Нитрофурантоин является бактерицидным in vitro для большинства грамположительных и грамотрицательных возбудителей инфекций мочевыводящих путей. Механизм действия, по-видимому, зависит от образования реакционноспособных промежуточных соединений при восстановлении; этот процесс происходит более эффективно в бактериальных клетках, чем в клетках млекопитающих. Он эффективен против энтерококков in vitro, а также против других грамположительных видов, включая стафилококки, стрептококки и коринебактерии, хотя это имеет небольшое клиническое значение. К нитрофурантоину особенно чувствительны большинство штаммов Escherichia coli, но Enterobacter и Klebsiella spp. менее восприимчивы, а некоторые могут быть и устойчивыми. Pseudomonas aeruginosa устойчив, как и большинство штаммов Proteus spp. Наиболее активен нитрофурантоин в кислой моче, и большая часть антибактериальной активности теряется, если рН выше 8. Резистентность редко развивается в течение терапии нитрофурантоином, но может возникать при более длительном назначении.
Резистентность может быть связана с потерей нитрофуран-редуктаз, которые генерируют активные промежуточные соединения.
Фармакокинетика. Фурадонин легко всасывается из ЖКТ. Скорость поглощения зависит от размера кристалла. Макрокристаллическая форма медленнее растворяется и абсорбция тоже происходит медленнее, и концентрация в сыворотке ниже, чем у микрокристаллической формы, и для достижения в моче С_maxтребуется больше времени. Наличие пищи в ЖКТ способствует росту биодоступности нитрофурантоина и продолжительность терапевтических концентраций в моче продлевается. Препараты нитрофурантоина из разных источников не могут быть биоэквивалентными, и при использовании одного либо другого торгового названия (действующее вещество во всех случаях нитрофурантоин) необходимо быть осторожными. Нитрофурантоин проникает через плаценту, ГЭБ и следы были выявлены в грудном молоке. Есть некоторые разногласия по поводу степени связывания белка, и хотя в некоторых источниках приводятся цифры до 60%, другие предполагают, что эта цифра должна составлять до 90%. Т_1/2 из плазмы составляет от 0,3 до 1 ч. Метаболизируется в печени и большинстве тканей организма, в то время как около 30–40% дозы быстро выводится в виде неизмененного нитрофурантоина с мочой. Некоторая канальцевая реабсорбция возникает в кислой моче. Средние дозы дают концентрацию 50–200 мкг/мл в моче больного с функцией почек в норме.
Фурадонин является нитрофурановым антибактериальным лекарственным средством, которое используется для терапии неосложненных инфекций нижних отделов мочевыводящих путей, сюда относятся также профилактика/длительная супрессивная терапия в том случае, когда наступает рецидив. Обычная доза — 50–100 мг 4 раза в сутки, с едой или молоком. Обычная терапия — 7 сут. В некоторых странах существует препарат двойного высвобождения, который состоит: нитрофурантоин макрокристаллический + нитрофурантоина моногидрат, и его принимают в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Обычная долгосрочная профилактическая доза 50–100 мг перед сном (Guay D.R., 2001).

Назначение детям. В Великобритании нитрофурантоин применяют у детей в возрасте 3 мес — 12 лет для терапии инфекции мочевыводящих путей, и обычно это доза per os 3 мг/кг, всю эту дозу разделить на 4 приема и принять в течение суток; а также возможно назначение 1 мг/кг массы тела ребенка и это только на ночь, такой режим дозирования важен при длительной профилактической терапии. Тем не менее, основываясь на систематическом обзоре, на доступных фактических данных, важно отметить, что побочные эффекты нитрофурантоина могут снизить его преимущества и сделать неприемлемым для долгосрочной терапии. Более высокие пероральные дозы от 5 до 7 мг/кг в сутки в 4 приема рекомендуются для лечения инфекции мочевыводящих путей в США у детей в возрасте от 1 мес и старше; для длительной профилактической терапии адекватным считается 1 мг/кг массы тела в сутки, вводимый в виде одной или двух разделенных доз. Если дети находятся в более старшем возрасте, то можно давать обычные дозы для взрослых (John Wiley; 2006).
Для профилактики инфекции мочевыводящих путей (ИМП) нитрофурантоин был использован в течение более 60 лет.
После одобрения FDA в 1953 г. нитрофурантоин стал стандартной терапией для лечения инфекции нижних мочевых путей до конца 1970-х годов, когда стали доступны другие антибиотики и его использование сократилось существенно. В 2011 г., однако, препарат был снова рекомендован в качестве терапии первой линии для уменьшения выраженности ИМП из-за увеличения устойчивости к новым антибиотикам, таким как фторхинолоны. В настоящее время существует большой интерес к этому «старому» антибиотику, о котором все еще недостаточно информации. Утвержденные ранее требования к строгим методам разработки лекарств, нитрофурантоина, оптимальная дозировка остается неизвестной, как и его общий профиль безопасности. В недавнем (2017 г.) метаанализе были рассмотрены клиническая и микробиологическая эффективность и токсичность нитрофурантоина при кратковременном назначении (≤14 дней) для лечения острой ИМП, но этот антибиотик часто назначается месяцами или годами как профилактика ИМП. Клиническая эффективность профилактического нитрофурантоина была изучена в нескольких исследованиях с небольшим количеством пациентов, но, насколько нам известно, ни один метаанализ не объединил и не сравнил эти результаты.

