ФЛАММЭГИС® (FLAMMEGIS)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

лиофилизат для раствора для инфузий 100 мг флакон, № 1
1 флакон содержит инфликсимаба — 100 мг.
Прочие ингредиенты: cахароза — 500 мг, натрия дигидрофосфата, моногидрат — 2,2 мг, динатрия гидрофосфата, дигидрат — 6,1 мг, полисорбат 80 — 0,5 мг..
№ UA/13090/01/01 от 15.08.2016 до 15.08.2021
DB По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Инфликсимаб представляет собой гибридные мышино-человеческие (IgG1) моноклональные антитела, с высокой аффинностью связывают как растворимые, так и трансмембранные формы фактора некроза опухоли (TNF)-α, который играет важную роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Инфликсимаб быстро образует стабильные комплексы с человеческим TNF-α, при этом происходит снижение биоактивности TNF-α. Инфликсимаб действует специфически относительно TNF-α и не способен нейтрализовать лимфотоксин (TNF-β).

Повышенные концентрации TNF-α выявили в суставах больных ревматоидным артритом, и они соотносятся с повышенной активностью заболевания. При ревматоидном артрите лечение инфликсимабом уменьшало инфильтрацию пораженных воспалением клеток в зоне сустава, а также экспрессию молекул, способствующих клеточной адгезии, хемоаттракции и деградации тканей. Результатами лечения были снижение уровней интерлейкина (IL)-6 и C-реактивного белка (СРБ) в плазме крови, а также повышение уровня гемоглобина у больных ревматоидным артритом. У больных псориазом инфликсимаб уменьшал эпидермальное воспаление и нормализовал дифференциацию кератиноцитов в псориатических бляшках. При псориатическом артрите непродолжительное применение препарата уменьшало количество Т-клеток и сосудов в синовиальной оболочке и псориатической коже.

Гистологическая оценка биопсии толстой кишки, полученная до и через 4 нед после приема инфликсимаба, продемонстрировала существенное уменьшение TNF-α. Лечение пациентов с болезнью Крона также было связано с существенным снижением СРБ, нормализацией количества лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов. Мононуклеарные клетки периферической крови (peripheral blood mononuclear cells — PBMC), полученные у лечившихся инфликсимабом пациентов, продемонстрировали пролиферативную восприимчивость к стимуляторам, которые не уменьшались, по сравнению с не получавшими лечения пациентами. Анализ мононуклеарных клеток, полученных с помощью биопсии слизистой оболочки кишечника, показал, что лечение инфликсимабом вызывало уменьшение числа клеток, способных к экспрессии TNF-α и интерферонов. Лечение инфликсимабом уменьшает инфильтрацию воспалительных клеток и наличие маркеров воспаления в зонах поражения кишечника. Эндоскопические исследования свидетельствуют о заживлении слизистой оболочки кишечника у лечившихся инфликсимабом пациентов.

Фармакокинетика. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое проспективное исследование I фазы в параллельных группах, предусматривающее осуществление однократной в/в (i.v.) инфузии (CT-P13 1.1) пациентам с анкилозирующим спондилитом, выявило, что фармакокинетический профиль препарата Фламмегис был сопоставим с оригинальным препаратом. Соотношение (90% доверительный интервал (ДИ)) средних геометрических (для препарата Фламмегис и эталонного средства) составило 104,10% (93,93–115,36) для показателя AUCτ и 101,47% (94,57–108,86%) — для показателя Cmax,ss.

Результаты базового клинического исследования III фазы (CT-P13 3.1), проведенного с участием пациентов с ревматоидным артритом, подтверждают результаты исследования эквивалентности фармакокинетики (CT-P13 1.1): на протяжении периода применения обоих лекарственных средств для препарата Фламмегис и оригинального препарата наблюдали аналогичные значения Cmin и Cmax.

Во время начальных исследований, проведенных с оригинальным препаратом инфликсимаба, однократные в/в инфузии 1; 3; 5; 10 или 20 мг/кг массы тела инфликсимаба приводили к дозопропорциональному повышению Cmax препарата в плазме крови и AUC. Объем распределения (Vd) в равновесном состоянии (медиана Vd составляла 3,0–4,1 л) не зависел от введенной дозы и свидетельствовал о преимущественном распределении инфликсимаба в сосудистом компартменте. Зависимость фармакокинетики от времени не наблюдалась. Пути выведения инфликсимаба не описаны. Неизмененный инфликсимаб в моче определялся. Значительных отличий выведения или объема распределения, связанных с возрастом или массой тела пациентов с ревматоидным артритом не наблюдалось. Фармакокинетику инфликсимаба у лиц пожилого возраста не исследовали. Исследований с участием пациентов с заболеваниями печени или почек не проводили.

При введении однократных доз 3; 5 или 10 мг/кг средние значения Cmax (медианы) составили 77; 118 и 277 мкг/мл соответственно. Медианы конечного T½ этих доз варьировались от 8 до 9,5 дня. У большинства пациентов инфликсимаб определялся в плазме крови в течение по меньшей мере 8 нед после введения рекомендуемой однократной дозы 5 мг/кг для лечения болезни Крона и дозы 3 мг/кг — для поддерживающего лечения ревматоидного артрита каждые 8 нед.

Повторное введение инфликсимаба (5 мг/кг на 0-й, 2-й и 6-й неделях для лечения болезни Крона с образованием свищей, 3 или 10 мг/кг каждые 4 или 8 нед для лечения ревматоидного артрита) приводило к незначительному накоплению инфликсимаба в плазме крови после введения второй дозы. Другое клинически значимое накопление не наблюдалось. У большинства пациентов с болезнью Крона с образованием свищей, инфликсимаб определяли в плазме крови в течение 12 нед (диапазон: 4–28 нед) после введения согласно режиму применения.

Детская популяция. В целом уровень препарата у пациентов — детей с болезнью Крона (53 пациента в возрасте 6–17 лет, 8 пациентов в возрасте 6–10 лет) аналогичен уровням, наблюдавшимся у взрослых пациентов с болезнью Крона. Медиана конечного T½ дозы 5 мг/кг у детей — пациентов с болезнью Крона составила 10,9 дня.

ПОКАЗАНИЯ

ревматоидный артрит. Препарат Фламмегис в сочетании с метотрексатом предназначен для уменьшения выраженности признаков и симптомов, а также улучшения физического состояния у:

  • взрослых пациентов с активным заболеванием, реакция которых на противовоспалительные средства, модифицирующие течение заболевания (Disease Modifying Antirheumatic Drugs — DMARD), в том числе метотрексат, оказывается неадекватной;
  • взрослых пациентов с тяжелым, активным и прогрессирующим заболеванием, ранее не принимавших метотрексат или другие DMARD.

В этих популяциях больных продемонстрировано снижение скорости прогрессирования повреждения суставов, определенное с помощью рентгенологического исследования.

Болезнь Крона у взрослых. Препарат Фламмегис предназначен для:

  • лечения умеренной или тяжелой степени болезни Крона у взрослых пациентов, у которых не достигнута надлежащая реакция на лечение, несмотря на получение полного соответствующего курса лечения кортикостероидами и/или иммунодепрессантами, или пациентов с непереносимостью указанных лекарственных средств или наличием медицинских противопоказаний.
  • лечение острой формы болезни Крона с образованием свищей у взрослых пациентов, у которых не достигнут надлежащий ответ на лечение, несмотря на получение полного соответствующего традиционного курса лечения (включающего антибиотики, дренирование и применение иммунодепрессантов).

Болезнь Крона у детей. Препарат Фламмегис предназначен для лечения тяжелой формы болезни Крона у детей в возрасте 6–17 лет, у которых не достигнута надлежащая реакция на терапию традиционными методами, включающими применение кортикостероидов, иммуномодуляторов и первичную нутритивную терапию, и пациентов с непереносимостью указанных лекарственных средств или наличием медицинских противопоказаний.

В проведенном клиническом исследовании препарат инфликсимаб назначали только в сочетании с традиционным лечением и иммунодепрессантами.

Язвенный колит. Препарат Фламмегис предназначен для лечения язвенного колита средней или тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов, у которых не достигнута надлежащая реакция на терапию традиционными методами, включающими кортикостероиды и 6-меркаптопурин (6-MP) или азатиоприн (AZA), или пациентов с непереносимостью указанных лекарственных средств или наличием медицинских противопоказаний.

Анкилозирующий спондилит. Препарат Фламмегис предназначен для лечения при тяжелой степени анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов, у которых не достигнут должный ответ на терапию традиционными методами.

Псориатический артрит. Препарат Фламмегис предназначен для лечения острого и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых пациентов, у которых не достигнута надлежащая реакция на предыдущую терапию DMARD.

Препарат Фламмегис следует применять:

  • в сочетании с метотрексатом;
  • или в монотерапии для лечения пациентов с непереносимостью метотрексата или лиц, которым метотрексат противопоказан.

