослых пациентов с клиренсом креатинина (CrCL) > 50 мл/мин.

В таблице 1 представлены рекомендации по внутривенной дозировке препарата взрослым с расчетным клиренсом креатинина (CrCL) > 50 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Таблица 1.

Рекомендуемый режим дозировки препарата взрослым с расчетным CrCL > 50 мл/мин¹

¹ Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта — Голта.

² При подтвержденном или подозреваемом участии анаэробных патогенных микроорганизмов в инфекционном процессе следует применять препарат в комбинации с метронидазолом.

³ При подтвержденном или подозреваемом участии грамположительных патогенных микроорганизмов в инфекционном процессе препарат следует применять в комбинации с антибактериальным лекарственным средством, эффективным в отношении этих микроорганизмов.

⁴ Указанная длительность лечения может включать период внутривенной терапии Завицефтой с последующим переходом к применению необходимого перорального лекарственного средства.

⁵ Опыт применения препарата Завицефта более 14 суток очень ограничен.

Дозировка для детей с клиренсом креатинина (CrCL) > 50 мл/мин/1,73 м².

Таблица 2.

Рекомендуемый режим дозировки препарата для детей с расчетным CrCL¹ > 50 мл/мин/1,73 м²

¹ Клиренс креатинина рассчитывают для детей по формуле Шварца.

² При подтвержденном или подозреваемом участии анаэробных патогенных микроорганизмов в инфекционном процессе следует применять препарат в комбинации с метронидазолом.

³ При подтвержденном или подозреваемом участии грамположительных патогенных микроорганизмов в инфекционном процессе препарат следует применять в комбинации с антибактериальным лекарственным средством, эффективным в отношении этих микроорганизмов.

⁴ Указанная продолжительность лечения может включать внутривенную терапию Завицефтой с последующим переходом к применению необходимого перорального лекарственного средства.

⁵ Опыт применения препарата Завицефта более 14 суток очень ограничен.

⁶ Опыт применения Завицефты для лечения детей в возрасте 3–6 месяцев ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Пациентам с легкой почечной недостаточностью (расчетный клиренс креатинина от ≥ 50 мл/мин до ≤ 80 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

В таблице 3 показана рекомендуемая коррекция дозы препарата для взрослых пациентов с расчетным клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Доза для взрослых пациентов с CrCL ≤ 50 мл/мин.

Таблица 3.

Рекомендуемый режим дозировки взрослым с расчетным CrCL¹ ≤ 50 мл/мин

¹ Клиренс креатинина рассчитывают по формуле Кокрофта — Голта.

² Рекомендации по дозировке основываются на фармакокинетическом моделировании (см. раздел «Фармакокинетика»).

³ Цефтазидим и авибактам выводятся во время гемодиализа (см. разделы «Передозировка» и «Фармакокинетика»). В дни проведения гемодиализа Завицефту следует вводить после завершения процедуры гемодиализа.

В таблицах 4 и 5 показана рекомендуемая коррекция дозы препарата для детей с расчетным CrCL ≤ 50 мл/мин/1,73 м² в зависимости от разных возрастных групп (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дозировка для детей в возрасте старше 2 лет с CrCl ≤ 50 мл/мин/1,73 м².

Таблица 4.

Рекомендуемый режим дозировки препарата для детей с расчетным CrCL¹ ≤ 50 мл/мин/1,73 м²

¹ Клиренс креатинина рассчитывают по формуле Шварца.

² Рекомендации по дозировке основываются на фармакокинетическом моделировании (см. раздел «Фармакокинетика»).

³ Цефтазидим и авибактам выводятся во время гемодиализа (см. разделы «Передозировка» и «Фармакокинетика»). В дни проведения гемодиализа Завицефту следует вводить после завершения процедуры гемодиализа.

Дозировка для детей в возрасте младше 2 лет с CrCl ≤ 50 мл/мин/1,73 м2.

Таблица 5.

Рекомендуемый режим дозировки для детей с расчетным CrCL¹ ≤ 50 мл/мин/1,73 м²

¹ Расчитано с использованием формулы Шварца. 

² Рекомендации по дозированию основываются на фармакокинетическом моделировании (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нет достаточной информации, чтобы рекомендовать режим дозировки для детей в возрасте младше 2 лет, имеющих клиренс креатинина < 16 мл/мин/1,73 м².

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Краткий обзор профиля безопасности

В семи клинических исследованиях 2 и 3 фазы препарат Завицефта получали 2024 взрослых пациента. Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными у ≥ 5% пациентов, получавших препарат Завицефта, были положительный результат прямой пробы Кумбса, тошнота и диарея. Тошнота и диарея обычно были легкой или умеренной степени.

Сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, которые наблюдались при применении цефтазидима в качестве монотерапии и/или были обнаружены в исследованиях 2 и 3 фазы применения препарата Завицефта. Побочные реакции классифицированы в соответствии с частотой и классом системы органов. Частота побочных реакций и/или потенциально клинически значимых отклонений лабораторных показателей представлена в виде такой градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1 /100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто — кандидоз (в том числе вульвовагинальный кандидоз и кандидоз полости рта); нечасто — колит, вызванный Clostridium difficile, псевдомембранозный колит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — положительный результат прямого теста Кумбса; часто — эозинофилия, тромбоцитоз, тромбоцитопения; нечасто — нейтропения, лейкопения, лимфоцитоз; частота неизвестна — агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — парестезии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, боль в животе, тошнота, рвота; нечасто — дисгевзия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто повышенные уровни аланинаминотрансферазы, повышенные уровни аспартатаминотрансферазы, повышенные уровни щелочной фосфатазы, повышенный уровень γ-глутамилтрансферазы, повышенные уровни лактатдегидрогеназы в крови; частота неизвестна — желтуха.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — макулопапулезная сыпь, крапивница, зуд; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — повышение уровня креатинина в крови, повышение уровней мочевины в плазме крови, острое поражение почек; очень редко — тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и состояния в месте введения препарата: часто — тромбоз в месте введения, флебит в месте введения, лихорадка.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

После разбавления раствор можно хранить 12 часов при комнатной температуре или 24 часа в холодильнике, после чего — 12 часов при комнатной температуре.

По 10 флаконов с порошком в картонной коробке.

По рецепту.

ЭйСиЭс Добфар С.П.А./ACS Dobfar S.p.A.

Виа А. Флеминг, 2 — 37135 Верона (ВР), Италия/Via A. Fleming, 2 — 37135 Verona (VR), Италия.