Не менее важно, что этот препарат известен серьезными и порой необратимыми побочными эффектами, наиболее опасные среди них легочный фиброз и гепатит. Тем не менее их (побочных эффектов) фактическое проявление остается непрозрачным: почти все описания тяжелой токсичности являются единичными. Действительно, в 1985 г. Д’Арси рассмотрел основные неблагоприятные лекарственные реакции на нитрофурантоин из опубликованных отчетов, а также информации, представленной во всем мире разработчикам препарата от всех производителей из всех источников. Рассчитанные частоты для всех сочетанных легочных реакций и печеночной токсичности были на удивление низкими — при 0,001% и 0,0003% соответственно. Все же некоторые клиницисты продолжают подвергать сомнению эти расчеты, так как, по неподтвержденным данным, многие из специалистов, которые назначали этот препарат, были свидетелями одного или нескольких случаев тяжелой токсичности.
Основным интересным результатом является эффективность нитрофурантоина в профилактике ИМП. Следует отметить, что некоторые более ранние исследования требовали только наличия бактериурии при ИМП. Вторичные результаты также оцениваются в соответствии с определениями, использованными в исследованиях, приводятся данные о частоте нежелательных явлений и сообщаемых пациентами результатах (симптомы, качество жизни). Все неблагоприятные реакции были оценены, но акцент был сделан на данных, которые конкретно относятся к токсичности, госпитализации и смертности, кожным заболеваниям (в том числе тяжелые), реакциям, таким как синдром Стивенса — Джонсона, гематологические и неврологические события в частности, периферическая невропатия и реакции со стороны ЖКТ (боль в животе, тошнота, диарея, рвота). Профилактика оценивалась каждый раз, когда эти данные были представлены.
Результаты систематического поиска литературы по исследованиям эффективности нитрофурантоина при ИМП: из 3787 статей о нитрофурантоине 209 были клиническими исследованиями на людях. В конечном итоге 26 из этих критериев удовлетворены. Они (результаты) были опубликованы в период между 1971 и 2014 г. и нитрофурантоин был протестирован как долгосрочная профилактика ИМП или кратковременная (3–14 дней) профилактика после операции.
Систематический обзор и метаанализ показывают, что эффективность нитрофурантоина в качестве профилактики ИМП сопоставима с таковой других антибиотиков и превосходит плацебо. Это соответствует Кокрановскому обзору по антибиотикам для профилактики ИМП у небеременных женщин, заключив, что прием антибиотиков уменьшил количество клинических и микробиологических рецидивов.
Одним из немногих наборов данных, включающих информацию об индивидуальной продолжительности антибактериальной терапии, является Agence nationale du medicament et des produits de la santé (ANSM) — Агентство по лекарственным средствам и продуктам питания. Этот орган выпустил предупреждения о безопасности в 2011 г. После тяжелых побочных реакций были задокументированы у 1:700 пациентов, получавших нитрофурантоин в течение более 4 мес между 2005 и 2010 г. Агентство выступило против использования нитрофурантоина, даже кратковременно, для лечения острой ИМП; снижение использования нитрофурантоина на 35%, с соответствующим увеличением использования фторхинолонов. Агентство выпустило последующий отчет в 2014 г., когда число назначений нитрофурантоина составляло в среднем около 250 000 в год; частота тяжелого легочного побочного эффекта в это время резко снизилась 1:20 408, и эта информация корреспондировала с другими сообщениями по поводу побочных реакций этого типа.
Однако фактическая распространенность тяжелой токсичности остается неизвестной, но ясно, что является относительно редким явлением и увеличивается пропорционально продолжительности использования Фурадонина (нитрофурантоина). При использовании для профилактики ИМП клиническая эффективность нитрофурантоина оказывается эквивалентной другим антибиотикам. Хотя его профиль токсичности выглядит несколько менее благоприятным, чем у 278 компараторов, тяжелая токсичность отмечается редко. Однако клиницисты должны знать, что риск серьезной токсичности повышается с продолжительностью профилактики нитрофурантоином (Muller A.E., Verhaegh E.M., Harbarth S., Mouton J.W., Huttner A., 2017).