Установлено, что инфликсимаб улучшает физические функции у пациентов с псориатическим артритом, а также уменьшает скорость прогрессирования периферического поражения суставов, диагностированного путем рентгеновского исследования, у пациентов с симметричными подтипами заболевания, поражающего несколько суставов.

Псориаз. Препарат Фламмегис предназначен для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым течением бляшечного псориаза, у которых не достигнут должный ответ, имеются противопоказания или непереносимость при применении других системных средств, в том числе циклоспорина, метотрексата или псоралена в сочетании с облучением УФ-лучами длинноволнового спектра (PUVA).

ПРИМЕНЕНИЕ

лечение препаратом Фламмегис следует начинать и проводить под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита или псориаза. Препарат Фламмегис необходимо вводить в/в.

Инфузии препарата Фламмегис должны выполнять квалифицированные медицинские работники, обладающие навыками определения любых осложнений, связанных с инфузией.

На протяжении курса лечения препаратом Фламмегис необходимо оптимизировать дозы других препаратов, применяемых одновременно, например кортикостероидов и иммунодепрессантов.

Взрослые (в возрасте старше 18 лет)

Ревматоидный артрит. 3 мг/кг в виде в/в инфузии с применением дополнительных доз 3 мг/кг, которые вводят через 2 и 6 нед после первой инфузии, а также каждые 8 нед после введения дополнительных доз.

Препарат Фламмегис следует применять в сочетании с метотрексатом.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что клиническая реакция у пациентов, как правило, достигается в течение 12 нед лечения. Если у пациента наблюдается ненадлежащая реакция или по истечении указанного периода реакция исчезает, следует рассмотреть возможность постепенного повышения дозы примерно на 1,5 мг/кг до максимальной 7,5 мг/кг каждые 8 нед. Альтернативным путем, который следует рассмотреть, может быть введение 3 мг/кг каждые 4 нед. Если достигнута должная реакция, следует продолжать применение выбранной дозы или частоты введения препарата.

Целесообразность продолжения лечения необходимо тщательно пересмотреть для пациентов с отсутствующими признаками терапевтической пользы в течение первых 12 нед лечения или после коррекции дозы.

Активная форма болезни Крона средней степени тяжести. 5 мг/кг в виде в/в инфузии с применением дополнительных инфузий в дозе 5 мг/кг через 2 нед после первой инфузии. Если после введения двух доз реакция у пациента отсутствует, не следует продолжать лечение инфликсимабом. Имеющиеся клинические данные не свидетельствуют о целесообразности продолжения применения инфликсимаба у лиц с отсутствующим терапевтическим ответом на лечение в течение 6 нед с момента начальной инфузии.

У пациентов, достигших надлежащей реакции на лечение, альтернативными стратегиями продолжения терапии являются:

  • поддерживающая терапия — дополнительные инфузии препарата в дозе 5 мг/кг через 6 нед после начальной инфузии с последующими инфузиями каждые 8 нед или
  • повторное введение — инфузия препарата в дозе 5 мг/кг в случае рецидива признаков и симптомов заболевания (см. Повторное применение).

Несмотря на отсутствие сравнительных данных, ограниченные данные пациентов, у которых достигнута начальная клиническая реакция на дозу 5 мг/кг, но затем клиническая реакция была утрачена, свидетельствуют о том, что у некоторых больных терапевтический ответ может быть восстановлен в случае повышения дозы. Целесообразность продолжения терапии следует взвешенно рассмотреть для пациентов с отсутствием признаков терапевтической пользы после коррекции дозы.

Активная форма болезни Крона с образованием свищей. 5 мг/кг в виде в/в инфузии с применением дополнительных инфузий в дозе 5 мг/кг через 2 и 6 нед после первой инфузии. Если после трех доз клиническая реакция у пациента отсутствует, дополнительное лечение инфликсимабом применять не следует.

У пациентов, достигших терапевтического ответа на лечение, альтернативными стратегиями продолжения лечения являются:

  • поддерживающая терапия — дополнительные инфузии препарата в дозе 5 мг/кг через 8 нед или
  • повторное введение: инфузии 5 мг/кг в случае рецидива признаков и симптомов заболевания, с последующим введением 5 мг/кг каждые 8 нед (см. Повторное применение).

Несмотря на отсутствие сравнительных данных, ограниченные данные пациентов, у которых достигнута начальная клиническая реакция на дозу 5 мг/кг, но затем клиническая реакция была утрачена, свидетельствуют о том, что у некоторых больных терапевтический ответ может быть восстановлен в случае повышения дозы. Целесообразность продолжения терапии следует взвешенно рассмотреть для пациентов с отсутствующими признаками терапевтической пользы после коррекции дозы.

Опыт повторного применения препарата у пациентов с болезнью Крона в случае рецидива признаков и симптомов заболевания ограничен, а сравнительные данные о преимуществах/рисках альтернативных стратегий в случае продолжения лечения отсутствуют.

Язвенный колит. 5 мг/кг в виде в/в инфузии с применением дополнительных инфузий в дозе 5 мг/кг через 2 и 6 нед после первой инфузии, а затем каждые 8 нед.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что клиническая реакция у пациентов, как правило, достигается в течение 14 нед лечения, то есть после четырех доз. Целесообразность продолжения терапии необходимо тщательно пересмотреть для пациентов с отсутствием признаков терапевтической пользы в течение этого периода.

Анкилозирующий спондилит. 5 мг/кг в виде в/в инфузии с применением дополнительных инфузий в дозе 5 мг/кг через 2 и 6 нед после первой инфузии, а затем каждые 6–8 нед. Если через 6 нед (то есть после трех доз) реакция на терапию у пациента отсутствует, не следует продолжать лечение инфликсимабом.

Псориатический артрит. 5 мг/кг в виде в/в инфузии с применением дополнительных инфузий в дозе 5 мг/кг через 2 и 6 нед после первой инфузии, а затем каждые 8 нед.

Псориаз. 5 мг/кг в виде в/в инфузии с применением дополнительных инфузий в дозе 5 мг/кг через 2 и 6 нед после первой инфузии, а затем каждые 8 нед. Если через 14 нед (то есть после четырех доз) реакция на лечение у пациента отсутствует, не следует продолжать лечение инфликсимабом.

Повторное применение для лечения болезни Крона и ревматоидного артрита. В случае рецидива признаков и симптомов заболевания инфликсимаб может быть введен повторно через 16 нед после последней инфузии. В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности замедленного типа были нечастыми и наблюдались после перерыва в приеме инфликсимаба в течение менее 1 года.

Безопасность и эффективность повторного введения препарата после перерыва в приеме инфликсимаба в течение более чем 16 нед не установлены. Этот факт касается как пациентов с болезнью Крона, так и пациентов с ревматоидным артритом.

Повторное применение для лечения язвенного колита. Безопасность и эффективность повторного введения препарата в другом режиме, чем каждые 8 нед, не установлены.

Повторное применение для лечения анкилозирующего спондилита. Безопасность и эффективность повторного введения препарата в другом режиме, чем каждые 6–8 нед, не установлены.

Повторное применение для лечения псориатического артрита. Безопасность и эффективность повторного введения препарата в другом режиме, чем каждые 8 нед, не установлены.

Повторное применение для лечения псориаза. Ограниченный опыт повторного применения одной дозы инфликсимаба для лечения псориаза с интервалом в 20 нед свидетельствует о сниженной эффективности и повышенной частоте легких или среднетяжелых побочных реакций в ответ на инфузию, по сравнению с исходным индукционным режимом.

Ограниченный опыт повторного применения препарата после вспышки заболевания в режиме повторной индукции свидетельствует о повышенной частоте побочных реакций на инфузию, в том числе тяжелых, по сравнению с 8-недельным поддерживающим лечением.

Повторное применение для различных показаний. В случае отмены поддерживающего лечения и необходимости возобновления курса лечения применение режима повторной индукции не рекомендуется. В такой ситуации применение препарата Фламмегис необходимо начать с однократной дозы, а затем придерживаться рекомендаций относительно вышеописанных поддерживающих доз.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Специальные исследования препарата Фламмегис у пациентов пожилого возраста не проводились. В клинических исследованиях не наблюдали значительных различий, связанных с возрастом, по таким показателям, как клиренс или объем распределения, поэтому необходимость коррекции дозы отсутствует.

Детская популяция

Болезнь Крона (пациенты — дети в возрасте 6–17 лет)

5 мг/кг в виде в/в инфузии с применением дополнительных инфузий в дозе 5 мг/кг через 2 и 6 нед после первой инфузии, а затем каждые 8 нед. Некоторым пациентам для поддержания клинической пользы может потребоваться короткий интервал между введениями препарата, а для других — более длительный интервал между введениями может быть достаточным. Имеющиеся данные не свидетельствуют в пользу продолжения лечения инфликсимабом пациентов-детей, у которых не достигнута реакция на терапию на протяжении первых 10 нед курса лечения.

Исследований препарата Фламмегис у пациентов с болезнью Крона в возрасте младше 6 лет не проводили.

