Всего к фазе II открытого многоцентрового неконтролируемого исследования привлечен 51 ребенок с впервые диагностированным ХМЛ в хронической стадии. Пациентам назначено 340 мг/м2/сутки иматиниба без перерыва в связи с отсутствием дозолимитирующей токсичности препарата. После 8 недель терапии у детей с впервые диагностированным ХМЛ был получен быстрый ответ на лечение: ПГР — 78%. Повышенный показатель ПГР сопровождался развитием полной цитогенетической реакции (ПЦгР) в 65%, что подобно полученному результату у взрослых пациентов. Также дополнительно ЧЦгР наблюдалась у 16% тех, кто имел ГЦгР 81%. У большинства больных, получивших ПЦгР между 3 и 10 месяцем лечения, среднее время появления реакции оценено на уровне 5,6 месяца (на основе метода Каплана-Мейера).

Клинические исследования Ph+ ОЛЛ (Ph-хромосомопозитивный острый лимфобластный лейкоз)

Впервые диагностированный Ph+ ОЛЛ. В процессе контролируемого исследования (ADE 10) эффективности иматиниба по сравнению с индукционной химиотерапией 55 впервые диагностированным пациентам в возрасте от 55 лет монотерапию иматинибом. В результате достигнут значительно более высокий уровень полного гематологического ответа сравнению с химиотерапией (96,3% против 50%; р = 0,0001). В случаях, когда консервативная терапия иматинибом была назначена пациентам, которые плохо реагировали или не реагировали вообще на химиотерапию, 9 (81,8%) из 11 больных получили полный гематологический ответ. Клинический эффект связывается со значительным уменьшением транскрипции bcr-abl в группе иматиниба по сравнению с группой химиотерапии через 2 недели лечения (р = 0,02). После индукции все пациенты получали иматиниб и консолидационную химиотерапию (см. таблицу 3), уровень транскрипции bcr-abl в обеих группах через 8 недель был одинаковым. Как и ожидалось в начале дизайна исследования, не было зафиксировано разницы в продолжительности ремиссии, выживаемости при полном выздоровлении или общем показателе выживания. Также пациенты с полным молекулярным ответом и минимальными остатками болезни имели лучший результат лечения в показателях продолжительности ремиссии (р = 0,01) и выживания после полного выздоровления.

Во время четырех неконтролируемых клинических исследований (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01) популяции с 211 впервые диагностированными Ph+ ОЛЛ пациентами получили результаты, аналогичные вышеприведенным. Терапия иматинибом в комбинации с индукционной химиотерапией (см. таблицу 3) привела к уровню гематологического ответа в 93% (147 из 158 исследованных пациентов) и уровню главного цитогенетического ответа в 90% (19 из 21 исследованного пациента). Полная молекулярная реакция достигла 48% (49 из 102 исследованных больных). Показатели выживаемости после полного выздоровления (ВПВ) и общей выживаемости (ОВ) в двух исследованиях (AJP01 и AUS01) превысили 1 год, что превышает данные исторического мониторинга (ВПО p <0,001; ЗВ p <0,0001).

