Линезолид-Гетеро таблетки, покрытые пленочной оболочкой 600 мг блистер, №10 Лекарственный препарат

действующее вещество: линезолид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 600 мг линезолида;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, Opadry White 03B58895.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета, овальные, со скошенными краями, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской, с надписью «H» с одной стороны и надписями «L» и «8», разделенными риской, с другой стороны таблетки.

Таблетка может быть разделена на две равные части.

Антибактериальные средства для системного использования. Код ATС J01X X08.

Фармакодинамика.

Линезолид является синтетическим, антибактериальным препаратом, относящимся к классу оксазолидинонов. Он проявляет активность in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно ингибирует синтез бактериальных белков путем связывания с бактериальной рибосомой (23S субъединицы 50S) и предотвращает образование функционального комплекса инициации 70S, который является важным компонентом процесса трансляции. Зафиксировано, что распределение минимальной ингибирующей концентрации (MIC) линезолида для клинических изолятов дикого типа Mycobacterium tuberculosis составляет 0,125 — 0,5 мг/мл, при этом рекомендованная "эпидемиологическая точка отсечения" (ECOFF) составляет 0,5 мг/мл.

Имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности линезолида при лечении мультирезистентного туберкулеза (МР-ТБ).

В рандомизированном контролируемом исследовании у 65 пациентов с положительными результатами микроскопии мазка мокроты на туберкулез с расширенной резистентностью (РР-ТБ) пациенты получали двухлетнее индивидуальное лечение методом медикаментозной терапии с применением линезолида или без него (начальная доза — 1200 мг/сут в течение 4–6 недель с последующей дозой 300–600 мг/сут). Продолжительность лечения составляла 6 — 24 месяцев со средним значением ~12 месяцев. К 24 месяцам 78,8% пациентов в группе линезолида и 37,6% пациентов в контрольной группе имели отрицательные культуры (р<0,001). Частота успешной терапии составила 69,7% (23/33) и 34,4% (11/32) в группе линезолида и контрольной группе соответственно (p=0,004).

В другом рандомизированном контролируемом исследовании был зарегистрирован 41 пациент с положительным мазком мокроты на РР-ТБ, не реагировавший на доступное медикаментозное лечение в течение предыдущих 6 месяцев. Пациенты получали линезолид (600 мг/сут), немедленно или через 2 месяца дополнительно к их основному режиму лечения. После подтверждения мазка мокроты или через 4 месяца пациенты были рандомизированы для продолжения терапии линезолидом 600 мг/сут или 300 мг/сут в течение дополнительно как минимум 18 месяцев.

К 4 месяцам 79% (15/19) пациентов в группе немедленного начала и 35% (7/20) в группе с отсроченным началом лечения имели конверсию культуры (p = 0,001). Через 1 год после окончания лечения 71% (27/38) пациентов, получавших линезолид, имели отрицательные культуры мокроты.

В систематическом обзоре сообщалось о том, что коэффициент конверсии культур мокроты составил 88,45% (95% ДИ = 83,82–92,38%) на основании 507 пациентов из 23, в основном наблюдательных исследований. Дозы линезолида составляли 300 — 1200 мг/сут, продолжительность лечения –1 — 36 месяцев.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При пероральном применении линезолид быстро абсорбируется. Абсолютная пероральная биодоступность линезолида (пероральное и внутривенное дозирование в перекрестном исследовании) является полной (около 100%).

Было проведено исследование биоэквивалентности биодоступности таблеток линезолида 600 мг с референтным препаратом у 32 здоровых добровольцев.

После однократного приема дозы линезолида 600 мг средняя (SD) Cmax линезолида составляла 13,8 мкг/мл (2,7 мкг/мл), а средний (SD) AUC0-inf составлял 150,0 мкг час/мл (37, 0 мкг час/мл). Среднее значение (SD) tmax(h) составило 1,99 (1,07). Стационарное состояние достигается на второй день дозирования. Всасывание в желудке существенно не зависит от приема пищи.

Распределение

Объем распределения при гомеостазе в среднем равен 40–50 литрам у здоровых взрослых добровольцев. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации.