Язвенный колит, псориаз, ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилит. Безопасность и эффективность препарата Фламмегис у детей и подростков в возрасте младше 18 лет для лечения по показаниям: язвенный колит, псориаз, ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилит не установлены. Данные отсутствуют.

Ювенильный ревматоидный артрит. Безопасность и эффективность препарата Фламмегис у детей и подростков в возрасте младше 18 лет для лечения по показанию ювенильный ревматоидный артрит не установлены. Имеющиеся в настояшее время данные описаны в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, однако никаких рекомендаций относительно дозирования не может быть сделано.

Почечная и/или печеночная недостаточность, Исследований препарата Фламмегис у соответствующих групп пациентов не проводили. Рекомендации по дозированию препарата не могут быть предоставлены.

Способ введения. Препарат Фламмегис следует вводить в виде инфузии в течение 2 ч. За состоянием всех пациентов, которым вводили препарат Фламмегис, следует наблюдать в течение как минимум 1–2 ч после инфузии для выявления острых реакций, связанных с инфузией.

Средства неотложной помощи, такие как адреналин, антигистаминные препараты и воздуховод для обеспечения свободной проходимости дыхательных путей, должны быть непосредственно доступными. Пациентам можно предварительно вводить некоторые средства, например антигистаминные препараты, ГКС и/или парацетамол, а также замедлить скорость инфузии для снижения риска возникновения побочных реакций, связанных с инфузией, особенно если такие реакции возникали у пациента ранее.

Сокращенное время инфузий у взрослых лиц с определенными показаниями. Для тщательно отобранных взрослых пациентов, которые хорошо перенесли, по меньшей мере, 3 предыдущие 2-часовые инфузии препарата Фламмегис (фаза индукции) и получают поддерживающее лечение, можно рассмотреть целесообразность выполнения последующих инфузий в течение не менее 1 ч. Если в случае сокращенной инфузии возникает реакция на инфузию, следует рассмотреть возможность применения более медленной инфузии, если лечение необходимо продолжить. Введение доз >6 мг/кг в режиме сокращенных инфузий не исследовали.

Приготовление инфузионных р-ров

1. Требуется вычислить необходимые дозу и количество флаконов с препаратом Фламмегис. Каждый флакон препарата Фламмегис содержит 100 мг инфликсимаба. Должен быть вычислен необходимый общий объем растворенного препарата Фламмегис.

2. Каждый флакон препарата Фламмегис должен быть разведен в асептических условиях 10 мл воды для инъекций с помощью шприца с иглой 21-го калибра (0,8 мм) или меньше. Необходимо снять отламывающуюся часть крышечки флакона и протереть верх флакона тампоном, смоченным в 70% этиловом спирте. Следует ввести иглу шприца во флакон через центр резиновой пробки и направить поток воды для инъекций на стеклянную стенку флакона. Не следует использовать флакон при отсутствии вакуума. Р-р необходимо осторожно перемешать, вращая флакон, чтобы растворить лиофилизированный порошок. Длительного или интенсивного перемешивания следует избегать. НЕЛЬЗЯ ВСТРЯХИВАТЬ ФЛАКОН! Пенообразование в р-ре при растворении не является необычным явлением. Полученный р-р должен отстояться в течение 5 мин. Р-р должен быть бесцветным или бледно-желтым и опалесцирующим. В р-ре может содержаться несколько мелких полупрозрачных частиц, поскольку инфликсимаб является белком. Не следует использовать р-р при наличии в нем непрозрачных частиц или других инородных частиц, а также при изменении цвета р-ра.

3. Общий объем растворенного препарата Фламмегис должен быть разведен до 250 мл инфузионным р-ром натрия хлорида с концентрацией 9 мг/мл (0,9%). Этот процесс можно осуществить путем отбора объема инфузионного р-ра натрия хлорида с концентрацией 9 мг/мл (0,9%) из стеклянного флакона или инфузионного мешка вместимостью 250 мл, который равен по объему растворенному препарату Фламмегис. Общий объем растворенного препарата Фламмегис следует медленно перенести в стеклянный флакон или инфузионный мешок емкостью 250 мл и осторожно перемешать.

4. Р-р для инфузий требуется вводить в течение рекомендуемого времени инфузии (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Необходимо применять только инфузионный набор, оборудованнный встроенным стерильным непирогенным фильтром для связывания белков с низкой молекулярной массой (размер пор ≤1,2 микрометров). Из-за отсутствия консерванта рекомендуется начинать введение инфузионного р-ра как можно быстрее, не позднее 3 ч после растворения и разведения. При растворении и разведении в гарантированно асептических условиях инфузионный р-р Фламмегис может быть использован в течение 24 ч при условии его хранения при температуре от 2 до 8 °C. Не следует хранить любые неиспользованные порции инфузионных р-ров для повторного использования.

5. Физические и биохимические исследования совместимости для оценки одновременного введения препарата Фламмегис с другими средствами не проводились. Нельзя одновременно выполнять инфузию препарата Фламмегис с другими лекарственными средствами с применением одной и той же линии для в/в введения.

6. Перед применением препарата Фламмегис следует визуально проверить наличие в нем твердых частиц или изменения его цвета. В случае выявления заметных непрозрачных частиц, изменения цвета или инородных частиц, препарат Фламмегис не следует использовать.

7. Любые неиспользованные остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности к инфликсимабу, к другим мышиным белкам или к любым вспомогательным компонентам препарата.

Пациенты с тяжелыми инфекциями (туберкулез, сепсис, абсцессы и оппортунистические инфекции), с сердечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (III/IV функциональный класс по классификации NYHA).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

отмечающиеся побочные эффекты дозозависимы. В ходе длительной терапии во время клинических исследований препарат Фламмегис вводили 621 пациенту с ревматоидным артритом и 250 пациентам с анкилозирующим спондилитом. Профиль безопасности препарата Фламмегис, наблюдавшийся в этих клинических исследованиях, соответствовал ранее зафиксированному для оригинального препарата, который применяли в этих исследованиях. В предыдущих клинических исследованиях с применением оригинального препарата наиболее распространенной нежелательной реакцией на лекарственное средство (ADR) была инфекция верхних дыхательных путей — она возникала у 25,3% пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 16,5% пациентов контрольной группы, принимавших препарат сравнения.

Наиболее серьезные реакции ADR, связанные с применением блокаторов TNF, которые отмечали при применении инфликсимаба, включали реактивацию вируса гепатита В (HBV), застойную сердечную недостаточность (CHF), тяжелые инфекции (в том числе сепсис, инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, и туберкулез), сывороточную болезнь (реакции гиперчувствительности замедленного типа), гематологические реакции, системную красную волчанку/волчаночный синдром, демиелинизирующие заболевания, гепатобилиарные нарушения, лимфомы, Т-клеточную лимфому печени и селезенки (HSTCL), абсцесс кишечника или перианальный абсцесс (у пациентов с болезнью Крона) и другие серьезные реакции на инфузию.

В табл. 1 перечислены нежелательные реакции, которые регистрировали в ходе применения препарата во время клинических исследований, а также нежелательные реакции, некоторые из которых закончились летальным исходом, отмеченные во время пострегистрационного применения оригинального препарата.

В рамках системно-органных классов нежелательные реакции перечислены под определением, описывающим частоту, с применением следующих категорий: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10 000–<1/1000); очень редко (<1/10 000), с неизвестной частотой (частоту невозможно определить по имеющимся данным).

Поскольку отчеты о побочных эффектах, отмечаемых во время пострегистрационного периода, подаются добровольно популяцией неизвестного размера, частоту соответствующих побочных реакций оценить невозможно. Поэтому частота побочных реакций классифицируется как неизвестная.

