Фармакодинамика.

Механизм действия

Препарат Симбринза® содержит два активных компонента: бринзоламид и бримонидина тартрат. Эти два компонента снижают внутриглазное давление (ВГД) у пациентов с открытоугольной глаукомой (ОУГ) и повышенным глазным давлением (ПГД) путем подавления продуцирования внутриглазной жидкости, хотя механизм их действия различен.

Бринзоламид действует путем угнетения фермента карбоангидразы (СА-II) в цилиарном отрезке глаза, уменьшая образование ионов бикарбоната с последующим снижением транспортировки натрия и жидкости через цилиарный отрезок, что приводит к уменьшению выработки внутриглазной жидкости. Бримонидин, альфа-2-адренергический агонист, подавляет образование аденилатциклазы и выработку внутриглазной жидкости, обусловленную цАМФ. Кроме того, применение бримонидина приводит к улучшению увеосклерального оттока внутриглазной жидкости.

Фармакодинамическое действие

Клиническая эффективность и безопасность

Среднесуточные показатели снижения ВГД при применении препарата Симбринза® 2 раза в день составляли 8 мм рт. ст. в ходе 6-месячного контролируемого клинического исследования механизма распределения компонентов, в котором участвовали 560 пациентов с открытоугольной глаукомой (включая псевдоэксфолиативную или синдром диспергирования пигмента) и/или глазной гипертензией, у которых, по мнению исследователя, недостаточно контролировалось ВГД при применении монотерапии или нескольких лекарственных средств для снижения ВГД и которые имели среднесуточные исходные показатели ВГД 26 мм рт. ст. У всех пациентов во время контрольных обследований на протяжении исследования наблюдалось статистически более значительное снижение среднего суточного ВГД при применении препарата Симбринза® по сравнению с таковым при применении бринзоламида в дозе 10 мг/мл или бримонидина 2 мг/ мл 2 раза в день.

Средние снижения ВГД по сравнению с исходными показателями при каждом контрольном обследовании пациентов, которым применяли препарат Симбринза®, были выше (6–9 мм рт.ст.), чем при монотерапии бринзоламидом (5–7 мм рт.ст.) или бримонидином ( 4–7 мм рт.ст.). Средние показатели снижения ВГД в процентах после применения препарата Симбринза® составляли 23–34%. Процент пациентов, у которых ВГД составляло менее 18 мм рт.ст, был выше в группе, где применяли препарат Симбринза® по сравнению с группой пациентов, которым применяли бринзоламид, во время контрольных обследований с 9-ти до 12-ти на протяжении 6 месяцев и больше, чем в группе пациентов, которым применяли бримонидин, во время всех 12 контрольных обследований в течение 6-го месяца. На 3-м месяце исследования процент пациентов, у которых ВГД было менее 18 мм рт. ст., составил 61,7% в группе, где применяли препарат Симбринза®, 40,1% — в группе пациентов, которым применяли бринзоламид и 40,0% — в группе пациентов, которым применяли бримонидин во временной точке + 2 часа (время, соответствующее пику утренней эффективности) при проверке первичной эффективности.

В ходе контролируемого 6-месячного клинического исследования эффективности, в котором приняли участие 890 пациентов с открытоугольной глаукомой (включая псевдоэксфолиативную или синдром диспергирования пигмента) и/или глазной гипертензией, у которых, по мнению исследователя, недостаточно контролировался ВТО при монотерапии или в случае применения нескольких лекарственных средств для снижения ВГД и которые имели среднесуточные выходные показатели ВГД 26–27 мм рт.ст. при всех контрольных визитах на протяжении исследования, наблюдали соответствующую эффективность препарата Симбринза® по сравнению с одновременным применением бринзоламида 10 мг/мл + бримонидина 2 мг/мл (табл.1).

Таблица 1

Сравнение изменения среднесуточных показателей ВГД (мм рт. ст.) с исходными показателями — исследование соответствующей эффективности

Контрольный визит	Симбринза®, среднее значение	Бринзоламид + Бримонидин, среднее значение	Разница, среднее значение и (95% ДИ)
Неделя 2	8,4 (n = 394)	8,4 (n = 384)	0,0 (-0,4, 0,3)
Неделя 6	8,5 (n = 384)	8,4 (n = 377)	0,1 (-0,4, 0,2)
Месяц 3	8,5 (n = 384)	8,3 (n = 373)	0,1 (0,5, 0,2)
Месяц 6	8,1 (n = 346)	8,2 (n = 330)	0,1 (-0,3, 0,4)

а — Среднеквадратические значения, полученные из статистической модели, включающей в себя клинику, где проводилось исследование, исходный показатель ВГД в 9:00 и коррелирующие показатели ВГД у одного пациента.

При каждом контрольном обследовании у пациентов, которым применяли препарат Симбринза® или сопутствующе отдельные его компоненты, средние показатели снижения ВГД по сравнению с исходными значениями, оказались сходными (7–10 мм рт. Ст.). Средние показатели снижения ВГД после применения препарата Симбринза® находились в диапазоне от 25 до 37%. В ходе исследования на протяжении всех контрольных обследований процент пациентов, у которых ВГД составлял менее 18 мм рт. ст., был подобным в группе пациентов, которым применяли препарат Симбринза®, и у тех, которым применяли бримонидин и бринзоламид, в тех же временных точках на протяжении 6-ти месяцев исследования. На 3-м месяце исследования процент пациентов, у которых ВГД менее 18 мм. рт.ст., составил 65,6% в группе, где применяли препарат Симбринза®, и 63,7% — в группах, в которых применяли бринзоламид + бримонидин во временной точке +2 часа (время, соответствующее пику утренней эффективности) при проверке первичной эффективности.