Концентрации линезолида были определены в различных жидкостях, полученных от ограниченного количества испытуемых добровольцев, получавших многократные дозы. Соотношение линезолида в слюне и поте относительно плазмы крови составляло 1,2:1,0 и 0,55:1,0 соответственно. Соотношение для жидкости эпителиальной выстилки и альвеолярных клеток легких составляло 4,5:1,0 и 0,15:1,0 при измерении при гомеостазной Cmax соответственно. В небольшом исследовании субъектов с желудочково-перитонеальными шунтами и невоспаленной оболочкой головного мозга соотношение линезолида в цереброспинальной жидкости к плазме крови при Cmax было 0,7:1,0 после многократного приема линезолида.

Метаболизм

Линезолид предпочтительно метаболизируется посредством окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолида окончательно не изучены.

Выведение

У пациентов с нормальной функцией почек или слабой до умеренной почечной недостаточностью линезолид, главным образом, выводится в состоянии гомеостаза с мочой как PNU-42586 (40%), начальная субстанция препарата (30%) и PNU-142300 (10%). Никакой исходной субстанции препарата не была обнаружена в кале, в то время как около 6% и 3% каждой дозы проявляется как PNU-142586 и PNU-142300 соответственно. Период полувыведения линезолида составляет в среднем 5–7 часов.

Непочечный клиренс составляет около 65% от общего клиренса линезолида. Небольшая степень нелинейности клиренса наблюдается при увеличении доз линезолида. Это происходит из-за более низкого почечного и непочечного клиренса при более высоких концентрациях линезолида. Однако разница в клиренсе очень мала и не влияет на период полувыведения.

Линезолид, таблетки по 600 мг, применяют в сочетании с другими препаратами для лечения туберкулеза, вызванного микобактериями туберкулеза у взрослых и подростков с массой тела не менее 30 кг.

Линезолид, таблетки по 600 мг, применяют только в качестве препарата второй линии терапии, когда антимикобактериальные препараты первой линии не подходят вследствие резистентности или непереносимости.

Следует рассмотреть официальные руководства по лечению туберкулеза, например, рекомендации ВОЗ: (http://www.who.int/tb/MDRTBguidelines2016.pdf).

Известна гиперчувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или в случае сопутствующего приема таких препаратов:

- пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, карциноидной опухолью, тиреотоксикозом, биполярной депрессией, шизоаффективным расстройством, острыми эпизодами головокружения;

- пациентам, принимающим следующие лекарственные препараты: петидин, псевдоэфедрин и фенилпропаноламин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линезолид противопоказан женщинам в период кормления грудью (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая потенциально серьезные побочные эффекты линезолида, в том числе анемию, тромбоцитопению, лактоацидоз, периферическую нейропатию и нейропатию зрительного нерва, при принятии решения по применению линезолида необходимо учитывать риски и преимущества его применения. Из-за возможности серьезных и опасных для жизни неблагоприятных событий рекомендуется тщательный мониторинг. Линезолид лучше всего подходит для пациентов с МР-ТБ, у которых есть дополнительная медикаментозная стойкость или с ТБ с расширенной резистентностью (РР-ТБ), или у которых есть непереносимость других компонентов основного режима лечения.

Миелосупрессия

Сообщалось о случаях миелосупрессии, в частности анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении, у некоторых пациентов, получавших линезолид. Это может быть серьезным и опасным для жизни. Эти побочные эффекты были в некоторых случаях обратимы при уменьшении дозы препарата (обычно от 600 до 300 мг/сут). Гематологическая токсичность менее распространена при использовании современной стратегии дозирования 1 раз в день. После отмены линезолида нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. Риск этих проявлений связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида сопровождается более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с младшими пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) частота развития тромбоцитопении повышена. Рекомендовано тщательное наблюдение за подсчетом форменных элементов крови для пациентов, получающих линезолид. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим в следующих группах пациентов: пациенты с уже имеющейся анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровни гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или отрицательно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности.