Таблица 1. Проявления побочного действия, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и при пострегистрационном применении препарата

Система Частота побочной реакции Характер проявлений побочной реакции
Инфекции и инвазии Очень часто Вирусная инфекция (грипп, герпес)
Часто Бактериальные инфекции (сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцесс)
Нечасто Туберкулез, грибковые инфекции (кандидоз)
Редко Менингит, инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (в частности, инвазивные грибковые инфекции [пневмоцитоз, гистоплазмоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, бластомикоз], бактериальные инфекции [атипичные микобактериальные инфекции, листериоз, сальмонеллез] и вирусные инфекции [цитомегаловирус]), паразитарные инфекции, реактивация гепатита B
Доброкачественные, злокачественные и неспецифические опухоли Редко Лимфома, неходжкинская лимфома, болезнь Ходжкина, лейкемия
Частота неизвестна Т-клеточная лимфома печени и селезенки (преимущественно у подростков и молодых взрослых лиц с болезнью Крона и язвенным колитом)
Со стороны крови и лимфатической системы Часто Нейтропения, лейкопения, анемия, лимфаденопатия
Нечасто Тромбоцитопения, лимфопения, лимфоцитоз
Частота неизвестна Агранулоцитоз, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
Со стороны иммунной системы Часто Аллергические респираторные симптомы
Нечасто Волчаночноподобный синдром, анафилактические реакции, сывороточная болезнь или сывороточноподобная реакция
Редко Саркоидная реакция, анафилактический шок, сывороточная болезнь, васкулит
Психические расстройства Часто Депрессия, бессонница
Нечасто Амнезия, возбуждение, спутанность сознания, сонливость, нервозность
Редко Апатия
Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль.
Часто Вертиго, головокружение, гипестезия, парестезии
Нечасто Судороги, нейропатия
Частота неизвестна Поперечный миелит, демиелинизирующие расстройства ЦНС (заболевание, напоминающее рассеянный склероз, и неврит зрительного нерва), демиелинизирующие заболевания периферической нервной системы (такие как синдром Гийена – Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия и мультифокальная моторная нейропатия)
Со стороны органа зрения Часто Конъюнктивит
Нечасто Кератит, периорбитальный отек, ячмень
Редко Эндофтальмит
Частота неизвестна Временная потеря зрения, возникает во время инфузии или в течение 2 ч после инфузии
Со стороны сердечно-сосудистой системы Часто Тахикардия, учащенное сердцебиение
Нечасто Сердечная недостаточность (возникновение или ухудшение состояния), аритмия, обмороки, брадикардия
Редко Цианоз, экссудативный перикардит
Частота неизвестна Ишемия миокарда/инфаркт миокарда, отмечаемые во время инфузии или в течение 2 ч после инфузии
Сосудистые нарушения Часто Гипотония, гипертония, подкожное кровоизлияние, «приливы», румянец
Нечасто Нарушение периферического кровообращения (ишемия), тромбофлебит, гематома
Редко Недостаточность кровообращения, петехии, вазоспазм
Со стороны дыхательной системы Очень часто Инфекция верхних дыхательных путей, синусит
Часто Инфекция нижних дыхательных путей, (например бронхит, пневмония), диспноэ, носовое кровотечение
Нечасто Отек легких, бронхоспазм, плеврит, плевральный выпот
Очень редко Интерстициальное заболевание легких (в том числе заболевание с быстрым прогрессированием, фиброз легких и пневмонит)
Со стороны пищеварительной системы Очень часто Боль в желудке, тошнота
Часто Кровотечение в ЖКТ, диарея, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлекс, запор
Нечасто Прободение кишечника, стеноз кишечника, дивертикулит, панкреатит, хейлит
Со стороны гепатобилиарной системы Часто

Нечасто

Очень редко

Частота неизвестна

Нарушение функции печени, повышенный уровень трансаминаз

Гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени, холецистит.

Аутоиммунный гепатит, желтуха

Печеночная недостаточность

Со стороны кожи Часто Появление или обострение псориаза, в том числе пустулезного псориаза (преимущественно на ладонях и подошвах), крапивница, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, сухость кожи, грибковый дерматит, экзема, алопеция
Нечасто Буллезная сыпь, онихомикоз, себорея, красные угри, папиллома кожи, гиперкератоз, аномальная пигментация кожи
Очень редко Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, полиморфная эритема, фурункулез
Со стороны костно-мышечной системы Часто Миалгия, артралгия, боль в спине
Со стороны мочевыделительной системы Часто Инфекция мочевыводящих путей
Нечасто Пиелонефрит
Со стороны репродуктивной системы Нечасто Вагинит
Организм в целом Очень часто Реакция, связанная с инфузией, боль
Часто Боль в груди, повышенная утомляемость, лихорадка, реакция в месте введения, простуда, отек
Нечасто Нарушение заживления ран
Редко Гранулематозные поражения
Лабораторные исследования Нечасто Положительный результат анализа наличия антител
Очень редко Аномальный уровень фактора комплемента

Реакции, связанные с инфузией. Реакция, связанная с инфузией, в клинических исследованиях определялась как любое нежелательное явление, возникающее во время инфузии или в течение 1 ч после инфузии. В ходе клинических исследований III фазы реакции, связанные с инфузией, наблюдались у 18% пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. В целом реакции, связанные с инфузией, возникали у большей части пациентов, получавших монотерапию инфликсимабом, по сравнению с пациентами, получавшими инфликсимаб в сочетании с иммуномодуляторами. Примерно 3% участников исследования прекратили лечение в связи с возникновением реакций на инфузию, и указанные реакции исчезали у всех пациентов при применении специального медикаментозного лечения или без него. Среди получавших инфликсимаб пациентов, у которых наблюдалась реакция на инфузию в период индукции до 6-й недели, у 27% реакция на инфузию возникала повторно на протяжении периода поддерживающего лечения — с 7-й по 54-ю неделю. Среди пациентов, у которых на протяжении периода индукции реакции на инфузию отсутствовали, у 9% реакция на инфузию возникала на протяжении периода поддерживающего лечения.

В ходе клинического исследования пациентов с ревматоидным артритом (ASPIRE) каждую из первых трех инфузий необходимо вводить в течение 2 ч. Продолжительность следующих инфузий можно было сократить до периода длительностью в 40 мин для пациентов, у которых не возникало серьезных реакций на инфузию. В этом исследовании 60% пациентов (686 из 1040) выполнена как минимум одна сокращенная инфузия продолжительностью ≤90 мин, и 44% пациентов (454 из 1040) выполнена как минимум одна сокращенная инфузия продолжительностью ≤60 мин. Среди получавших инфликсимаб и хотя бы одну сокращенную инфузию реакции на инфузию возникали у 15% пациентов, а серьезные реакции на инфузии — у 0,4% пациентов.

Во время клинического исследования пациентов с болезнью Крона (SONIC) реакции, связанные с инфузиями, отмечали у 16,6% (27/163) пациентов, получавших монотерапию инфликсимабом; у 5% (9/179) пациентов, получавших инфликсимаб в сочетании с AZA, и у 5,6% (9/161) пациентов, получавших монотерапию AZA. Одна серьезная реакция на инфузию (<1%) возникла у пациента, получавшего монотерапию инфликсимабом.

В ходе пострегистрационного применения с введением инфликсимаба были связаны реакции, схожие с анафилактическими, в том числе отек гортани/глотки и тяжелый бронхоспазм, а также судороги. В дополнение к этому поступали сообщения о чрезвычайно редких реакциях временной потери зрения и ишемии миокарда/инфаркта миокарда, возникавшие во время инфузии инфликсимаба или в течение 2 ч после нее.

Реакции на инфузию после повторного введения инфликсимаба. Клиническое исследование с участием пациентов с умеренным или тяжелым псориазом было спланировано таким образом, чтобы оценить эффективность и безопасность длительного поддерживающего лечения по сравнению с повторным индукционным режимом введения инфликсимаба (максимум 4 инфузии через 0; 2; 6 и 14 нед) после вспышки заболевания. Пациенты не получали какого-либо сопутствующего лечения иммунодепрессантами. В группе повторного курса лечения серьезная реакция на инфузию возникла у 4% (8/219) пациентов по сравнению с <1% (1/222) пациентов, получавших поддерживающее лечение. Большинство серьезных реакций на инфузию возникало во время второй инфузии на 2-й неделе. Перерыв между последней дозой поддерживающего лечения и первой дозой повторного индукционного лечения варьировался в диапазоне 35–231 дня. Симптомы указанных реакций включали (но не ограничивались ими) одышку, крапивницу, отек лица и гипотонию. Во всех случаях лечение инфликсимабом прекращали и/или начинали терапию другим средством, которое позволяло полностью избавиться от признаков и симптомов реакции.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа. В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности замедленного типа были нечастыми и возникали после перерывов в применении инфликсимаба в течение менее 1 года. Во время исследований с участием пациентов с псориазом реакции гиперчувствительности замедленного типа наблюдались в начале курса лечения. Их признаки и симптомы включали миалгию и/или артралгию с лихорадкой и/или кожной сыпью, а у некоторых пациентов возникали зуд, отек лица, рук или губ, дисфагия, крапивница, боль в горле и головная боль.

Имеется недостаточное количество данных о распространенности аллергических реакций замедленного типа после перерыва в применении препарата в течение более 1 года, однако ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о повышенном риске возникновения реакций гиперчувствительности замедленного типа при увеличении перерыва между курсами инфликсимаба (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В ходе однолетнего клинического исследования с повторными инфузиями препарата пациентам с болезнью Крона (исследование ACCENT I) распространенность реакций, похожих на сывороточную болезнь, составила 2,4%.

Иммуногенность. В клинических исследованиях, в которых сравнивали Фламмегис с оригинальным препаратом, количество пациентов, в организме которых вырабатывались антитела к инфликсимабу, была аналогичной в обеих группах пациентов в каждый момент исследования. В исследовании пациентов с анкилозирующим спондилитом антитела к инфликсимабу были зафиксированы у 30 (23,4%) пациентов группы Фламмегис по сравнению с 25 (20,5%) пациентами группы, которым вводили эталонный препарат, на 30-й неделе лечения . В исследовании с участием лиц с ревматоидным артритом антитела к инфликсимабу определяли у 121 (40,2%) пациента в группе, которой вводили Фламмегис, по сравнению с 120 (39,9%) пациентами группы эталонного препарата на 30-й неделе лечения.