Таблица 3

Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом

Исследование ADE10
Префаза	ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дни 1–5; ЦФ 200 мг/м2 в/в, дни 3, 4, 5; МТС 12 мг спинально, день 1
Индукция ремиссии	ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дни 6–7, 13–16; ВКР 1 мг в/в, дни 7, 14; ИДА 8 мг/м2 в/в (0,5 часа), дни 7, 8, 14, 15; ЦФ 500 мг/м2 в/в (1 час) день 1; Ara-C 60 мг/м2 в/в, дни 22–25, 29–32
Консолидационная терапия I, III, V	МТС 500 мг/м2 в/в (24 часа), дни 1, 15; 6-МП 25 мг/м2 перорально, дни 1–20
Консолидационная терапия II, IV	Ara-C 75 мг/м2 в/в (1 час), дни 1–5; VM26 60 мг/м2 в/в (1 час), дни 1–5
Исследование AAU02
Индукцонная терапия (впервые диагн. Ph+ ОЛЛ)	Данорубицин 30 мг/м2 в/в, дни 1–3, 15–16; ВКР 2 мг общая доза в/в, дни 1, 8, 15, 22; ЦФ 750 мг/м2 в/в, дни 1, 8; преднизон 60 мг/м2 перорально, дни 1–7, 15–21; ИДА 9 мг/м2 перорально, дни 1–28; МТС 15 мг спинально, дни 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 мг спинально, дни 1, 8, 15, 22; метилпреднизолон 40 мг спинально, дни 1, 8, 15, 22
Консолидационная терапия (впервые диагн. Ph+ ОЛЛ)	Ara-C 1,000 мг/м2/12 ч в/в (3 часа), дни 1–4; митоксантрон 10 мг/м2 в/в, дни 3–5; МТС 15 мг спинально, день 1; метилпреднизолон 40 мг спинально, день 1
Исследование ADE04
Префаза	ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дни 1–5; ЦФ 200 мг/м2 в/в, дни 3–5; МТС 15 мг спинально, день 1
Индукционная терапия I	ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дни 1–5; ВКР 2 мг в/в, дни 6, 13, 20; данорубицин 45 мг/м2 в/в, дни 6–7, 13–14
Индукционная терапия II	ЦФ 1 г/м2 в/в (1 час), дни 26, 46; Ara-C 75 мг/м2 в/в (1 час), дни 28–31, 35–38, 42–45; 6-МП 60 мг/м2 перорально, дни 26–46
Консолидационная терапия	ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дни 1–5; виндезин 3 мг/м2 в/в, день 1; МТС 1,5 г/м2 в/в (24 часа), день 1; этопозид 250 мг/м2 в/в (1 час), дни 4–5; Ara-C 2x 2 г/м2 в/в (3 часа, 12 часов), день 5
Исследование AJP01
Индукционная терапия	ЦФ 1,2 г/м2 в/в (3 часа), день 1; данорубицин 60 мг/м2 в/в (1 час), дни 1–3; винкристин 1,3 мг/м2 в/в, дни 1, 8, 15, 21; преднизолон 60 мг/м2/сут перорально
Консолидационная терапия	Курс альтернативной химиотерапии: высокая доза химиотерапии з МТС 1 г/м2 в/в (24 часа), день 1 та Ara-C 2 г/м2 в/в (12 часов), дни 2–3, 4 цикли
Поддерживающее лечение	ВКР 1,3 г/м2 в/в, день 1; преднизолон 60 мг/м2 перорально, дни 1–5
Исследование AUS01
Индукционно-консолидационная терапия	Схема гипер-CVAD: ЦФ 300 мг/м2 в/в (3 часа, 12 часов), дни 1–3; винкристин 2 мг в/в, дни 4, 11; доксорубицин 50 мг/м2 в/в (24 часа), день 4; ДЕКС 40 мг/сут в дни 1–4 та 11–14, альтернативно с МТС 1 г/м2 в/в (24 часа), день 1, Ara-C 1 г/м2 в/в (2 часа, 12 часов), дни 2–3 (всего 8 курсов)
Поддерживающее лечение	ВКР 2 мг в/в в месяц в течение 13 месяцев; преднизолон 200 мг перорально, 5 дней в месяц в течение 13 месяцев
Все схемы лечения включают назначение стероидов для профилактики заболеваний ЦНС.
Ara-C — цитозина арабинозид; ЦФ — циклофосфамид; ДЕКС — дексаметазон; МТС — метотрексат; 6-МП — 6-меркаптопурин; VM26 — тенипозид; ВКР — винкристин; ИДА — идарубицин; в/в — внутривенно

Педиатрические пациенты

В исследовании I2301 93 пациентов (в возрасте 1 — 22 лет) с Ph+ ОЛЛ были зачислены в открытое, многоцентровое, последовательной когорты, нерандомизированное испытание фазы III и получали лечение иматинибом (340 мг/м2/сут) в сочетании с интенсивной химиотерапией после индукционной терапии. Иматиниб вводили с перерывами в когортах 1–5, с увеличением продолжительности и ранним началом приема иматиниба от когорты к когорте; когорта 1, которая получает самую низкую интенсивность, и когорта 5, которая получает самую высокую интенсивность иматиниба (самая длинная продолжительность в днях с постоянной суточной дозировкой иматиниба во время первых курсов химиотерапии). Постоянное ежедневное применение иматиниба в начале лечения в сочетании с химиотерапией в когорте 5 пациентов (n = 50) улучшило 4-летнюю выживаемость без происшествий (EFS) по сравнению с историческим контролем (n = 120), получавших стандартную химиотерапию без иматиниба (69,6% против 31,6% соответственно). По оценкам, 4-летняя ОС в когортных 5 пациентов составляла 83,6% по сравнению с 44,8% в предыдущих контрольных группах. 20 из 50 (40%) пациентов в когорте 5 получили трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток.

