Софген таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг контейнер №28

действующее вещество: софосбувир;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 400 мг софосбувира;

вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II orange 85F530007 ((спирт поливиниловый (E 1203), макрогол (Е 1521), тальк (E553b), титана диоксид (Е 171), желтый закат FCF (Е 110).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, овальной формы, со скошенным краем, двояковыпуклые, с надписью «Н» с одной стороны и «S14» — с другой.

Противовирусные средства прямого действия.

Код АТС J05A Р08.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Софосбувир — пангенотипний ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует, как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинантов NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибиторной концентрации (IC50) в пределах 0,7–2,6 мкм. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК и РНК-полимеразы человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусное действие

В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC50) суфосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ соответственно, а величины EC50 софосбувира против гибридных репликонов 1b, кодирующих NS5B генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкм. Средняя ± SD EC50 софосбувира против гибридных репликонов, кодирующих последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувира in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 походило на то, которое наблюдалось в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Наличие 40% сыворотки крови человека не имело влияния на противовирусное действие софосбувира на HCV.

Устойчивость

Клеточная культура

Репликоны HCV со сниженнойтчувствительностью к софосбувиру были выбраны в культуре клетки для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T во всех генотипах репликонов анализа. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов обеспечил 2–18-кратное снижение чувствительности к софосбувиру и уменьшение возможности вирусной репликации на 89–99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинант NS5B полимеразы из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, который выражает замену S282T, показал сниженную чувствительность к GS-461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования

В объединенном анализе с 991 пациентом, которые принимали софосбувир в фазе 3 исследования, 226 пациентов прошли отбор для анализа устойчивости в отношении вирусологической неэффективности и раннего прекращения приема препарата, они имели РНК HCV >1000 МЕ/мл. После начальные последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов с данными глубокого секвенирования (отсев анализа 1%) от 221 из этих пациентов. Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру, не была выявлена ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замена S282T в NS5B была обнаружена у одного пациента, который получал монотерапию софосбувиром в фазе 2 исследования. Этот пациент имел <1% HCV S282T на начальной стадии и S282T (> 99%) на четвертой неделе после лечения, что дало 13,5 кратное изменение в EC50 софосбувира и уменьшило возможность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикому типу за следующие 8 недель и она больше не была обнаружена глубоким секвенированием на 12-й неделе после лечения.

Две замены NS5B (L159F и V321A) были обнаружены в повторных образцах, взятых после лечения, из многих генотипов трех пациентов, инфицированных HCV в фазе 3 клинических исследований. Никаких изменений фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину не было обнаружено у изолированных пациентов с этими заменами. К тому же, замены S282R и L320 были обнаружены во время лечения глубоким секвенированием у пациента до пересадки с частичным реагированием на лечение. Клиническая значимость этих открытий неизвестна.

Влияние начальных полиморфизмов HCV на результат лечения

Начальные последовательности NS5B были получены для 1292 пациентов в фазе 3 исследования с помощью секвенирования популяции, и замена S282T не была обнаружена ни у одного пациента с наличием исходной последовательности. При оценке анализа влияния начальных полиморфизмов на результат оценки не было выявлено статистически значимой связи между наличием варианта NS5B HCV в начале и после лечения.

Перекрестная устойчивость

Репликоны HCV, которые выражают замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, были полностью чувствительными к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B, — L159F и L320F, связанных с устойчивостью к другим ингибиторам нуклеозида. Софосбувир был полностью активным против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, как например ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Фармакокинетика.

Софосбувир — нуклеотидная депо-форма, которая интенсивно участвует в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и не обнаруживается в плазме крови. Главный (> 90%) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется секвентными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались у здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема софосбувир быстро всасывался, а наибольшая концентрация в плазме крови была обнаружена через ~ 0,5–2 часа после приема дозы независимо от ее уровня. Наибольшая концентрация GS-331007 в плазме крови была обнаружена через 2–4 часа после приема дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1–6 инфекции HCV (n = 986), стационарная AUC0–24 для софосбувира и GS-331007 была 1010 нг•ч/мл и 7200 нг•ч/мл соответственно. В отношении здоровых пациентов (n = 284), то софосбувир и GS-331007 AUC0–24 были на 57% выше и на 39% ниже соответственно, чем у пациентов, инфицированных HCV.

Влияние пищи

Согласно условиям диеты, прием одной дозы софосбувира с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлил скорость всасывания софосбувира. Объем всасывания софосбувира был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Действие GS-331007 не изменилось при приеме пищи с высоким содержанием жиров.