Сравнение этих данных по иммуногенности с историческими данными, описанными для нижеуказанного эталонного препарата, является ограниченным, учитывая различия используемых методов.

По результатам предыдущих исследований эталонного препарата сообщалось, что пациенты, у которых вырабатывались антитела к инфликсимабу, были более склонны (примерно в 2–3 раза) к проявлению реакций, связанных с инфузией. Применение иммунодепрессантов, как оказалось, снижает частоту реакций, связанных с инфузией.

В предыдущих клинических исследованиях, в которых применяли однократное и многократное введение эталонного препарата в дозах от 1 до 20 мг/кг, антитела к инфликсимабу определялись у 14% пациентов, принимавших иммунодепрессанты любого типа, и у 24% пациентов, не принимавших иммунодепрессанты. Среди участников исследования с ревматоидным артритом, получавших рекомендованные повторные дозы в сочетании с метотрексатом, у 8% пациентов вырабатывались антитела к инфликсимабу. Среди пациентов с псориатическим артритом, применявших препарат в дозе 5 мг/кг в сочетании с метотрексатом или без него, антитела вырабатывались в целом у 15% пациентов (в начале исследования антитела вырабатывались у 4% пациентов, получавших метотрексат, и у 26% пациентов, не получавших метотрексат). У лиц с болезнью Крона, получавших поддерживающее лечение, антитела к инфликсимабу вырабатывались всего у 3,3% пациентов, принимавших иммунодепрессанты, и у 13,3% — не принимавших иммунодепрессанты. Частота продукции антител была в 2–3 раза выше у пациентов, лечившихся эпизодически. Из-за ограниченности методик отрицательный результат соответствующего анализа не исключал возможность наличия антител к инфликсимабу. У некоторых пациентов, у которых наблюдали высокие титры антител к инфликсимабу, зафиксированы проявления сниженной эффективности препарата. Среди пациентов с псориазом, получавших инфликсимаб в режиме поддерживающего лечения без одновременного применения иммуномодуляторов, примерно у 28% вырабатывались антитела к инфликсимабу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Инфекции. У пациентов, получавших инфликсимаб, отмечали случаи туберкулеза, бактериальных инфекций, в том числе сепсиса и пневмонии, инвазивных грибковых, вирусных и других инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами. Некоторые из этих инфекций заканчивались летальным исходом; наиболее распространенными инфекциями, вызванными условно-патогенными микроорганизмами, с уровнем смертности >5% являлись пневмоцитоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез.

В клинических исследованиях 36% пациентов, получавших инфликсимаб, нуждались в лечении инфекций, по сравнению с 25% пациентов, получавших плацебо.

В клинических исследованиях ревматоидного артрита частота серьезных инфекций, в том числе пневмонии, была выше в группе пациентов, получавших инфликсимаб и метотрексат, в отличие от пациентов, получавших исключительно метотрексат, особенно в случае применения доз ≥6 мг/кг.

Согласно данным спонтанных отчетов, поступавших на протяжении пострегистрационного периода, наиболее распространенной серьезной нежелательной реакцией были инфекции. Некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Примерно 50% смертельных случаев, указанных в отчетах, связаны с инфекцией.

Поступали сообщения о случаях туберкулеза, иногда с летальным исходом, в том числе милиарного туберкулеза и туберкулеза с внелегочной локализацией.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания. В клинических исследованиях инфликсимаба, в которых приняли участие 5780 пациентов, что соответствует 5494 пациенто-лет, зарегистрировано 5 случаев лимфом и 26 случаев злокачественных новообразований, которые лимфомами не являлись, по сравнению с отсутствием лимфом и 1 случаем злокачественного новообразования, не являвшегося лимфомой, среди 1600 пациентов, получавших плацебо, что соответствует 941 пациенто-году.

В ходе долгосрочного наблюдения пациентов — участников клинических исследований инфликсимаба на протяжении до 5 лет, что составило 6234 пациенто-лет (3210 пациентов), отмечено 5 случаев лимфомы и 38 случаев злокачественных новообразований, которые лимфомами не являлись.

Случаи злокачественных новообразований, в том числе лимфом, также отмечали на протяжении пострегистрационного применения инфликсимаба.

Во время поискового клинического исследования с участием пациентов с умеренным или тяжелым заболеванием ХОБЛ, которые курят в настоящее время или курили в прошлом, 157 взрослых пациентов получали инфликсимаб в дозе, аналогичной используемой для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона. У 9 из этих пациентов возникли злокачественные новообразования, в том числе 1 лимфома. Средняя продолжительность периода наблюдения составляла 0,8 года (частота = 5,7% [95% ДИ 2,65–10,6]. Среди 77 пациентов контрольной группы зафиксирован лишь 1 случай злокачественного новообразования (средняя продолжительность периода наблюдения составляла 0,8 года, частота =1,3% [95% ДИ 0,03–7,0]). Большинство злокачественных новообразований возникали в легких, в области головы и шеи. В дополнение к этому у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, большинство из которых была подростками или мужчинами молодого возраста, получавшими лечение инфликсимабом, в течение пострегистрационного периода наблюдались редкие случаи Т-клеточной лимфомы печени и селезенки.

Сердечная недостаточность. Во время исследования II фазы, целью которого была оценка эффективности инфликсимаба у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, отмечали повышенную частоту летальных исходов вследствие обострения сердечной недостаточности у пациентов, получавших инфликсимаб, особенно у лиц, которым вводили повышенную дозу 10 мг/кг (то есть двойную максимальную утвержденную дозу). В этом исследовании 150 пациентам с застойной сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA (фракция выброса левого желудочка ≤35%) вводили по 3 инфузии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг, 10 мг/кг или плацебо в течение 6 нед. Через 38 нед 9 из 101 пациента, получавших инфликсимаб (2 пациента группы с дозой препарата 5 мг/кг и 7 пациентов группы с дозой препарата 10 мг/кг), умерли, тогда как в группе плацебо среди 49 пациентов был зафиксирован лишь 1 летальный случай.

На протяжении пострегистрационного периода поступали отчеты об обострении сердечной недостаточности (в условиях наличия или отсутствия провоцирующих факторов) у пациентов, получавших инфликсимаб. В дополнение к этому поступали отчеты о редких случаях появления симптомов сердечной недостаточности, в том числе у лиц без предварительно диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые из этих пациентов были моложе 50 лет.

Нарушения гепатобилиарной системы. Во время клинических исследований у пациентов, получавших инфликсимаб, наблюдались случаи легкого или умеренного повышения уровней АлАТ и АсАТ без прогрессирования в тяжелое поражение печени. Отмечали повышение уровня АлАТ ≥5 верхней границы нормы. Повышение уровня трансаминаз было зафиксировано (причем чаще АлАТ, чем АсАТ) у большей части пациентов, получавших инфликсимаб, чем у участников контрольной группы, причем независимо от того, применялся инфликсимаб в монотерапии или в сочетании с другими иммунодепрессантами. Большинство отклонений уровней трансаминаз были кратковременными; у небольшого числа пациентов повышение этих уровней было более продолжительным. В целом у пациентов с повышенными уровнями АлАТ и АсАТ не наблюдалось каких-либо дополнительных симптомов, и указанные отклонения уменьшались или нормализовались в условиях как продолжения, так и отмены инфликсимаба, или модификации сопутствующего лечения. Во время пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших инфликсимаб, зафиксированы очень редкие случаи желтухи и гепатита, некоторые из которых имели признаки аутоиммунного гепатита.

Антинуклеарные антитела (ANA)/антитела к двухспиральной ДНК (дсДНК). Примерно у половины пациентов, получавших инфликсимаб в клинических исследования, с отрицательным результатом анализа на наличие ANA в начале исследования, выявили положительный результат анализа на наличие ANA в ходе исследования, по сравнению с примерно 20% пациентов группы плацебо. Антитела к дсДНК были впервые диагностированы у примено 17% пациентов группы инфликсимаба по сравнению с 0% пациентов группы плацебо. Во время последней проверки у 57% пациентов группы инфликсимаба сохранялся положительный результат анализа наличия антител к дсДНК. Тем не менее сообщения о случаях системной красной волчанки и волчаночноподобного синдрома оставались редкими.

Дополнительная информация о побочных реакциях в особых популяциях

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). В клинических исследованиях ревматоидного артрита частота серьезных инфекций была выше у пациентов в возрасте ≥65 лет, получавших инфликсимаб в сочетании с метотрексатом (11,3%), чем у лиц моложе 65 лет (4,6%). У пациентов, получавших монотерапию метотрексатом, частота серьезных инфекций составляла 5,2% среди пациентов в возрасте ≥65 лет, по сравнению с 2,7% среди пациентов моложе 65 лет.