Фурадонин (нитрофурантоин) остается ключевым вариантом программы перорального приема антибиотиков при лечении острого неосложненного цистита (ОНЦ) из-за множественной лекарственной устойчивости грамотрицательных бактерий. Тем не менее существуют опасения относительно снижения эффективности нитрофурантоина при почечной недостаточности. По опыту за последние три десятилетия, нитрофурантоин был безопасным и эффективным средством лечения ОНЦ у взрослых с почечной недостаточностью, находящихся на госпитализации. Соответственно, был рассмотрен ретроспективный недавний опыт лечения ОНЦ нитрофурантоином у госпитализированных взрослых со сниженной функцией почек. Исключены были осложненные инфекции мочевыводящих путей. Продолжительность лечения составила 5–7 дней. Положительная терапия определялась как уничтожение уропатогена, а неудача — как отсутствие минимального уменьшения количества колоний бактерий в моче. Из 26 поддающихся оценке пациентов с почечной недостаточностью (КК <60 мл/мин) нитрофурантоин уничтожил уропатоген у 18/26 (69%) пациентов и потерпел неудачу у 8/26 (31%). Из восьми неудач пять произошли из-за резистентности, например Proteus sp., И одна неудача была связана со щелочной мочой. И только 2 были вызваны почечной недостаточностью, то есть КК <30 мл/мин. В настоящее время нитрофурантоин не рекомендуется, если КК <60 мл/мин. Исходя из опыта применения, при правильном назначении нитрофурантоина против чувствительных уропатогенов высокая эффективность была почти у всех пациентов с КК = 30–60 мл/мин, и только у двух пациентов из-за почечной недостаточности (КК <30 мл/мл) отсутствовал эффект (Cunha B.A., Cunha C.B. et al, 2017).
Расчетная частота побочных эффектов Фурадонина (нитрофурантоина) сильно варьирует, но в целом может составлять около 10%; была предложена частота серьезных реакций около 0,001% для легочной и 0,0007% для неврологических реакций. Наиболее распространенные побочные эффекты нитрофурантоина относятся к ЖКТ. Это связано с дозой. Другие побочные эффекты включают мегалобластную анемию, лейкопению, гранулоцитопению или агранулоцитоз, тромбоцитопению, апластическую анемию и гемолитическую анемию у лиц с генетическим дефицитом G6PD (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Временная алопеция не наступала. Нитрофурантоин может способствовать изменению цвета мочи (коричневый цвет). Что касается исследований на животных, имеется ограниченное количество доказательств того, что нитрофурантоин может быть канцерогенным, хотя это не было окончательно продемонстрировано на людях (Karpman E., Kurzrock E.A., 2004).
Фурадонин (нитрофурантоин) не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью, так как антибактериальные концентрации в моче могут не достигаться и могут возникать токсические концентрации в плазме. Нитрофурантоин также противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к нитрофуранам, пациентам с дефицитом G6PD и грудным детям (в Великобритании он противопоказан в возрасте до 3 мес, хотя в США разрешено применение с 1 мес). Нитрофурантоин следует использовать с осторожностью у пожилых людей, которые могут подвергаться повышенному риску токсичности, особенно острых легочных реакций. Все пациенты, проходящие длительную терапию, должны подвергаться мониторингу на предмет изменения функции легких, и препарат отменяется при первых признаках повреждения легких. Требуется осторожность у пациентов с ранее существовавшими легочными, печеночными, неврологическими или аллергическими расстройствами, а также у пациентов с такими состояниями, как анемия, сахарный диабет, электролитный дисбаланс, слабость или недостаток витамина B, которые могут быть предрасположены к периферической невропатии. Нитрофурантоин следует отменить при появлении признаков периферической невропатии. Хотя печеночные реакции, такие как гепатит, холестатическая желтуха и некроз печени, встречаются редко, сообщается о смертельных случаях. Введение препарата следует контролировать, и немедленно прекратить использование, если возникает гепатит. Нитрофурантоин может вызывать ложноположительные реакции в анализах мочи на глюкозу с использованием методов восстановления меди (American Academy of Pediatrics. Pediatrics, 2001).
Американская академия педиатрии считает, что, хотя нитрофурантоин выделяется с грудным молоком, он обычно совместим с грудным вскармливанием, но следует соблюдать осторожность в том случае, если на грудном вскармливании находятся дети с дефицитом G6PD1. BNFC предполагает, что потребляемого количества может быть достаточно для появления гемолитической анемии у детей с дефицитом G6PD. И, таким образом, рекомендуется избегать применения нитрофурантоина у женщин, которые кормят грудью.
Противопоказано применение нитрофурантоина беременным на сроке 38–42 нед или во время родов из-за возможности развития гемолитической анемии у новорожденных (Linnebur S.A., Parnes B.L., 2004).
Фурадонин (нитрофурантоин) и хинолоновые антибактериальные средства являются антагонистами in vitro. Антибактериальная активность нитрофурантоина может быть уменьшена в присутствии ингибиторов карбоангидразы и других лекарств, которые подщелачивают мочу. Пробенецид или сульфинпиразон не следует назначать вместе с нитрофурантоином, поскольку они могут снизить его экскрецию. Трисиликат магния может снижать абсорбцию нитрофурантоина, но неясно, относится ли это к другим антацидам (Linnebur S.A., Parnes B.L., Ann. Pharmacother., 2004).

Аналоги Фурадонин