Инфузолид раствор для инфузий 2 мг/мл пакет полимерный 300 мл №1

действующее вещество: линезолид;

1 мл раствора содержит 2 мг линезолида (в перерасчете на сухое 100% вещество);

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат; лимонная кислота моногидрат; натрия хлорид; натрия гидроксид; кислота хлористоводородная разбавлена; вода для инъекций.

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или желтоватая жидкость. Теоретическая осмолярность 290 мосмоль/л.

Антибактериальные средства для системного применения.

Код ATС J01X X08.

Фармакодинамика.

Линезолид — это антибактериальное средство, которое принадлежит к новому классу противомикробных препаратов — оксазолидинонов. In vitro активен против аэробных грамположительных, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S частью 50S субъединицы) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S, являющегося важным компонентом процесса трансляции. К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; стрептококки группы C; стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp. Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.

Фармакокинетика.

Средние показатели фармакокинетики линезолида (стандартное отклонение) у взрослых после однократного и многократного введения препарата предоставлены в таблице 1.

Таблица 1

Средние показатели фармакокинетики линезолида у взрослых

* AUC для однократной дозы = AUC0-¥; для многократной дозы = AUC0-t.

** Данные, нормализованные до дозы 625 мг, внутривенную дозу вводили с помощью инфузии длительностью 0,5 часа.

Cmax — максимальная концентрация препарата в плазме крови; Cmin — минимальная концентрация препарата в плазме крови; Tmax — время до достижения Cmax; AUC — площадь под кривой «концентрация-время»; t1/2 — период полувыведения; CL — системный клиренс.

Абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после применения перорально. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч после применения, а абсолютная биодоступность препарата составляет около 100%. Поэтому линезолид можно использовать перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от еды. Время до достижения Cmax увеличивается с 1,5 до 2,2 часа и Cmax снижается примерно на 17% при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0-∞, подобна в обоих случаях.

Распределение

Линезолид быстро распределяется в тканях с должной перфузией. Приблизительно 31% линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40–50 л. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.

Метаболизм

Линезолид предпочтительно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и гидроксиэтилглицинового метаболита (В). Предполагается, что метаболит А появляется ферментативным методом, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.

Выведение

Непочечный клиренс составляет около 65% от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии примерно 30% дозы препарата выявляется в моче в виде линезолида, 40% — в виде метаболита В и 10% — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как примерно 6% дозы препарата выявляется в кале в виде метаболита В и 3% — в виде метаболита А. Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса этого препарата при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на мысленный период полувыведения.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как: госпитальная и негоспитальная пневмония; инфекции кожи и ее структур: осложненные, в частности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллинчувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae; неосложненные, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes; инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные к ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.

Если возбудители инфекции включают в себя грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

Известна гиперчувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата. Линезолид не следует применять пациентам, принимающим какие-либо медицинские препараты, угнетающие моноаминооксидазу (МАО) А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) или в течение двух недель после приема таких препаратов. За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом указанных препаратов: неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз; ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1-рецепторов серотонина (триптаны), прямые и косвенные симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (адреналин, норадреналин), дофаминергические соединения (дофамин, добутамин), петидин или буспирон.

Ингибиторы моноаминооксидазы. Линезолид является неселективным ингибитором моноаминооксидазы (МАО) обратного действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, создающими определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления. У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид увеличивает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламина гидрохлоридом. Комбинированное введение линезолида и псевдоэфедрина или гидрохлорида фенилпропаноламина приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм. рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм. рт. ст. под действием только линезолида, на 14–18 мм. рт. ст. под влиянием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, и на 8–11 мм. рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводилось. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, которые оказывают вазопрессорное влияние, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия. Потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4 ч) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт постмаркетингового использования: было получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных проявлениям серотонинового синдрома, у пациента, принимающего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов.

На протяжении клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС)), были описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особые меры безопасности».

Применение в сочетании с насыщенными продуктами тирамина. У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдалось значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать лишь избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты, которые метаболизируются с помощью цитохрома P450. Линезолид не является индуктором цитохрома P450 (CYP450). Кроме того, линезолид не ингибирует активность клинически значимых изоформ СYР (например, 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у человека. Поэтому не ожидается влияние линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся этими основными ферментами. Одновременное применение линезолида существенно не влияет на фармакокинетические характеристики (S)-варфарина, который активно метаболизируется с помощью CYP2C9. Такие лекарственные средства, как варфарин и фенитоин, являющиеся субстратами CYP2C9, можно применять вместе с линезолидом без изменения режима дозировки.

Сильные индукторы CYP 3A4. Рифампин. Одновременное применение рифампина и линезолида приводило к снижению Cmax линезолида на 21% и снижению AUC0–12 линезолида на 32%. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Механизм этого взаимодействия полностью не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов. Другие сильные индукторы печеночных ферментов (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут вызвать подобное или более слабое снижение экспозиции линезолида.

Антибиотики. Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Антиоксиданты. При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е производить коррекцию дозы линезолида не рекомендуется.