Распространение

Софосбувир не является субстратом для транспортеров всасывания лекарственных средств, которые действуют на печень, полипептидов, которые транспортируют органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. По отношению к активной трубчатой ​​секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2, и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы (данные ex vivo) и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1–20 мкг/мл. Связь GS-331007 с белками плазмы человека была минимальной. После одной дозы 400 мг [14C] -софосбувира у здоровых пациентов отношение радиоактивности 14C крови к плазме составляло примерно 0,7.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется человеческим катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1), и отщепление фосфорамидата протеином, который связывает трехвалентный гистидиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к формированию метаболита нуклеозида GS-331007, который невозможно эффективно рефосфорилюваты и которому не хватает активности антител к HCV in vitro. Софосбувир и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами фермента UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и CYP2D6.

После одной пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира, софосбувира и GS-331007, отвечающим за примерно 4 и > 90% систематического воздействия материалов-производных препарата (сумма AUC софосбувира и его метаболитов, скорректированная по молекулярной массе) соответственно.

Выведение из организма

После 1 пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира среднее выведение дозы в среднем составило более 92%, которые состояли приблизительно из 80%, 14% и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Большая часть дозы софосбувира выводилась с мочой в виде GS-331007 (78%), тогда как 3,5% — в виде софосбувира. Эта информация указывает на то, что очистка почками — основной путь выведения GS-331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем период полураспада софосбувира и GS-331007 длился 0,4 и 27 часов соответственно.

Линейность/нелинейность

Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита GS-331007, была оценена у здоровых пациентов, придерживающихся диеты. Значение AUC софосбувира и GS-331007 почти пропорциональны дозам при приеме дозами от 200 до 400 мг.

Возраст, пол и раса

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с полом или расой не было обнаружено для софосбувира и GS-331007.

Фармакокинетика софосбувира и GS 331 007 у детей не исследовалась.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19–75 лет) возраст не имел клинического эффекта на воздействие софосбувира и GS-331007. В клинических исследованиях приняло участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость реагирования, которую наблюдали у пациентов старше 65 лет, была такая же, как и у более молодых пациентов.

Нарушения функции почек

Фармакокинетика софосбувира была исследована у пациентов, не инфицированных HCV, со легким (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м2), средним (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2), тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) и пациентов с хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, после приема одной дозы 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м2) AUC0-inf софосбувира была на 61%, 107% и 171% больше в случае легкого, среднего и тяжелого нарушения, AUC0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% больше соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек AUC0-inf софосбувира была на 28% больше при приеме дозы софосбувир за 1 час до гемодиализа и больше на 60%, когда дозу принимали через 1 час после него. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с хронической почечной недостаточностью невозможно достоверно определить. Хотя данные указывают на влияние GS-331007 как минимум в 10 и 20 раз большее при хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами, если софосбувир принимали за 1 час до и через 1 час после гемодиализа соответственно.

Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS-331007. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа было выведено примерно 18% принятой дозы. Для пациентов с легком и средним нарушением функции почек не требуется коррекции дозы. Безопасность софосбувира не была оценена для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или хронической почечной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного применения 400 мг дозы софосбувира пациентам, инфицированным HCV, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени AUC0–24 софосбувира была на 126% и 143% больше по средней и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC0–24 GS-331007 была на 18% и 9% больше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не имел клинического эффекта на воздействие софосбувира и GS-331007. Для пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетическая/фармакодинамическая связь

Эффективность в плане быстрой вирусной реакции оказалась связанной с влиянием софосбувира и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран в качестве общего суррогатного маркера эффективности (SVR12) при терапевтической дозе 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности

В ходе повторных исследований токсичности дозы на крысах и собаках высокие дозы диастереоизомерной (1: 1) смеси негативно влияли на печень (собака) и сердце (крыса) и вызывали отрицательные желудочно-кишечные реакции (собака). Влияние софосбувира нельзя было обнаружить в ходе исследований на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя доза основного метаболита GS-331007, которая имела негативное влияние, в 29 раз (крыса) и 123 раза (собака) превышала 400 мг софосбувира. Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено в ходе исследования хронической токсичности при воздействии, в 9 раз (крыса) и 27 раз (собака) большем, чем клиническое влияние.

Софосбувир не был генотоксичым в тестах in vitro или in vivo, в т.ч. на бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию, с использованием периферических лимфоцитов крови человека и микронуклеарних анализов мышей in vivo.