Дети

Побочные реакции у детей с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА). Инфликсимаб изучали в клиническом исследовании с участием 120 пациентов (в возрасте 4–17 лет) с ювенильным ревматоидным артритом, который оставался активным, несмотря на применение метотрексата. Пациенты получали 3 или 6 мг/кг инфликсимаба с трехдозовым режимом индукции (0; 2; 6-я или 14; 16; 20-я неделя соответственно), с последующим поддерживающим лечением каждые 8 нед в сочетании с метотрексатом.

Реакции на инфузию. Реакции на инфузию возникали у 35% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, получавших 3 мг/кг препарата, по сравнению с 17,5% пациентов, которым вводили дозу 6 мг/кг. В группе применения инфликсимаба в дозе 3 мг/кг у 4 из 60 пациентов отмечали серьезную реакцию на инфузию, а 3 пациента сообщили о возможной анафилактической реакции (у 2 из которых наблюдали серьезные реакции на инфузию). В группе применения инфликсимаба в дозе 6 мг/кг у 2 из 57 пациентов наблюдали серьезную реакцию на инфузию, причем в 1 случае, вероятно, наблюдали анафилактическую реакцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Иммуногенность. Антитела к инфликсимабу вырабатывались у 38% пациентов, получавших дозу инфликсимаба 3 мг/кг, по сравнению с 12% пациентов, получавших дозу 6 мг/кг. Титры антител были заметно выше в группе 3 мг/кг по сравнению с группой 6 мг/кг.

Инфекции. Инфекции отмечали у 68% (41/60) детей, получавших дозу инфликсимаба 3 мг/кг на протяжении 52 нед, у 65% (37/57) детей, получавших дозу инфликсимаба 6 мг/кг на протяжении 38 нед, и у 47% (28/60) детей, получавших плацебо в течение 14 нед (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациенты — дети с болезнью Крона. Нижеперечисленные нежелательные явления чаще отмечали у пациентов — детей с болезнью Крона в исследовании REACH (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), чем у взрослых с болезнью Крона: анемия (10,7%), наличие крови в кале (9,7%), лейкопения (8,7%), покраснение лица (8,7%), вирусная инфекция (7,8%), нейтропения (6,8%), переломы костей (6,8%), бактериальная инфекция (5,8%) и аллергическая реакция дыхательных путей (5,8%).

Реакции, связанные с инфузией. Во время исследования REACH у 17,5% рандомизированных пациентов отмечали одну или более реакций на инфузию. Серьезных реакций на инфузию не отмечали, а у двух участников исследования REACH имели место несерьезные анафилактические реакции.

Иммуногенность. Антитела к инфликсимабу зарегистрированы у 3 (2,9%) пациентов-детей.

Инфекции. В исследовании REACH инфекции зарегистрированы у 56,3% рандомизированных участников исследования, принимавших инфликсимаб. Инфекции чаще наблюдали у участников исследования, получавших инфузии каждые 8 нед, а не каждые 12 нед (73,6 и 38,0% соответственно ), причем серьезные инфекции отмечены у 3 пациентов, получавших инфузии каждые 8 нед, и у 4 пациентов, получавших инфузии каждые 12 нед (группа поддерживающего лечения).

Инфекциями, наиболее часто указанными в отчетах, быть инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, а наиболее распространенной серьезной инфекцией был абсцесс. Получены сообщения о 3 случаях пневмонии (1 серьезный) и 2 случаях опоясывающего лишая (оба из которых были несерьезными).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

побочные реакции на инфузию и гиперчувствительность. При применении инфликсимаба наблюдали острые побочные реакции, связанные с инфузией, в том числе анафилактический шок, а также реакции гиперчувствительности замедленного типа (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Острые побочные реакции на инфузии, в том числе анафилактические реакции, могут развиться во время инфузии (в течение нескольких секунд) или через несколько часов после инфузии. В случае возникновения острой реакции на инфузию последнюю следует немедленно прекратить.

Средства неотложной помощи, такие как адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды и воздуховод, должны быть доступны в месте проведения инфузии. Пациентам можно предварительно ввести некоторые средства, например антигистаминные препараты, ГКС и/или жаропонижающие средства, с целью предотвращения появления легких и кратковременных побочных эффектов.

В организме пациентов могут вырабатываться антитела к инфликсимабу, появление которых связано с повышением частоты реакций на инфузию. Серьезные аллергические реакции представляли собой небольшую часть реакций на инфузию. Кроме того, наблюдалась связь между продукцией антител к инфликсимабу и укорочением времени реакции. В случае одновременного введения иммуномодуляторов была зафиксирована меньшая частота появления антител к инфликсимабу, а также частота реакций на инфузию. Влияние сочетанного лечения иммуномодуляторами более выражено у пациентов, получающих эпизодическое лечение, чем у лиц, получавших поддерживающую терапию. Риск продукции указанных антител выше у пациентов, прекращающих принимать иммунодепрессанты до или во время лечения инфликсимабом. Антитела к инфликсимабу не всегда можно идентифицировать в образцах плазмы крови. В случае возникновения серьезных реакций следует применять симптоматическое лечение и прекратить инфузии препарата Фламмегис (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

В клинических исследованиях отмечали реакции гиперчувствительности замедленного типа. Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении риска развития реакции гиперчувствительности замедленного типа в случае продления интервала между инфузиями препарата Фламмегис. Пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться к врачу за консультацией в случае возникновения у них какой-либо отсроченной нежелательной реакции (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае возобновления курса лечения после длительного перерыва следует тщательно контролировать состояние пациентов, обращая внимание на признаки и симптомы гиперчувствительности замедленного типа.

Инфекции. Необходимо тщательно контролировать состояние здоровья пациентов для выявления инфекций, в том числе туберкулеза, до, в течение и после лечения инфликсимабом. Поскольку выведение инфликсимаба может длиться до 6 мес, контроль следует продолжать в течение этого периода. Лечение препаратом Фламмегис не следует продолжать в случае развития у пациента серьезной реакции или сепсиса.

Следует с осторожностью взвешивать целесообразность применения препарата Фламмегис, в том числе одновременное применение иммунодепрессантов, для лечения пациентов с хроническими инфекциями или наличием рецидивов инфекций в анамнезе. Пациентам следует порекомендовать избегать воздействия потенциальных факторов риска развития инфекций, насколько это возможно.

TNF-α опосредует воспаление и модулирует клеточные иммунные реакции. Экспериментальные данные свидетельствуют, что TNF-α имеет большое значение для выведения внутриклеточных инфекций из организма. Клинический опыт показывает, что антиинфекционная защита организма хозяина нарушена у некоторых пациентов, получавших инфликсимаб.

Следует отметить, что подавление TNF-α способно маскировать симптомы инфекции, такие как лихорадка. Распознавание атипичных клинических проявлений серьезных инфекций и типичных клинических проявлений редких и необычных инфекций на ранних этапах имеет критическое значение для минимизации задержек диагностики и лечения. Пациенты, получающие блокаторы TNF, более чувствительны к серьезным инфекциям.

У лиц, получавших инфликсимаб, отмечали туберкулез, бактериальные инфекции, в том числе сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые, вирусные инфекции, а также другие инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. Некоторые из этих инфекций заканчивались летальным исходом; наиболее часто зарегистрированными инфекциями, вызванными условно-патогенными микроорганизмами, с частотой летальных исходов >5% были пневмоцитоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез.

Следует тщательно контролировать состояние здоровья пациентов, у которых возникает новое инфекционное заболевание во время лечения Фламмегисом, и проводить их полное диагностическое обследование. Применение препарата Фламмегис следует прекратить в случае развития у пациента новой серьезной реакции или сепсиса, а также начать соответствующий курс лечения антимикробными или антигрибковыми средствами для достижения контроля над инфекцией.

Туберкулез. Сообщалось о случаях активного туберкулеза у пациентов, получавших инфликсимаб. Следует отметить, что в большинстве этих случаев туберкулез был внелегочным и имел признаки локализованного или диссеминированного поражения.

До начала лечения препаратом Фламмегис необходимо проверить всех пациентов на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Эта проверка предусматривает детальный анализ истории болезни пациентов с определением наличия заболевания туберкулезом или возможных предыдущих контактов с больными туберкулезом, а также применение иммунодепрессантов в прошлом или в настоящем. Всем пациентам необходимо выполнить соответствующие анализы, в частности кожную туберкулиновую пробу и рентгеновское исследование грудной клетки (возможно применение местных рекомендаций). Желательно зарегистрировать проведение этих анализов в карточке пациента. Напоминаем врачам о риске ложно-отрицательных результатов кожной туберкулиновой пробы, особенно у тяжелобольных пациентов или пациентов с ослабленным иммунитетом.

В случае диагностики активного туберкулеза лечение препаратом Фламмегис начинать не следует (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Если имеется подозрение на наличие латентного туберкулеза, следует проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения туберкулеза. В описанных ниже ситуациях баланс преимуществ/рисков лечения препаратом Фламмегис следует очень тщательно взвешивать.