Таблица 2

* Новорожденные, в возрасте менее 7 дней. Все доношенные новорожденные в возрасте менее 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов. Большинство недоношенных новорожденных в возрасте менее 7 дней (до 34 недель гестации) имеют более низкий системный клиренс линезолида и большее значение показателя AUC, чем доношенные новорожденные и старшие дети. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов.

** Линезолид следует применять в другой лекарственной форме.

Указания по применению. Линезолид для внутривенных инъекций выпускается в одноразовых, готовых к использованию инфузионных пакетах. Непосредственно перед употреблением удалить светозащитный пакет и провести визуальную проверку лекарственного средства на наличие механических примесей; в течение примерно 1 минуты сжимать пакет, чтобы убедиться в его целостности. Если пакет протекает, не использовать раствор, так как может быть нарушена его стерильность. Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать согласно действующим требованиям. Не использовать упаковки, в которых нарушена целостность.

Внутривенная инфузия производится в течение 30–120 минут. При одновременном введении линезолида с другим средством каждый препарат следует вводить отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства. При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения линезолида для внутривенных инъекций следует промыть инфузионным раствором, совместимым с линезолидом и другим препаратом, который вводится через эту систему. Совместимые растворы для инфузий: 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций; 5% раствор декстрозы для инъекций; раствор Рингера лактатный для инъекций.

Основные случаи несовместимости. Возникала физическая несовместимость, когда линезолид вводили внутривенно через Y-образный соединитель совместно со следующими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидин изотионат, эритромицин лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм-сульфометоксазол. Кроме того, линезолид для внутривенных инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Применение пациентам пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью (в том числе с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин). Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличенным их накоплением у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому пациентам с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует учесть применение линезолида пациентам с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся путем гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Поскольку через 3 ч после введения препарата примерно 30% дозы выводится в течение трехчасового сеанса гемодиализа, пациентам, получающим подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется назначать линезолид только тогда, когда ожидаемое преимущество от лечения выше потенциального риска.

Применяют с первых дней жизни.

У детей в возрасте 12–17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приеме препарата в той же дозе.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов обеспечивает экспозицию, которая приближается к достигаемой у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг дважды в сутки.

У новорожденных в возрасте младше 1 недели системный клиренс линезолида (из расчета на 1 кг массы тела) быстро увеличивается в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов, наблюдается более высокая системная экспозиция в первый день после рождения. Однако не ожидается чрезмерная кумуляция препарата в организме при такой дозировке в течение первой недели жизни младенца вследствие быстро растущего клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Чаще сообщали о головной боли, диарее, тошноте и кандидозе (в частности оральный и вагинальный кандидоз, см. перечень ниже). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота.

Инфекции и инвазии: кандидоз (в том числе оральный и вагинальный кандидоз) или грибковые инфекции, вагинит, антибиотикоассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, миелосупрессия, панцитопения, анемия, сидеробластная анемия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания: лактоацидоз, гипонатриемия.

Психические расстройства: бессонница.

Неврологические расстройства: головные боли, искажение вкуса (металлический привкус), головокружение, гипестезия, парестезия, серотониновый синдром, судороги, периферическая невропатия.

Со стороны органов зрения: ухудшение зрения, зрительная невропатия, неврит зрительного нерва, потеря зрения, изменение зрительного ощущения, изменение цветового восприятия, дефект поля зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта: звон в ушах.

Со стороны сердца: аритмия (тахикардия).

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия, флебит, тромбофлебит, транзиторная ишемическая атака.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, локальная или общая боль в животе, запор, сухость во рту, диспепсия, гастрит, глоссит, ослабление стула, панкреатит, стоматит, расстройства или изменение цвета языка, обесцвечивание поверхности.

Со стороны гепатобилиарной системы: аномальные функциональные печеночные пробы, повышение уровня АлАТ, АсАТ или щелочной фосфатазы, повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: дерматит, избыточное потоотделение, зуд, сыпь, крапивница, буллезные поражения кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, алопеция.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: повышение азота мочевины крови, полиурия, повышение креатинина, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: вульвовагинальные нарушения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка, усталость, лихорадка, боль в месте инъекции, жажда, локализованная боль.

Исследования

Биохимия. Повышение ЛДГ, креатининкиназы, липазы, амилазы или глюкозы без голодания. Снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция. Повышение или понижение калия или бикарбоната. Повышение натрия или кальция. Понижение глюкозы без голодания. Повышение или понижение хлоридов.

Гематология. Повышение содержания нейтрофилов или эозинофилов. Снижение количества нейтрофилов. Снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов. Повышение или понижение количества тромбоцитов или лейкоцитов. Повышение количества ретикулоцитов.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Содержимое пакета необходимо использовать сразу же после открытия.

По 300 мл в полимерном пакете, помещенном в пакет с металлизированным покрытием.

По рецепту.

Частное акционерное общество «Инфузия», Украина.

Украина, 23219, Винницкая обл., Винницкий р-н, с. Винницкие Хутора, ул. Немировское шоссе, б. 84А.