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувира в случае применения в дозах до 600 мг/кг/сут для мышей и 750 мг/кг/сут для крыс. Влияние GS-331007 в этих исследованиях было в 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) больше, чем клиническое влияние 400 мг софосбувира.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс и не был тератогенным для крыс и кроликов согласно исследованиям развития. Никаких негативных воздействий на поведение, размножение или развитие потомства у крыс не было обнаружено. В ходе исследования кроликов влияние софосбувира было в 9 раз больше, чем ожидаемое клинический влияние. В ходе исследования крыс не удалось выяснить влияние софосбувира, но влияние на основе главного человеческого метаболита колебалось в пределах от 8 до 28 раз больших, чем клиническое влияние 400 мг софосбувира.

Вещества-производные софосбувира проникали через плаценту беременных крыс и в молоко крыс в период лактации.

Софген показан в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С (CHC) у взрослых (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности»).

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. в разделе «Особые меры безопасности».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременное применение значительно уменьшит концентрацию софосбувира в плазме крови и может привести к потере эффективности Софгена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Софосбувир — депо-форма нуклеотида. После применения софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередному метаболизму в печени и желудке. Гидролитический распад депо-формы в клетке, катализируемый в т.ч. энзимами, карбоксилэстеразы 1, и последовательная фосфориляция, катализируемая нуклеотидными киназами, вызывают образование фармакологически активного трифосфата, аналогового уридиннуклеозида. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, который отвечает за более чем 90% системного действия материалов-производных препарата, формируется последовательными и параллельными путями до формирования активного метаболита. Начальный софосбувир отвечает за системное действие примерно 4% материалов-производных препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях велось наблюдение за софосбувиром и GS-331007 с целью фармакокинетического анализа.

Софосбувир — субстрат для P-гликопротеина транспортера препарата и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является субстратом. Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в желудке (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта Софгена, и поэтому их не стоит принимать с Софгеном (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение Софгена с препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувира в плазме крови без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови, поэтому Софген можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиления эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предвидится.

Путь метаболической активации софосбувира в клетке опосредован вцелом низким образованием связей и эффективным гидролизом, а также путями нуклеотидной фосфореляции, которые вряд ли поддаются влиянию сопутствующих лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, которые лечились антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может меняться во время лечения Софгеном, рекомендуется тщательный контроль норм международного нормированного соотношения (INR).

Другие виды взаимодействий

Информация о взаимодействии с препаратами для софосбувир с потенциальными сопутствующими лекарственными средствами суммированна в таблице 5 ниже (где 90% доверительный интервал (CI) среднего геометрического, рассчитанного методом найменших квадратов (GLSM) был в пределах «↔», повысился «↑», или уменьшился «↓» в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является всеобъемлющей.

Таблица 1.

Взаимодействие между софосбувиром и другими лекарственными средствами.

NA — не касается.

a Среднее соотношение (90% доверительный интервал) для фармакокинетики лекарственного средства, которое применяли одновременно, с/без софосбувира и среднее соотношение софосбувира и GS-331007 с/без лекарственного средства, которое применяли одновременно. Никакого влияния = 1,00.

b Все исследования лекарственного взаимодействия было проведено с участием здоровых добровольцев.

c Сравнение основывается на историческом контроле.

d Применялся как Atripla.

e Предел биоэквивалентности 80–125%.

f Предел эквивалентности 70–143%.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) могут значительно уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта. Поэтому софосбувир не следует принимать с известными индукторами P-гликопротеина.

Женщины репродуктивного возраста/средства контрацепции для мужчин и женщин

В случае применения Софгену в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2/рибавирином следует обращать особое внимание на предотвращение беременности у пациентов женского пола и партнеров женского пола у пациентов мужского пола. Был выявлен значительный тератогенный и/или эмбриональный эффект рибавирина у всех видов животных (см. раздел «Особые указания»). Женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции для медицинского применения рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения рибавирина.

Применение Софгена следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с CHC.

Взрослые

Рекомендуемая доза — 400 мг в форме таблетки, которую следует принимать внутрь 1 раз в сутки во время приема пищи.

Софген следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию Софгеном. См. также инструкцию по применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с Софгеном. Рекомендуемые для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии Софгеном приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Рекомендуемые для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии Софгеном.

* В том числе пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

a Для пациентов с 1 генотипом инфекции HCV, проходивших лечение, нет данных относительно комбинации софосбувира, рибавирина и пегинтерферона альфа-2 (см. раздел «Особые меры безопасности»).

b Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и более фактором, исторически связанным с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (например, выраженный фиброз/цирроз, высокие начальные концентрации вируса, принадлежность к негроидной расе, IL28B, кроме генотипа CC, предварительное нереагирование на терапию пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином).

c См. раздел «Пациенты, которые ожидают трансплантации печени» ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с софосбувиром определять в зависимости от массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг ≥75 кг = 1200 мг) и применять перорально двумя раздельными дозами во время еды.