Таблица 4

Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом в исследовании I2301

Блок консолидации 1 (3 недели)	VP-16 (Этопозид) (100 мг/м2/сут, в/в): сутки 1–5. Ифосфамид (1,8 г/м2/сут, в/в): сутки 1–5. МЕСНА (360 мг/м2/дозу каждые 3 часа x 8 доз/сут, в/в): сутки 1–5. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): сутки 6–15 или до АЧН >1500 пост надир. в/ж Метотрексат (возрастная стандартизация): сутки 1 ТОЛЬКО. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 8, 15.
Блок консолидации 2 (3 недели)	Метотрексат (5 г/м2 за 24 часа, в/в): сутки 1. Лейковорин (75 мг/м2 на 36 час, в/в; 15 мг/м2 в/в или перорально каждые 6 годин x 6 доз) ІІІ: сутки 2 та 3. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1. ARA-C (цитарабин) (3 г/м2/дозу каждые 12 часов x 4, в/в): сутки 2 и 3. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): сутки 4–13 или до АЧН >1500 пост надир.
Блок реиндукции 1 (3 недели)	VCR (винкристин) (1,5 мг/м2/сут, в/в): сутки 1, 8 и 15. DAUN (даунорубицин) (45 мг/м2/сут болюсно, в/в): сутки 1 и 2. CPM (циклофосфамид) (250 мг/м2/дозу каждые 12 часов x 4 дозы, в/в): сутки 3 и 4. ПЭГ-АСП (2500 МО/м2, в/м): сутки 4. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): сутки 5–14 или до АЧН >1500 пост надир. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1 и 15. DEX (дексаметазон) (6 мг/м2/сут, п/о): сутки 1–7 и 15–21.
Блок интенсификации 1 (9 недель)	Метотрексат (5 г/м2 за 24 часа, в/в): сутки 1 и 15. Лейковорин (75 мг/м2 на 36 час, в/в; 15 мг/м2 в/в или п/о каждые 6 часов x 6 доз) ІІІ: сутки 2, 3, 16 и 17. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1 и 22. VP-16 (этопозид) (100 мг/м2/сут, в/в): сутки 22–26. CPM (циклофосфамид) (300 мг/м2/сут, в/в): сутки 22–26. МЕСНА (150 мг/м2/сут, в/в): сутки 22–26. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): сутки 27–36 или до АЧН >1500 пост надир. ARA-C (цитарабин) (3 г/м2 каждые 12 часов, в/в): сутки 43, 44. L-Аспарагиназа (6000 МЕ/м2, в/м): сутки 44.
Блок интенсификации 2 (3 недели)	VCR (винкристин) (1,5 мг/м2/сут, в/в): сутки 1, 8 и 15. DAUN (даунорубицин) (45 мг/м2/сут болюсно, в/в): сутки 1 и 2. CPM (циклофосфамид) (250 мг/м2/дозу каждые 12 часов x 4 дозы, в/в): сутки 3 и 4. ПЭГ-АСП (2500 МЕ/м2, в/м): сутки 4. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): сутки 5–14 или до АЧН >1500 пост надир. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1 и 15. DEX (дексаметазон) (6 мг/м2/сут, п/о): сутки 1–7 и 15–21.
Блок интенсификации 2 (9 недель)	Метотрексат (5 г/м2 за 24 часа, в/в): сутки 1 и 15. Лейковорин (75 мг/м2 на 36 час, в/в; 15 мг/м2 в/в или п/о каждые 6 годин x 6 доз) ІІІ: сутки 2, 3, 16 и 17. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1 и 22. VP-16 (этопозид) (100 мг/м2/сут, в/в): сутки 22–26. CPM (циклофосфамид) (300 мг/м2/сут, в/в): сутки 22–26. МЕСНА (150 мг/м2/сут, в/в): сутки 22–26. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): сутки 27–36 или до АЧН >1500 пост надир. ARA-C (цитарабин) (3 г/м2 каждые 12 часов, в/в): сутки 43, 44. L-Аспарагиназа (6000 МЕ/м2, в/м): сутки 44.
Поддерживающая терапия (8-недельные циклы) Циклы 1–4	Метотрексат (5 г/м2 за 24 часа, в/в): сутки 1. Лейковорин (75 мг/м2 на 36 час, в/в; 15 мг/м2 в/в или п/о каждые 6 часов x 6 доз) ІІІ: сутки 2 и 3. Тройная интратекальная (возрастная стандартизация): сутки 1, 29. VCR (винкристин) (1,5 мг/м2, в/в): сутки 1, 29. DEX (дексаметазон) (6 мг/м2/сут п/о): сутки 1–5; 29–33. 6-меркаптопурин (75 мг/м2/сут, п/о): сутки 8–28. Метотрексат (20 мг/м2/неделю, п/о): сутки 8, 15, 22. VP-16 (этопозид) (100 мг/м2, в/в): сутки 29–33. CPM (циклофосфамид) (300 мг/м2, в/в): сутки 29–33. МЕСНА в/в сутки 29–33. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): сутки 34–43.
Поддерживающая терапия (8-недельные циклы) Цикл 5	Краниальное облучение (только Блок 5). 12 грей в 8 фракциях (доз облучения за один сеанс) для всех пациентов, у которых диагностирован статус ЦНС1 и ЦНС2. 18 грей в 10 фракциях (доз облучения за один сеанс) для всех пациентов, у которых диагностирован статус ЦНС3. VCR (винкристин) (1,5 мг/м2/сут, в/в): сутки 1, 29. DEX (дексаметазон) (6 мг/м2/сут, п/о): сутки 1–5; 29–33. 6-меркаптопурин (75 мг/м2/сут, п/о): сутки 11–56 (отказ от 6-меркаптопурина в течение 6–10 суток краниального облучения, начиная с 1 суток Цикла 5. Начинают прием 6-меркаптопурина с 1 суток после завершения краниального облучения). Метотрексат (20 мг/м2/неделю, п/о): сутки 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50.
Поддерживающая терапия (8-недельные циклы) Циклы 6–12	VCR (винкристин) (1,5 мг/м2/сут, в/в): сутки 1, 29. DEX (дексаметазон) (6 мг/м2/сут, п/о): сутки 1–5; 29–33. 6-меркаптопурин (75 мг/м2/сут, п/о): сутки 1–56. Метотрексат (20 мг/м2/неделю, п/о): сутки 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50.

Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, VP-16 — этопозид, MTX — метотрексат, в/в — внутривенно, п/к — подкожно, ИT — внутрикожный, PO — пероральный, ИM — внутримышечно, ARA-C — цитарабин, CPM — циклофосфамид, VCR — винкристин, DEX — дексаметазон, DAUN — даунорубицин, L-ASP — L-аспарагиназа, ПЭГ-АСП = ПЭГ аспарагиназа, МЕСНА — 2-меркаптоэтан сульфонат натрия, III — или к MTX уровень <0,1 мкм.

Исследование AIT07 было многоцентровым, открытым, рандомизированным, фаза II/III исследования, которое включало в себя 128 пациентов (в возрасте от 1 до 18 лет), получавших лечение иматинибом в сочетании с химиотерапией. Данные по безопасности этого исследования с большой вероятностью соответствуют профилю безопасности иматиниба у пациентов с Ph+ ОЛЛ.

Обострение/резистентность Ph+ ОЛЛ. При применении монотерапии иматинибом пациентам с обострением или резистентностью к лечению Ph+ ОЛЛ ответ на медикаментозную терапию зафиксирован у 53 из 411 больных, главная цитогенетическая реакция — у 23%, гематологическая реакция — у 30% (9% — полная). Примечание: 353 из 411 пациентов лечились в программах с расширенным доступом, где не было собрано данных о главном ответе на проводимую терапию. Среднее время прогрессирования всей популяции (411 больных) с обострением или резистентностью к лечению Ph+ ОЛЛ составляло 2,6–3,1 месяца, а средний показатель общей выживаемости — от 4,9 до 9 месяцев. Аналогичные данные были получены при повторном анализе с включением только пациентов в возрасте от 55 лет.

Клинические исследования МДС/МПС

Клинический опыт применения иматиниба при данной патологии ограничен и базируется на показателях гематологического и цитогенетического ответа. Отсутствуют какие-либо клинические исследования, которые демонстрировали бы значительный клинический эффект медикаментозной терапии или рост уровня выживаемости больных. Во время фазы II открытого многоцентрового клинического исследования (В2225) проводилось тестирование иматиниба в различных популяциях пациентов с заболеваниями, которые угрожают жизни и связанные с Abl, Kit или PDGFR протеинтирозинкиназы. В испытании принимали участие 7 больных МДС/МПС, которые получали 400 мг иматиниба в день. В трех из них наблюдалась ПГР и у одного — ЧГР. Во время исследования три из четырех пациентов с выявленной перестройкой гена PDGFR получили гематологической ответ (2 ПГР и 1 ЧГР). Возраст больных составлял от 20 до 72 лет.

