Резюме профиля безопасности

Данные, приведенные ниже, отражают экспозицию препарата Алекенза® у 405 пациентов с ALK-положительным распространенным НМКРЛ, которые принимали участие в одном рандомизированном клиническом исследовании III фазы (BO28984) и в двух несравниваемых клинических исследованиях II фазы (NP28761, NP28673). Эти пациенты получали препарат в рекомендуемой дозе 600 мг два раза в сутки. В клинических исследованиях II фазы (NP28761, NP28673, N = 253) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза® составляла 11 месяцев. В исследовании BO28984 (ALEX, N = 152) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза® составила 17,9 месяца, тогда как средняя продолжительность экспозиции кризотиниба составила 10,7 месяца.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20%) были запор (35%), отеки (30%, в том числе периферические отеки, отеки, генерализованный отек, отек век, периорбитальный отек, отек лица и локализованные отеки) и миалгия (28%, в том числе миалгия и костно-мышечная боль).

Перечень побочных реакций

В таблице 3 приведены побочные реакции, возникающие у пациентов, получавших препарат Алекенза® в ходе двух клинических исследований II фазы (NP28761, NP28673) и одного клинического исследования III фазы (BO28984; ALEX), а также в постмаркетинговый период.

Побочные реакции, приведенные в таблице 3, представлены по классам систем органов и категориями частоты, определенным по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000). В каждом классе системы органов побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их частоты.

Таблица 3

Побочные реакции, о которых сообщали во время проведения клинических исследований препарата Алекенза® (NP28761, NP28673, BO28984, N = 405) и во время постмаркетингового периода

* Включает один случай 5 степени тяжести.

1 Включает случаи анемии и снижения уровня гемоглобина.

2 В пострегистрационный период сообщалось о случаях гемолитической анемии и в небазовом клиническом исследовании (BO29554, включены в таблицу) сообщалось о 2 случаях, позволяющих заподозрить гемолитической анемии.

3 Включает случаи дисгевзии и гипогевзии.

4 Включает случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, астенопию и диплопию.

5 Включает случаи брадикардии и синусовой брадикардии.

6 Включает случаи стоматита и образования язв в ротовой полости.

7 Включает случаи повышенного уровня билирубина в крови, гипербилирубинемии и повышенного уровня конъюгированного билирубина.

8 Повышенный уровень щелочной фосфатазы наблюдался в пострегистрационный период и в базовых исследованиях II и III фазы.

9 В частности у двух пациентов сообщалось о такой побочной реакции (согласно MedDRA), как поражение печени, вызванное применением препарата, а также у одного пациента зафиксировано повышение уровня АсАТ и АлАТ 4 степени, у которого поражение печени, вызванное применением препарата, было подтверждено биопсией печени.

10 В частности случаи сыпи, макулопапулезной сыпи, акнеформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи, макулезной сыпи и эксфолиативной сыпи.

11 Включает случаи миалгии и костно-мышечной боли.

12 Включает случаи периферических отеков, отеков, генерализованного отека, отека век, периорбитального отека, отека лица и локализованных отеков.

Описание отдельных побочных реакций

Профиль безопасности препарата Алекенза® целом оставался неизмененным в ходе базовых клинических исследований III фазы BO28984 (ALEX) и II фазы (NP28761, NP28673).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

У пациентов, получавших лечение препаратом Алекенза®, возникали ИЗЛ/пневмонит тяжелой степени. При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) у 1 из 405 пациентов, получавших препарат Алекенза® (0,2%), наблюдалось ИЗЛ 3 степени. Это явление привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. В клиническом исследовании III фазы BO28984 ИЗЛ/пневмонит 3 и 4 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза®, не наблюдали, в отличие от 2% пациентов, получавших кризотиниб. Летальных случаев ИЗЛ во время клинических исследований не было. Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, указывающих на пневмонит (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гепатотоксичность

При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) два пациента с повышением уровней АСТ/АЛТ 3–4 степени имели поражение печени, вызванное применением препарата, которое было подтверждено биопсией печени. Кроме того, у одного пациента наблюдалось поражение печени 4 степени, вызванное применением препарата. В двух из этих случаев это привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. У пациентов, получавших препарат Алекенза® во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984), наблюдались такие побочные реакции, как повышение уровня АсАТ и АлАТ (15% и 14% соответственно). Большинство этих явлений были 1 и 2 степени тяжести, а явления ≥ 3 степени наблюдались у 3,7% пациентов. Побочные явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, неустойчивыми и проходили в случае временного приостановления лечения Алекенза® (зафиксированы у 1,5% и 3,0% пациентов соответственно) или в случае снижения дозы препарата (2, 2% и 1,2% соответственно). У 1,2% и 1,5% пациентов повышение уровня АсАТ и АлАТ соответственно привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Во время клинического исследования III фазы BO28984 повышение уровня АлАТ или АсАТ 3 или 4 степени наблюдалось у 5% пациентов, получавших препарат Алекенза® по сравнению с 15% и 11% пациентов, получавших кризотиниб.