Информацию относительно совместного применения с другими противовирусными средствами прямого действия против HCV см. в разделе «Особые указания».

Коррекция дозы

Не рекомендуется снижать дозу Софгена.

Если софосбувир применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и у пациента появляются серьезные побочные реакции, связанные с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа-2 следует уменьшить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о том, как уменьшить дозу и/или прекратить применение пегинтерферона альфа-2, см. в инструкции для медицинского применения пегинтерферона альфа-2.

Если у пациента появляются серьезные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина необходимо изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не пройдет или ее серьезность не уменьшится. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмены на основе концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 3.

Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в случае совместного применения с Софгеном.

После отмены применения рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей от нормы или клинических проявлений заболевания можно возобновить применение рибавирина с дозы 600 мг/сутки и позже увеличить ее до 800 мг/сут. Однако не рекомендуется увеличивать предварительно назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг/сут).

Прекращение приема дозы

В случае прекращения применения других лекарственных средств в сочетании с Софгеном прием Софгена следует также прекратить (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легким и средним нарушением функции почек не требуется коррекция дозы Софгена. Безопасность и соответствующее дозирование софосбувира не установлены для пациентов с острой почечной недостаточностью (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.

Печеночная недостаточность

Корректировка дозы Софгена не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и высокой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота [CPT]) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность софосбувира для пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

Длительность применения Софгена для пациентов, ожидающих трансплантацию печени, следует регулировать оценкой потенциальной эффективности и рисков для отдельного пациента (см. раздел «Фармакологические»).

Лица с трансплантированной печенью

Лицам с трансплантированной печенью рекомендуется принимать Софген в комбинации с рибавирином в течение 24 недель. Начинать прием рибавирина с дозы 400 мг и применять перорально двумя отдельными дозами во время приема пищи. Если начальная доза рибавирина переносится хорошо, ее можно постепенно увеличить до максимальной 1000–1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). Если начальная доза рибавирина переносится плохо, ее следует уменьшить в соответствии с клиническими показаниями с учетом уровня гемоглобина (см. раздел «Фармакодинамика»).

Способ применения

Таблетка, покрытая оболочкой, предназначена для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что надо проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую оболочкой, нельзя жевать или измельчать из-за горького привкуса активного вещества. Таблетку следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакологические»).

Пациентам следует сообщить, что если в течение 2 часов после приема возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2 часа после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не следует. Эти рекомендации основываются на кинетике поглощения софосбувира и GS-331007, которая указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2 часов после ее приема.

Пациентам следует сообщить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдет 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая ее.

Безопасность и эффективность Софгена для детей (в возрасте <18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Короткий обзор профиля безопасности

Во время лечения софосбувиром в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа и рибавирином чаще всего фиксировались побочные реакции на лекарственное средство, которые соответствовали ожидаемым по результатам исследования безопасности препаратов софосбувир и пегинтерферон альфа, причем частота или серьезность побочных реакций не повышалась.

Действие софосбувира исследовалось главным образом в комбинации с рибавирином вместе с пегинтерфероном альфа или без него. В связи с этим не было установлено никаких побочных реакций, вызванных собственно софосбувиром. Среди пациентов, принимавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, наиболее распространенными были такие побочные реакции как усталость, головная боль, тошнота и бессонница.

В случае применения софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином были обнаружены следующие побочные реакции (таблица 4) по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 4.

Побочные реакции, связанные с приемом софосбувира в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 и рибавирином.

a SOF — софосбувир; b RBV — рибавирин; c PEG — пегинтерферон альфа-2.

Коинфекция HIV/HCV

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин пациентов с коинфекцией HCV/HIV аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов с моноинфекцией HCV, проходивших лечение софосбувиром и рибавирином.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин для пациентов с инфекцией HCV, ожидающих трансплантацию печени, аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувиром и рибавирином.

Лица с трансплантированной печенью

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин для лиц с трансплантированной печенью с хроническим гепатитом C аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувиром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании очень распространенным явлением было снижение уровня гемоглобина: у 32,5% (13 из 40) пациентов уровень гемоглобина снизился до <10 г/дл, а у одного — до <8,5 г/дл. 8 пациентов (20%) принимали эпоэтин и/или компонент крови. Из-за побочной реакции у 5 пациентов (12,5%) было полностью или временно прекращено или скорректировано применение исследуемых лекарственных средств.

Описание некоторых побочных реакций

Сердечные аритмии

При применении софосбувира в комбинации с другим ПСПД (включая даклатасвир, симепревир и ледипасвир) и сопутствующим амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи сильной брадикардии и блокады сердца (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и V-A, ТСИИС — Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/Unit-V Block V and V-A, TSIIC — Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.