Исследование взаимодействия были проведены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, фенитоином).

Антикоагулянты - производные кумарина. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению свертываемости крови и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения Капецитабином КРКА. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг лечения капецитабином приводило к увеличению AUC S-варфарина на 57% и МЧС (международное нормализованное отношение) - на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты-производные кумарина, необходимо проводить тщательный мониторинг показателей свертывания крови (МЧС или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина случались отдельные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая/фолиевая кислота. Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в день) - только 2000 мг/м² в сутки. Повышенная токсичность может иметь место при переходе с 5-ФУ/ЛВ (5-фторурацил и лейковорин) на схему лечения капецитабином. Это явление также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Соривудин и его аналоги. В литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усиления токсичности фторпиримидинов. Поэтому Капецитабин КРКА нельзя одновременно применять с соривудином или его структурными аналогами вроде бривудина (см. Раздел «Противопоказания»). Период между началом лечения капецитабином и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять не менее 4 недели.

Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦТ) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалась взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения Капецитабина КРКА и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг / м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м² в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг/м² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без, не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов присутствия при наличии оксалиплатина.

Взаимодействие с пищей

Во всех исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 мин после еды. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать Капецитабин КРКА с пищей. Прием капецитабина с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения.

Токсическое действие, зависит от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За больными с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью, диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10/сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При появлении дегидратации II степени (или выше) необходимо немедленно прекратить лечение Капецитабином КРКА и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечение возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации. Коррекция дозы в случае возникновения преципитувальних побочных явлений проводится в случае необходимости (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Возможна острая почечная недостаточность (потенциально летальная) у пациентов с существующими нарушениями функции почек или в случае одновременного лечения нефротоксичными лекарственными средствами.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром I степени не затрагивает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей, острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Больным, которые одновременно получают Капецитабин КРКА и цисплатин, не рекомендуется применение витамина B6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Существует ряд доказательств, декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, которые получали капецитабин.

Кардиотоксичность. Спектр проявления кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэт желудочковой тахикардии, брадикардии), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с выраженной гипо- или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например, с метастазами в головной мозг или нейропатией.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов, поскольку применение капецитабина может приводить к осложнению их протекания.

Антикоагулянты - производные кумарина. В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином цитохрома Р450 2С9 фермента. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у больных с нарушением функций печени при применении Капецитабина КРКА необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) больше чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует прекратить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных предела.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степеней у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл/мин) повышенная по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом (5-ФУ).

У больных с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD, которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить препаратом Капецитабин КРКА (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД форуме дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности, гетерозиготными мутациями гена DPYD) и для которых польза применения капецитабина преобладает риски (учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина) следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с неопознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировки (см. Раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II-IV степени лечение следует немедленно прекратить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать по офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Сложные кожные реакции. Лечение Капецитабином КРКА может вызвать кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение Капецитабина КРКА пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит в качестве вспомогательного вещества безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капецитабин КРКА.

Капецитабин КРКА (Capecitabin KRKA)