Был создан реестр исследований (исследования L2401) для сбора данных о долгосрочной безопасности и эффективности у пациентов, страдающих миелопролиферативными новообразованиями с реаранжированием PDGFR-β и получавших лечение иматинибом. 23 пациента, зарегистрированные в этом реестре, получали иматиниб в средней суточной дозе 264 мг (диапазон: от 100 до 400 мг) средней продолжительностью 7,2 года (от 0,1 до 12,7 года). Из-за обзорности этого реестра, данные для гематологических, цитогенетических и молекулярных оценок были доступны для 22, 9 и 17 из 23 зачисленных пациентов соответственно. Если предположить, что пациенты с недостающими данными не давали клинического ответа на лечение, ХСН наблюдался у 20/23 (87%) пациентов, CCyR — у 9/23 (39,1%) пациентов, а MR — у 11/23 (47,8%) пациентов соответственно. Когда коэффициент ответа рассчитывается у пациентов, имеющих по крайней мере одну достоверную оценку, частота ответов для ХСН, CCyR и МР составляла 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) и 11/17 (64,7%) соответственно.

Также в дальнейшем в 13 изданиях были опубликованы отчеты о 24 пациентах с МДС/МПС. 21 больной получал 400 мг иматиниба в сутки, остальным было назначено меньшими дозировками. Перестройка гена PDGFR обнаружена у 11 пациентов, 9 из них получили ПГР и 1 — ЧГР. Возраст больных составлял от 2 до 79 лет. В последних публикациях появилась обновленная информация о 6 из 11 пациентов, все они находились в цитогенетической ремиссии (период 32–38 месяцев). В подобной публикации приведены данные длительных наблюдений за 12 пациентами с МДС/МПС и перестройкой гена PDGFR (5 больных из исследования В2225). Эти больные получали иматиниб в среднем в течение 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев). Наблюдение за 6 из них продолжается уже в течение 4 лет. У 11 больных зафиксирована быстрая ПГР, в 10 — полная нормализация цитогенетических показателей и уменьшение или полное исчезновение количества транскрипций. Гематологический и цитогенетический ответ возникал в среднем в течение 49 месяцев (от 19 до 60) и 47 месяцев (от 16 до 59) соответственно. Уровень общей выживаемости с момента установления диагноза составил 65 месяцев (от 25 до 234). Применение иматиниба пациентам без генетических транслокаций не приводило к значительным клиническим результатам.

Отсутствуют какие-либо клинические исследования детей с МДС/МПС. Информация о 5 пациентах с МДС/МПС, связанных с перестройкой гена PDGFR, была опубликована в 4 изданиях. Возраст больных был от 3 месяцев до 4 лет, иматиниб назначали в дозе 50 мг или от 92,5 мг/м2 до 340 мг/м2 в сутки. У всех пациентов зафиксирован полный гематологический ответ, цитогенетический и/или клинический ответ.

Клинические исследования с участием пациентов с ГЭС/ХЭЛ

В процессе одного открытого многоцентрового клинического исследования фазы II (исследования препарата B2225) проводилось испытание иматиниба в различных популяциях пациентов с заболеваниями, угрожающими жизни, связанными с Abl, Kit или протеинтирозинкиназой рецептора ТФР. В процессе этого исследования 14 пациентов с ГЭС/ХЭЛ проходили лечение иматинибом в дозе от 100 мг до 1000 мг в сутки. Кроме того, как сообщалось в 35 опубликованных описаниях случаев и исследованиях серии случаев, 162 пациентов с ГЭС/ХЭЛ получали иматиниб в дозах от 75 мг до 800 мг в сутки. Цитогенетические нарушения оценивались у 117 пациентов с общей численностью популяции 176 пациентов. У 61 из 117 пациентов была выявлена гибридная киназа FIP1L1-PDGFRα. В других 3 опубликованных описаниях случаев еще у четырех пациентов с ГЭС была обнаружена положительная реакция на FIP1L1-PDGFRα. Все 65 пациентов с положительной реакцией на гибридную киназу FIP1L1-PDGFRα достигли устойчивого гематологического ответа в течение месяца (диапазон от 1+ до 44+ месяцев, которые были цензурированы на момент сообщения). Как сообщалось в недавней публикации, 21 из 65 этих пациентов также достигли полной молекулярной ремиссии со средним периодом последующего наблюдения 28 месяцев (диапазон 13–67 месяцев). Возраст этих пациентов колебался в пределах 25 — 72 лет. Кроме того, в других описаниях случаев исследователи сообщали об улучшении в симптоматике и нарушениях функций других органов. Наблюдали улучшение со стороны сердца, нервной системы, кожи/подкожных тканей, органов дыхательной системы/грудной клетки/средостения, опорно-двигательного аппарата/соединительной ткани/сосудов, желудочно-кишечного тракта.