В случае диагностики неактивного (латентного) туберкулеза необходимо начать терапию латентного туберкулеза противотуберкулезными средствами до начала лечения Фламмегисом в соответствии с местными рекомендациями.

У пациентов с многочисленными или значительными факторами риска развития туберкулеза и отрицательным результатом теста на наличие латентного туберкулеза следует оценить целесообразность применения противотуберкулезной терапии до начала введения инфликсимаба. Применение противотуберкулезной терапии также следует рассмотреть перед началом введения препарата Фламмегис пациентам с наличием в анамнезе латентного или активного туберкулеза, для которых невозможно подтвердить проведение адекватного курса лечения.

Всех пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за консультацией врача в случае появления признаков/симптомов, указывающих на туберкулез (например персистирующего кашля, истощения/потери массы тела, субфебрильной температуры), которые наблюдаются во время или после лечения препаратом Фламмегис.

Инвазивные грибковые инфекции. У принимающих препарат Фламмегис пациентов с признаками тяжелого системного заболевания следует подозревать наличие инвазивного грибкового заболевания, такого как аспергиллез, кандидоз, пневмоцитоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, и на ранних стадиях анализа состояния здоровья этих пациентов необходимо консультироваться с врачом, имеющим опыт диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций. Инвазивные грибковые инфекции могут иметь форму скорее диссеминированного, чем локализованного заболевания, причем результаты анализов антигенов и антител могут быть отрицательными у некоторых пациентов с активной инфекцией. Следует рассмотреть целесообразность применения соответствующей эмпирической противогрибковой терапии при проведении точной диагностики; при этом необходимо учитывать как риск тяжелой грибковой инфекции, так и риски противогрибкового лечения.

Для пациентов, проживающих или путешествующих в регионы, в которых инвазивные грибковые инфекции, такие как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, являются эндемичными, следует тщательно взвесить преимущества и риски лечения препаратом Фламмегис до начала лечения инфликсимабом.

Болезнь Крона с образованием свищей. Пациенты с болезнью Крона с наличием гнойных свищей не должны начинать лечение препаратом Фламмегис до тех пор, пока не удален источник возможной инфекции, особенно абсцесса.

Реактивация гепатита B (HBV). Реактивацию гепатита B отмечали у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, которые лечились антагонистами TNF, в том числе инфликсимабом. Некоторые из этих случаев заканчивались летальным исходом.

Перед началом лечения препаратом Фламмегис пациенты должны пройти анализ на наличие HBV. Пациентам с положительным результатом анализа на наличие HBV необходимо проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В.

Носителям HBV, нуждающимся в лечении инфликсимабом, необходим тщательный контроль признаков и симптомов активной инфекции HBV во время курса лечения и в течение нескольких месяцев после его завершения. Надежные данные лечения пациентов — носителей HBV противовирусными средствами в сочетании с антагонистами TNF с целью профилактики реактивации HBV отсутствуют. Если у пациента наблюдается реактивация HBV, применение препарата Фламмегис следует прекратить и начать соответствующую поддерживающую терапию.

Нарушения гепатобилиарной системы. Во время пострегистрационного применения инфликсимаба отмечали очень редкие случаи желтухи и неинфекционного гепатита, некоторые из них имели признаки аутоиммунного гепатита. Зарегистрированы отдельные случаи печеночной недостаточности, которые требовали проведениия трансплантации печени или заканчивались летальным исходом. Состояние здоровья пациентов с симптомами или признаками нарушения функции печени необходимо оценивать с целью определения признаков повреждения печени. В случае появления желтухи и/или повышения уровня АлАТ в ≥5 раз по сравнению с нормальными значениями следует прекратить терапию препаратом Фламмегис и провести тщательное исследование этой аномалии.

Одновременное применение ингибиторов TNF-α и анакинры. В клинических исследованиях с одновременным применением анакинры и другого блокатора TNF-α — этанерсепта — наблюдали серьезные проявления инфекционных заболеваний и нейтропении, а любые дополнительные клинические преимущества по сравнению с применением только этанерсепта отсутствовали. С учетом природы нежелательных явлений, наблюдаемых при применении комбинации этанерсепта и анакинры, такая токсичность может быть вызвана также применением сочетания анакинры и других блокаторов TNF-α. Таким образом, сочетанное применение инфликсимаба и анакинры не рекомендуется.

Одновременное применение ингибиторов TNF-α и абатацепта. В клинических исследованиях одновременное применение антагонистов TNF и абатацепта было связано с повышенным риском инфекций, в том числе серьезных, по сравнению с применением исключительно антагонистов TNF, без увеличения клинических преимуществ. Сочетанное применение инфликсимаба и абатасепта не рекомендуется.

Переход с одного биологического средства DMARD на другое. При переходе с одного биологического средства на другое необходимо продолжать контроль состояния пациентов для выявления признаков инфекции.

Вакцинации. Отсутствуют данные о реакции пациентов на вакцинацию живыми вакцинами или вторичное распространение инфекции с живыми вакцинами у пациентов, получающих лечение средствами — антагонистами TNF. Рекомендуется не применять живые вакцины во время курса лечения.

Аутоиммунные процессы. Относительный дефицит TNF-α, вызванный лечением антагонистами TNF, может привести к развитию аутоиммунного процесса. При появлении у пациента симптомов, которые могут указывать на волчаночный синдром, после лечения инфликсимабом, а также при наличии положительных результатов анализа на наличие антител к двухспиральной ДНК, дальнейшее лечение препаратом Фламмегис продолжать не следует.

Неврологические заболевания. Применение блокаторов TNF, в том числе инфликсимаба, связано со случаями появления или обострения клинических симптомов и/или радиологических признаков демиелинизирующих заболеваний ЦНС, в том числе рассеянного склероза, и демиелинизирующих заболеваний периферической нервной системы, в том числе синдрома Гийена — Барре. Для пациентов, у которых ранее имелись или недавно появились демиелинизирующие заболевания, следует тщательно взвесить преимущества и риски применения антагонистов TNF до начала лечения препаратом Фламмегис. В случае развития этих заболеваний рассматривают возможность прекращения курса лечения Фламмегисом.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания. В контролируемых клинических исследованиях блокаторов TNF наблюдалось увеличенное количество злокачественных новообразований, в том числе лимфом, среди пациентов, получавших блокаторы TNF, по сравнению с контрольной группой. Во время клинических исследований инфликсимаба по всем утвержденным показаниям частота развития лимфом у пациентов, получавших инфликсимаб, была выше по сравнению с ожидаемой частотой для популяции в целом, однако распространенность лимфом была низкой. В ходе пострегистрационного применения поступали сообщения о случаях лейкемии у пациентов, применявших антагонисты TNF. Пациенты с ревматоидным артритом и длительным воспалительным заболеванием с высокой активностью имеют повышенный фоновый риск развития лимфом и лейкемии, что затрудняет оценку рисков.

Во время поискового клинического исследования, в котором оценивали применение инфликсимаба у лиц со среднетяжелыми или тяжелыми ХОБЛ, у пациентов, получавших инфликсимаб, отмечали больше случаев злокачественных новообразований, чем в контрольной группе. Все пациенты в прошлом были заядлыми курильщиками. Следует тщательно взвешивать целесообразность лечения у лиц с повышенным риском злокачественных новообразований вследствие их склонности к активному курению.

Исходя из имеющейся на сегодняшний день информации, риск развития лимфом и других злокачественных новообразований у пациентов, применяющих блокаторы TNF, нельзя исключить. Следует с осторожностью назначать лечение блокаторами TNF пациентам с наличием злокачественных новообразований в анамнезе и рассматривать целесообразность продолжения лечения пациентов, у которых появилось указанное новообразование.

Следует также с осторожностью назначать пациентам с псориазом, а также лицам, которых в прошлом лечили высокими дозами иммунодепрессантов или длительно лечили псораленом в сочетании с облучением УФ-лучами длинноволнового спектра (PUVA).

Случаи появления злокачественных новообразований, некоторые из которых заканчивались летальным исходом, зарегистрированы среди детей, подростков и молодых взрослых лиц (в возрасте до 22 лет), получавших блокаторы TNF (которые начинали лечение в возрасте ≤18 лет), в том числе инфликсимабом, при пострегистрационном применении. Примерно в половине случаев указанные образования были лимфомами. Другие случаи были представлены различными новообразованиями и включали редкие злокачественные новообразования, как правило, связанные с применением иммунодепрессантов. Нельзя исключить риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков, применяющих блокаторы TNF.

