во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг состояния пациентов.
Психоз, связанный с деменцией и/или расстройствами поведения. Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения данным пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев.
В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6 – 12 недель) при участии пожилых пациентов (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных случаев была в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляла 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска повышения летальности включают возраст старше 65 лет, дисфагию, беспокойство, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония с аспирацией или без таковой), одновременное применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.
В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторный ишемический инсульт), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3% против 0,4% соответственно). Все пациенты, которые принимали оланзапин или плацебо и у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст старше 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не установлена в ходе данных исследований.
Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами допамина. Не рекомендуется одновременное применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинации, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы противопаркинсонических лекарственных средств (агонистов допамина), а также применение тех же противопаркинсонических лекарственных средств и доз в течение всего исследования. Терапию оланзапином было начато с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг/сут.
Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) — это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный в связи с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки включают повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.
Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета либо об ухудшении течения уже существующего сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предшествующем повышении массы тела, что могло быть фактором риска.
Рекомендовано проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая Адажио, должны находиться под наблюдением относительно проявлений симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно проверять уровень контроля глюкозы. Следует контролировать массу тела, например: в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также один раз в квартал в дальнейшем.
Антихолинергическая активность. В ходе клинических исследований выявлено низкую частоту антихолинергических явлений. Однако из-за ограниченности клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.
Показатели функции печени. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных трансаминаз АлАТ и АсАТ, особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, симптомами нарушения деятельности печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, которые принимают потенциально гепатотоксические препараты, Адажио назначают с осторожностью. При обнаружении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.
Нейтропения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное подавление/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина.
Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко (≥0,01% и 0,1%) сообщалось про острые симптомы, в частности про чрезмерное потоотделение, бессонницу, тремор, раздражительность, тошноту или рвоту.
QT-интервал. В ходе клинических исследований оланзапин не вызывал длительной пролонгации абсолютных интервалов QT и QTс. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать пролонгацию интервала QTс, следует с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом пролонгации интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.
Тромбоэмболия. Нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (≥0,1% – <1%) во время лечения оланзапином. Причинно-следственной связи между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлено. Однако, принимая во внимание то, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые предупредительные меры.
Общее действие на ЦНС. Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо принимать дополнительные меры предосторожности при приеме оланзапина с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя.
Эпилептические припадки. Оланзапин необходимо с осторожностью применять пациентам с эпилептическими приступами в анамнезе и пациентам, чувствительным к факторам, снижающим порог приступов. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических приступов при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или риск их возникновения был повышен.
Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований продолжительностью один год или меньше при приеме оланзапина наблюдалась статистически значимо более низкая частота возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за растущего риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения.
Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, при применении оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления у пациентов в возрасте от 65 лет.
Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно результатам ретроспективного обсервационного когортного исследования, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, которые не применяли антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, которые были включены в объединенный анализ.
Лактоза. Таблетки содержат лактозу, поэтому их нельзя назначать больным, имеющим наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Допаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистам допамина, так же как другие антипсихотические средства.
Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дисрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1с по сравнению с группой плацебо.
Процентное соотношение пациентов, у которых изменился уровень глюкозы от нормального или предельного к высокому, постоянно увеличивалось.
В анализах пациентов, прошедших 9 – 12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев.
Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, которые лечатся оланзапином. Изменения уровня липидов следует лечить должным образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. У пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, включая Адажио, необходимо регулярно контролировать уровень липидов в крови, например: в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.
В ходе клинических исследований, продолжавшихся более 12 недель, у пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего ХС, ЛПНЩ и ТГ по сравнению с группой плацебо.
Значительное повышение уровня липидов (общего ХС, ЛПНЩ, ТГ) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе.
Не наблюдалось статистически подтвержденных различий в повышении липопротеидов высокой плотности между пациентами, которые принимали оланзапин, и пациентами, которые принимали плацебо.
Количественное соотношение пациентов, у которых изменился уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности либо триглицеридов от нормального или предельного уровня к высокому или изменился уровень липопротеидов высокой плотности с нормального или предельного до низкого, было большим в ходе длительных исследований (не менее 48 недель) по сравнению с таковым при краткосрочных исследованиях. У пациентов, которые прошли 12-месячную терапию, уровень общего ХС не рос после 4 – 6 месяцев.
Суицид. Склонность к суициду присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем нужно тщательно наблюдать за пациентами, которые имеют высокий риск суицида и получают терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки нужно выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения должного лечебного эффекта.
Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны проходить регулярный контроль массы тела.
Монотерапия оланзапином взрослых. Во время 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось повышение массы тела в среднем на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель; у 22,2% пациентов из тех, которые получали терапию оланзапином, наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7% массы в начале лечения по сравнению с 3% пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2% пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15% массы в начале лечения по сравнению с 0,3% пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела требовалось для 0,2% пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0 % пациентов из группы плацебо.
В ходе длительных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг (при медиане применения 573 дня; N = 2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7%, 15% или 25% начальной массы, при длительном применении оланзапина составляла 64%, 32% и 12% соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела требовалось для 0,4% пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 недель.
Дисфагия. Нарушение эзофагальной моторики и одышка были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.
Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с антипсихотиками. Рекомендовано учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, находящимся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как усиленные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, одновременное применение средств с антихолинергической активностью или состояние дегидратации.
Применение пациентам, которые имеют сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе премаркетинговых клинических исследований оланзапина его применение было ассоциировано с запорами, чувством сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, которые возможно, связаны с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто приводили к прекращению терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, узкоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергическим антагонизмом, которые могут ухудшаться в присутствии оланзапина. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (n = 1184), наблюдались следующие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2% и со значительно более высокой частотой возникновения по сравнению с пациентами группы плацебо: падение, сонливость, периферические отеки, нарушение походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Частота прекращения терапии из-за побочных явлений была выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с плацебо (13% по сравнению с 7% соответственно). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, которые получают оланзапин, более высокий уровень случаев смерти по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся достаточному количеству пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием.
Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетинговых клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.
Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать глюкозу натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.
Гиперпролактинемия. Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов D₂, оланзапин повышает в крови уровни пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гормон GnRH, результатом чего является снижение секреции питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. Продолжительная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.
Дополнительные исследования/лабораторные данные. Принимая во внимание, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см. ниже «Токсикологические исследования на животных»), гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетинговых исследованиях оланзапина. В премаркетинговой базе данных оланзапина не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.
Постмаркетинговые отчеты. Отчеты о побочных реакциях после выхода оланзапина на рынок, которые включали нейтропению, были связаны во времени с его приемом, но не обязательно имели причинно-следственную связь.
Токсикологические исследования на животных. Во время исследований оланзапина на животных основными гематологическими результатами были оборотная периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (в 17 раз больше, чем максимальная рекомендуемая дневная пероральная доза для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась оборотная нейтропения и/или оборотная гемолитическая анемия в период между 1-м и 10-м месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов было отмечено у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равна двукратной максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, в соответствии со снижением прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что говорит о том, что снижение количества циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.
Применение в период беременности или кормления грудью. Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин во время беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.
У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения изменяться по силе и продолжительности. Сообщалось об ажитации, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных.
При исследовании здоровых женщин, которые кормили грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза для младенца (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8% материнской дозы (мг/кг). Пациенткам рекомендуется не кормить младенцев грудью, если они принимают оланзапин.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т. ч. автотранспортных средств.

Диагнозы, при которых применяют Адажио