Применение детям

Европейское агентство по медицинским продуктам не требует выполнения обязательств предоставлять результаты исследований препарата Симбринза® во всех подгруппах пациентов детского возраста при лечении глаукомы и глазной гипертензии (см. раздел «Способ применения и дозы» по информации о применении детям).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После местного применения в глаз бринзоламид абсорбируется через роговицу. Он также всасывается в системный кровоток, где в эритроцитах прочно связывается с карбоангидразой. Концентрация этого компонента в плазме крови очень низкая. Период полувыведения у человека длится дольше (более 100 дней) вследствие связывания с карбоангидразой в эритроцитах.

Бримонидин быстро абсорбируется в глаза после местного применения. У кроликов максимальная концентрация вещества в глазу в большинстве случаев достигалась меньше чем через 1 час после применения. Максимальная концентрация в плазме крови человека составляет <1 нг/мл и достигается в течение <1 ч. Уровень вещества в плазме уменьшается в течение периода полувыведения, составляющего примерно 2-3 часа. При длительном применении вещество не накапливается в организме.

В результате клинического исследования местного применения в глаза, где сравнивали системную фармакокинетическое действие препарата Симбринза® в дозировке 2 или 3 раза в день и отдельное действие бринзоламида или бримонидина, в том же режиме дозирования, равновесная концентрация бринзоламида в цельной крови и фармакокинетика N-дезетилбринзоламида были подобными как при применении комбинированного препарата так и при применении бринзоламида отдельно. Так же, фармакокинетика равновесной концентрации бримонидина в плазме при применении комбинированного препарата была подобна действию такой, которая наблюдалась при применении бримонидина отдельно, за исключением группы пациентов, где применяли препарат Симбринза® 2 раза в день, в которой AUC 0–12 часов составляла примерно на 25% меньше, чем при применении бримонидина 2 раза в день отдельно.

Распределение

Результаты исследований у кроликов показали, что максимальная концентрация бринзоламида в глазу после местного применения наблюдается в тканях передней части глаза, таких как роговица, конъюнктива, внутриглазная жидкость, радужная оболочка и цилиарное тело. Содержание вещества в тканях глаза является длительным ввиду связывания с карбоангидразой. Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы крови человека (около 60%).

Бримонидин демонстрирует аффинность к пигментным структурам глаза, особенно к радужной оболочке и цилиарному телу, благодаря известным свойствам связываться с меланином. Однако данные клинических и доклинических исследований безопасности применения подтвердили, что Бримонидин хорошо переносится и является безопасным при длительном применении.

Биотрансформация

Бринзоламид метаболизируется в печени с помощью изоферментов цитохрома Р450, в частности CYP3А4, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8 и CYP2С9. Первичным метаболитом является N-дезетилбринзоламид, следующие продукты метаболизма — N-дезметоксипропил и О-дезметил, а также аналог N-пропионовой кислоты, которая образуется при окислении N-пропилового боковой звена О-дезметил бринзоламида. Бринзоламид и N-дезетилбринзоламид в концентрации, в 100 раз превышающей максимальный уровень в системном кровотоке, не подавляют изоферменты цитохрома Р450.

Бримонидин активно метаболизируется с помощью альдегид оксидазы с образованием 2-оксобримонидину, 3-оксобримонидину и 2,3-диоксобримонидину (основные метаболиты). Также наблюдается окислительное расщепление имидазольного кольца до 5-бром-6-гуанидин-хиноксалина.

Выведение

Бринзоламид выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. У человека количество бринзоламида и N-дезетилбринзоламида, которое выводится с мочой, составляет 60% и 6% от дозы соответственно. Исследования у крыс демонстрируют также, что небольшое количество (около 30%) выводится с желчью, преимущественно в виде метаболитов.

Бримонидин выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов. У крыс и обезьян часть метаболитов, которые выводятся с мочой, составляет 60–75% дозы при пероральном или внутривенном введении.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика бринзоламида является нелинейной ввиду насыщенного связывания с карбоангидразой в крови и различных тканях. Равновесная концентрация вещества не увеличивается пропорционально увеличению дозы. И наоборот, бримонидин демонстрирует линейную фармакокинетику в пределах диапазона дозирования, применяемого в терапевтических целях.

Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических свойств

Препарат Симбринза® предназначен для местного применения в глаз. Оценить влияние на глаз человека при применении эффективных доз невозможно. Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических свойств у человека с целью снижения ВГД не устанавливалось.

Применение отдельным группам пациентов

Исследований с целью определения действия препарата Симбринза® в зависимости от возраста, расы, а также при нарушении функции почек и печени не проводилось. Результаты исследования применения бринзоламида японцам по сравнению с представителями других национальностей продемонстрировали подобные фармакокинетические свойства в обеих группах пациентов. Исследование бринзоламида у пациентов с нарушением функции почек продемонстрировали 1,6–2,8-кратное повышение системного влияния бринзоламида и N-дезетилбринзоламида у групп пациентов без нарушения функции почек и с нарушением функции почек средней степени. Это повышение равновесной концентрации в эритроцитах материала, связанного с веществом, не подавляла активность карбоангидразы в эритроцитах до уровней, связанных с возникновением побочных эффектов системного характера. Однако комбинированный препарат не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Смакс AUC и период полувыведения бримонидина подобны у пациентов пожилого (> 65 лет) и молодого возраста. Влияние нарушения функции почек и печени на фармакокинетические свойства системного характера бримонидина ни оценивали. Учитывая низкое системное действие бримонидина после местного применения в глаз, ожидается, что изменения в плазме не будут клинически значимыми.

Применение детям

Фармакокинетические свойства системного характера бринзоламида и бримонидина при применении детям отдельно или в комбинации не исследовались.

Аналоги Симбринза®