В ходе пострегистрационного применения препарата зарегистрированы редкие случаи Т-клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов, применявших блокаторы TNF, в том числе инфликсимаб. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы характеризуется крайне агрессивным течением заболевания и, как правило, заканчивается летальным исходом. Все соответствующие случаи, связанные с применением инфликсимаба, отмечали у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, причем большинство из них возникали у подростков или мужчин молодого возраста. Все эти пациенты применяли лечение AZA или 6-MP одновременно с инфликсимабом или непосредственно перед курсом лечения инфликсимабом. Следует тщательно взвесить потенциальный риск применения сочетания AZA или 6-MP с инфликсимабом. Нельзя исключить риск развития Т-клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов, принимающих препарат Фламмегис.

Все пациенты с язвенным колитом с повышенным риском развития дисплазии или рака толстой кишки (например лица с хроническим язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), а также пациенты с дисплазией или раком толстой кишки в анамнезе, должны регулярно проходить исследование на наличие дисплазии до начала терапии и в течение заболевания. Этот анализ включает колоноскопию и ряд биопсий в соответствии с местными рекомендациями. Исходя из имеющихся в настоящее время данных, неизвестно, влияет ли лечение инфликсимабом на риск развития дисплазии или рака толстой кишки.

Поскольку возможность повышения риска развития рака у пациентов с недавно диагностированной дисплазией, которые лечатся инфликсимабом, не установлена, риски и преимущества для отдельных пациентов необходимо тщательно взвесить и рассмотреть возможность прекращения лечения.

Сердечная недостаточность. Препарат Фламмегис требуется с осторожностью применять для лечения пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I/II функциональный класс по классификации NYHA). Необходим тщательный контроль состояния здоровья пациентов; лечение Фламмегисом не следует продолжать в случае появления у пациентов новых или обострения предшествующих симптомов сердечной недостаточности.

Гематологические реакции. Среди пациентов, применяющих блокаторы TNF, в том числе инфликсимаб, отмечали случаи панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении признаков и симптомов, свидетельствующих о дискразии крови, то есть устойчивом патологическом изменении клеточного состава крови (например персистирующей лихорадки, появления гематом, кровотечения, бледности). У пациентов с подтвержденными значительными гематологическими нарушениями следует оценить целесообразность прекращения лечения препаратом Фламмегис.

Другие заболевания. Имеется ограниченный опыт безопасного применения инфликсимаба для лечения пациентов, которым выполнены определенные хирургические процедуры, в том числе артропластика. В случае планирования хирургической процедуры следует учитывать длительный T½ инфликсимаба. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациентов, применяющих препарат Фламмегис и нуждающихся в проведении хирургической операции, регистрируя наличие инфекции, и принимать соответствующие меры.

Отсутствие реакции на лечение у пациентов с болезнью Крона может свидетельствовать о наличии устойчивой фиброзной стриктуры, которая может потребовать хирургического лечения. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что инфликсимаб не ухудшает состояния здоровья пациентов с такими нарушениями и не вызывает стриктур.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Распространенность серьезных инфекций среди пациентов в возрасте ≥65 лет, применявших инфликсимаб, была выше, чем у пациентов моложе 65 лет. Некоторые из этих случаев заканчивались летальным исходом. В случае лечения пациентов пожилого возраста следует обращать особое внимание на повышенный риск инфекций.

Детская популяция

Инфекции. В клинических исследованиях инфекции наблюдались среди большей части детской популяции по сравнению со взрослой популяцией.

Вакцинации. Рекомендуется проведение детям — пациентам с болезнью Крона, если это возможно, всех необходимых вакцинаций в соответствии с местной действующей нормативно-правовой базой по вакцинации до начала лечения Фламмегисом.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания. Случаи появления злокачественных новообразований, некоторые из которых заканчивались летальным исходом, зарегистрированы среди детей, подростков и взрослых лиц молодого возраста (≤22 лет), получавших блокаторы TNF (которые начинали лечение в возрасте ≤18 лет), в том числе инфликсимаб, при постмаркетинговом применении. Примерно в половине случаев указанные новообразования были лимфомами. Другие случаи представлены различными новообразованиями и включали редкие злокачественные новообразования, как правило, связанные с применением иммунодепрессантов. Нельзя исключить риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков, принимающих блокаторы TNF.

В ходе пострегистрационного применения препарата зафиксированы редкие случаи Т-клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов, применявших блокаторы TNF, в том числе инфликсимаб. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы характеризуется крайне агрессивным течением заболевания и, как правило, заканчивается летальным исходом. Все соответствующие случаи, связанные с применением инфликсимаба, отмечали у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, причем большинство из них возникали у подростков или мужчин молодого возраста. Все эти пациенты получали лечение AZA или 6-MP одновременно с инфликсимабом или непосредственно перед курсом терапии инфликсимабом. Следует тщательно взвесить потенциальный риск применения сочетания AZA или 6-MP с инфликсимабом. Нельзя исключить риск развития Т-клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов, принимающих препарат Фламмегис.

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, способные к деторождению, должны применять соответствующие меры контрацепции для предотвращения беременности и продолжать использовать указанные средства в течение не менее 6 мес после последней инфузии препарата Фламмегис.

Беременность. Информация в отношении умеренного количества беременностей (около 450), в период которых пациентки получали инфликсимаб, с проспективно собранными данными и известными последствиями, включая ограниченное количество (около 230) беременностей с введением инфликсимаба в I триместр, не говорит о наличии неожиданных эффектов относительно результата беременности. Благодаря подавлению TNF-α инфликсимаб, введенный во время беременности, способен влиять на нормальные иммунные реакции у новорожденных. В ходе испытания эмбриофетотоксичности, проведенного на мышах, с применением аналогичного антитела, способного селективно подавлять функциональную активность мышиного TNF-α, не зафиксировано признаков токсичности относительно матери, эмбриотоксичности или тератогенности.

Имеющийся клинический опыт слишком ограничен, чтобы исключить риски, поэтому применение инфликсимаба в период беременности не рекомендуется.

Инфликсимаб проходит через плаценту и определялся в плазме крови младенцев в течение до 6 мес, рожденных от матерей, получавших инфликсимаб в период беременности. Соответственно, риск развития инфекций может быть повышенным у этих младенцев. Введение живых вакцин младенцам, которые подвергались воздействию инфликсимаба в материнской утробе, не рекомендуется в течение 6 мес с момента последней инфузии инфликсимаба матери в период беременности.

Неизвестно, способен ли Фламмегис нанести вред плоду, но поскольку препарат ингибирует TNF, он может повлиять на развитие нормальной иммунной реакции у плода, поэтому не рекомендуется назначать Фламмегис беременным. Следует избегать беременности, применяя при этом соответствующие средства контрацепции, во время лечения и в течение не менее 6 мес после последней инфузии препарата.

Как и другие антитела IgG, проникающие через плаценту, препарат оказывается в плазме крови младенца в течение до 6 мес. Учитывая высокий риск возникновения инфекционных заболеваний, применять живые вакцины у таких младенцев следует крайне очень осторожно.

Неизвестно, экскретируется ли инфликсимаб в грудное молоко. Поэтому рекомендуется прекратить кормление грудью во время и после лечения препаратом Фламмегис. Кормление грудью разрешается не ранее чем через 6 мес после окончания лечения (с учетом важности терапии для матери).

Фертильность. Имеется недостаточное количество доклинических данных, чтобы сделать вывод о влиянии инфликсимаба на фертильность и репродуктивную функцию.

Дети. Препарат применяют у детей в возрасте старше 6 лет при болезни Крона. Данных о безопасности и эффективности применения препарата у детей с другой патологией недостаточно, поэтому в других случаях применение Фламмегиса не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния на способность управлять транспортными средствам и сложными механизмами не проводилось. Пациентам необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, если во время лечения препаратом Фламмегис они чувствуют усталость.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили.

У больных ревматоидным артритом, псориатическим артритом и болезнью Крона сочетанное применение метотрексата и других иммуномодуляторов снижает образование антител к инфликсимабу. Однако результаты являются неубедительными, поскольку кортикостероиды не оказывают значимого клинического влияния на фармакокинетику инфликсимаба.

Кортикостероиды не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику инфликсимаба.

Комбинация препарата Фламмегис и анакинры или абатасепта не рекомендуется. Также не рекомендуется одновременное применение Фламмегиса и вакцинации живыми вакцинами.

Несовместимость. При проведении инфузий смешивать р-р Фламмегис с другими препаратами запрещается.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

при применении препарата в однократных дозах до 20 мг/кг массы тела токсический эффект не проявлялся.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется наблюдение пациента для выявления симптомов побочных реакций, при которых следует немедленно назначать соответствующую симптоматическую терапию.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать!

Была продемонстрирована химическая и физическая стабильность растворенного препарата в ходе применения в течение 48 ч при температуре от 2 до 8 °C и 30±2 °C и относительной влажности 65±5%. С микробиологической точки зрения продукт должен быть использован как можно скорее, но не позднее 3 ч после растворения и разведения. Если он не будет использован немедленно, ответственность за время и условия хранения несет потребитель; в таком случае срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.

Дата добавления: 17.10.2019 г. Версия для печати

Developed by Maxim Levchenko