Если при лечении линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключение являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг общего состояния крови и применять соответствующие стратегии лечения.

Во время исследований в группе пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты серьезной анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщалось в постмаркетинговый период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней.

Также в постмаркетинговый период сообщалось о случаях сидеробластной анемии у пациентов, большинство из которых получали линезолид в течение более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливало в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Лактатацидоз

При применении линезолида сообщали о развитии лактатацидоза. Пациенты, у которых при применении линезолида возникают проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо учесть пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении многих антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным последствием. Поэтому важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. В случае подозрения на диарею или колит, что связано с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза необходимо прекратить применение антибактериальных препаратов (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику.

Дисфункция митохондрий

Линезолид ингибирует митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции как лактатацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в течение более 28 дней.

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано, за исключением случаев, когда такое применение имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под пристальным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении этих симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно симптомы отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

У пациентов, получавших лечение линезолидом, наблюдалось развитие периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, иногда прогрессировавшей до потери зрения. Такие сообщения прежде всего касались пациентов, получавших лечение в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В таких случаях рекомендуется срочно провести осмотр и направить пациента к офтальмологу, если это необходимо. Если пациент принимает линезолид в течение более 28 дней, ему необходимо регулярно проверять зрение.

При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев эти пациенты имели судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них раньше возникали судороги.

Ингибиторы МАО

Линезолид является неселективным ингибитором МАО обратного действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не оказывает угнетающего действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида пациентам с основными заболеваниями и сопутствующем лечении препаратами, при которых возникают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендовано, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, содержащих тирамин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суперинфекция

В клинических исследованиях не изучалось влияние линезолида на нормальную микрофлору.

Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдалось возникновение кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше потенциального риска (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение фертильной функции

Воздействие линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно, риск снижения фертильности не может быть исключен, особенно при длительном лечении у подростков мужского пола (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит лактозу. Если у вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Взрослые и подростки в возрасте старше 12 лет и массой тела не менее 30 кг

Линезолид-гетеро, таблетки по 600 мг, применяют перорально по 600 мг 1 раз в сутки. Доза может быть снижена до 400–300 мг/сут, если развиваются серьезные неблагоприятные эффекты (см. раздел «Побочные реакции»).

Особые группы пациентов

Применение пациентам пожилого возраста: нет необходимости в коррекции дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью (в частности с клиренсом креатинина < 30 мл/мин): фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности, однако два основных метаболита линезолида накапливаются у пациентов с почечной недостаточностью тем больше, чем больше степень тяжести почечной дисфункции. Независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому пациентам с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, при применении линезолида пациентам с почечной недостаточностью следует учесть потенциальные риски накопления этих метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся с помощью гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Поскольку через 3 ч после введения препарата около 30% дозы выводится в течение 3 ч гемодиализа, пациентам, получающим такое лечение, линезолид следует применять после гемодиализа. Следовательно, линезолид следует принимать с особой осторожностью пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности, проходящим диализ, и только в случае, если ожидаемая польза превосходит теоретический риск.

До сих пор нет опыта введения линезолида пациентам, которые находятся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (CAPD), или применяют альтернативные виды лечения почечной недостаточности (кроме гемодиализа).

Применение пациентам с печеночной недостаточностью: клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется назначать линезолид только тогда, когда ожидаемое преимущество от лечения выше потенциального риска.

Способ применения

Линезолид, таблетки по 600 мг, можно принимать с пищей или между приемами пищи.

Препарат в этой лекарственной форме назначать детям в возрасте старше 12 лет и массой тела не менее 30 кг.

Потенциальный риск снижения мужской фертильности следует учитывать при лечении подростков (см. раздел «Особенности применения»).

Следует отметить, что большинство доступных данных по безопасности для линезолида были получены у пациентов с другими заболеваниями при исследованиях с применением более высоких доз линезолида продолжительностью менее четырех недель.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались при лечении линезолидом согласно частоте их проявления.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Таблетки по 600 мг; по 10 таблеток в блистере, по 1 или 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.