Во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) повышение уровня билирубина как побочная реакция, наблюдалось у 18% пациентов, получавших препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 и 2 степени тяжести; явления 3 степени наблюдались у 3,2% пациентов. Такие явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, временными и большинство из них проходило в случае коррекции дозы препарата Алекенза®. У 5,2% пациентов повышение уровня билирубина приводило к коррекции дозы препарата, а у 1,5% пациентов повышение уровня билирубина приводило к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Во время клинического исследования III фазы BO28984 повышение уровня билирубина 3 или 4 степени возникало у 3,3% пациентов, получавших препарат Алекенза® по сравнению с отсутствием таких случаев у пациентов, получавших кризотиниб.

Одновременное повышение уровня АлАТ или АсАТ в три раза выше ВГН или более и общего билирубина в два раза выше ВГН или более при нормальных показателях щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента (0,2%),который получал лечение в ходе клинических исследований препарата Алекенза®.

У пациентов следует контролировать показатели функции печени, в частности АлАТ, АсАТ и общий билирубин, как указано в разделе «Особенности применения», а также лечить такие состояния, как рекомендовано в разделе «Способ применения и дозы».

Брадикардия

При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) сообщали о случаях брадикардии (8,9%) 1 или 2 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза®. Явлений ≥ 3 степени тяжести не наблюдалось. У 66 из 365 пациентов (18%), которых лечили препаратом Алекенза®, наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту после применения препарата. Во время клинического исследования III фазы BO28984 снижение частоты сердечных сокращений менее 50 уд/мин после применения препарата наблюдалось у 15% пациентов, леченных препаратом Алекенза®, по сравнению с 20% пациентов, получавших кризотиниб. Лечение пациентов, у которых наблюдается симптоматическая брадикардия, следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделах «Применение» и «Особенности применения». Ни один случай брадикардии не привел к прекращению лечения препаратом Алекенза®.

Тяжелая миалгия и повышение уровня КФК

Во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) сообщалось о случаях миалгии (28%), в том числе явления миалгии (22%) и костно-мышечная боль (7,4%), у пациентов, получавших препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 или 2 степени, а у трех пациентов (0,7%) наблюдались явления 3 степени. Коррекция дозы препарата Алекенза® из-за этих побочных явлений была необходима лишь для двух пациентов (0,5%); лечение препаратом Алекенза® не было прекращено из-за этих явления миалгии. Повышение уровня КФК возникало у 43% из 362 пациентов, лабораторные данные которых по КФК имелись в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984) с применением препарата Алекенза®. Частота повышения уровня КФК 3 степени наблюдалось у 3,7% пациентов. Медиана времени до повышения КФК 3 степени составляла 14 дней в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984). Коррекция дозы в связи с повышением уровня КФК проводилась у 3,2% пациентов; прекращения лечения препаратом Алекенза® вследствие повышения уровня КФК не отмечалось. Во время клинического исследования BO28984 не сообщалось о тяжелой миалгии. Во время базового клинического исследования III фазы BO28984 (ALEX) сообщалось о повышении уровня КФК 3 степени у 2,6% пациентов, получавших препарат Алекенза®, и у 1,3% пациентов, получавших кризотиниб; медиана времени до повышения уровня КФК 3 степени составила 27,5 дня и 369 дней соответственно.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) были запор (35%), тошнота (19%), диарея (16%) и рвота (11%). Большинство этих явлений были легкой или средней степени; сообщали о таких явлениях 3 степени, как диарея (0,7%), тошнота (0,5%) и рвота (0,2%). Эти явления не приводили к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Среднее время до возникновения запора, тошноты, диареи и/или рвоты во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) составил 21 день. Частота возникновения побочных явлений снижалась после первого месяца лечения. Во время клинического исследования III фазы BO28984 у одного пациента (0,2%) в группе лечения Алекенза® наблюдалась тошнота 4 степени, а частота тошноты, рвоты и диареи 3 и 4 степени в группе лечения кризотинибом составила 3,3%, 3, 3% и 2,0% соответственно.

Аналоги Алекенза®