Общий профиль безопасности капецитабина составлен на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии по разным показаниям. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые рассматривались как вероятно связанные с применением капецитабина, наблюдались при монотерапии капецитабином и в исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии по разным показаниям.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Монотерапия капецитабином

В таблице 4 приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином.

Побочные реакции у больных при монотерапии капецитабином

Классификация по системе органов	Очень часто (все степени)	Часто (все степени)	Нечасто (Тяжелые и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III-IV степени), или медикозначимые)	Редко/очень редко (опыт пост-маркетингового применения)
Инфекции и инвазии	-	Герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей.	Сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования	-	-	Липома.
Со стороны крови и лимфатической системы	-	Анемия, нейтропения.	Фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС)/увеличение протромбинового времени.
Со стороны иммунной системы	-	-	Реакции повышенной чувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания	Анорексия.	Дегидратация, снижение массы тела.	Сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, недоедание, гипертриглицеридемия.
Психические расстройства	-	Бессонница, депрессия.	Спутанность сознания, острое тревожное состояние, депрессивное настроение, снижение либидо.
Со стороны нервной системы	-	Головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса.	Афазия, нарушение памяти, атаксия, обмороки, расстройства равновесия, сенсорные расстройства, периферическая нейропатия.	Токсическая лейкоэнцефалопатия (очень редко).)
Со стороны органов зрения	-	Увеличение слезотечения, конъюнктивит, раздражение органов зрения.	Снижение остроты зрения, диплопия.	Стеноз слезных протоков (редко), расстройства роговицы (редко), кератит (редко), точечный кератит (редко).
Со стороны органов слуха и лабиринта	-	-	Головокружение, боль в ушах.
Со стороны сердца	-	-	Нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение.	Фибрилляция желудочков (редко), удлинение интервала QT (редко), пируэт желудочковая тахикардия (редко), брадикардия (редко), вазоспазм (редко).
Со стороны сосудов	-	Тромбофлебит.	Тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	-	Одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея.	Легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.
Со стороны пищеварительной системы	Диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе.	Желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.	Кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.
Со стороны пищеварительной системы	-	Гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов.	Желтуха.	Печеночная недостаточность (редко), холестатический гепатит (редко).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Ладонно-подошвенный синдром.	Сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярный сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей.	Образование волдырей и язв на коже, сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, эритема ладоней, отек лица, пурпура, оборотный лучевой синдром.	Кожная красная волчанка (редко), кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	-	Боль в конечностях, боль в спине, артралгия.	Отек суставов, боль в костях, боли в лице, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.
Со стороны почек и мочевыделительной системы	-	-	Гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.
Расстройства репродуктивной системы и молочных желез	-	-	Вагинальные кровотечения.
Общие расстройства	Слабость, астения.	Лихорадка, периферические отеки, недомогание, боль в груди.	Отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

Комбинированная терапия

В таблице 5 приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии по разным показаниям в более чем 3000 пациентов.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая сенсорная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Побочные реакции у больных при монотерапии капецитабином

Классификация по системе органов	Очень часто (все степени)	Часто (все степени)	Редко/очень редко (опыт пост-маркетингового применения)
Инфекции и инвазии	-	Опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции *, герпес ротовой полости.
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения , лейкопения нейтропеническая лихорадка , тромбоцитопения, анемия .	Угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения *.
Со стороны иммунной системы	-	Реакции повышенной чувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания	Снижение аппетита.	Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.
Психические расстройства	-	Расстройства сна, беспокойство.
Со стороны нервной системы	Парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головная боль.	Нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.
Со стороны органов зрения	Увеличение слезотечения.	Нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатый зрение.
Со стороны органов слуха и лабиринта	-	Звон в ушах, снижение слуха.
Со стороны сердца	-	Фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.
Со стороны сосудов	Отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия *.	Приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, приливы, флебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Боль в горле, дизестезия глотки.	Икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.
Со стороны пищеварительной системы	Запор, диспепсия.	Кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости , дискомфорт в животе.
со стороны гепатобилиарной системы	-	Отклонение уровня функциональных печеночных тестов.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция, нарушения со стороны ногтей.	Гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Артралгии, миалгии, боли в конечностях.	Боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.
Со стороны почек и мочевыделительной системы	-	Гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.	Острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (редко).
Общие расстройства	Повышение температуры тела, слабость, заторможенность *, непереносимость повышенной температуры.	Воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в груди, гриппоподобные симптомы, лихорадка *.
Повреждения (травмы, раны), отравления	-	Гематомы.

Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции III-IV степени.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м² два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53-60% пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м² два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдали почти 50% больных. С повышенным риском развития диареи были связаны: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи были связаны: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных побочных реакций были зарегистрированы побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций монотерапии капецитабином ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста: у пациентов в возрасте от 60 лет, которые получали монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалась повышенная частота возникновения побочных реакций III и IV степеней и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. Пациентов в возрасте от 60 лет, которые получали комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом и ранее прекратили лечение из-за побочных реакций, было больше по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Пол

Женский пол статистически достоверно связана с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек 41% - у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% - у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% пациентов без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% пациентов во время первых двух курсов) по сравнению с 5% и 8% у пациентов с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Диагнозы, при которых применяют Капецитабин КРКА