Контролируемые исследования с участием детей с ГЭС/ХЭЛ не проводились. В 3 публикациях о трех (3) пациентах с ГЭС и ХЭЛ, связанных с рецептором ТФР, была зарегистрирована перестройка генов. Возраст этих пациентов колебался в пределах 2 — 16 лет, иматиниб таким пациентам вводили в дозе 300 мг/м2 в сутки или в диапазоне доз 200–400 мг в сутки. Все пациенты достигли полного гематологического ответа, полного цитогенетического ответа и/или полного молекулярного ответа.

Клинические исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО

Одно открытое рандомизированное неконтролируемое международное исследование фазы II проводилось с участием пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными ГИСО. В это исследование были включены и рандомизированы 147 пациентов для приема препарата в дозе 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки на срок до 36 месяцев. Эти пациенты были в возрасте 18 — 83 лет и имели морфологический диагноз Kit-положительной злокачественной ГИСО, которая была неоперабельной и/или метастатической. Регулярно проводились иммуногистохимические анализы с Kit-антителами (А-4502, кроличьи поликлональные антисыворотки, 1:100; ДАКО корпорация, Карпинтерия, Калифорния) согласно анализу методом применения комплекса авидин-биотин-пероксидаза после демаскировки антигена.

Начальные доказательства эффективности базировались на объективной частоте ответа. Опухоли должны быть измеримыми хотя бы в одном месте заболевания, характеристики ответа базировались на условиях Юго-Западной онкологической группы (SWOG). Результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5

Лучший ответ опухоли в исследовании STIB2222 (ГИСО)

Наилучший ответ	Все дозы (n=147) 400 мг (n=73) 600 мг (n=74) n (%)
Полный ответ	1 (0,7)
Частичный ответ	98 (66,7)
Стабилизация заболевания	23 (15,6)
Прогрессирование заболевания	18 (12,2)
Не поддается оценке	5 (3,4)
Неизвестно	2 (1,4)

Различий в частоте ответов между двумя группами лечения не было. Значительное количество пациентов, у которых было стабильное течение заболевания на момент промежуточного анализа, достигли частичной ремиссии при более длительном лечении (средний период последующего наблюдения составил 31 месяц). Среднее время до получения ответа составлял 13 недель (95% ДИ 12–23). Среднее время до установления неэффективности лечения у пациентов составлял 122 недели (95% ДИ 106–147), тогда как в общей популяции исследования оно составляло 84 недели (95% ДИ 71–109). Средний показатель общей выживаемости не достигнут. Оценка по методу Каплана-Мейера для установления выживания после 36-месячного периода последующего наблюдения составила 68%.

В двух клинических исследованиях (исследование B2222 и межгрупповое исследование S0033) суточная доза иматиниба была увеличена до 800 мг для пациентов с прогрессированием при более низких суточных дозах (400 мг или 600 мг). Для общего клинического эффекта на уровне 26% суточная доза была увеличена до 800 мг в целом у 103 пациентов; 6 пациентов достигли частичной ремиссии и 21 — стабилизации заболевания после эскалации дозы. Как показали доступные данные по безопасности, повышение дозы до 800 мг в сутки у пациентов с прогрессированием при более низких дозах (400 мг или 600 мг в сутки) не влияет на профиль безопасности иматиниба.

Клинические исследования с участием пациентов с ГИСО при проведении адъювантной терапии

В процессе многоцентрового двойного слепого долгосрочного плацебо-контролируемого исследования III фазы (Z9001) с участием 773 пациентов иматиниб исследовался как адъювантная терапия. Возраст этих пациентов колебался от 18 до 91 года. В исследование были включены пациенты с гистологическим диагнозом первичной ГИСО, которые экспрессировали Kit-белок по результатам иммунохимического исследования и имели размер опухоли ≥ 3 см в максимальном измерении с полной резекцией первичной ГИСО течение 14–70 дней до регистрации. После резекции первичной ГИСО пациенты были рандомизированы в одну из двух групп исследования: иматиниб в дозе 400 мг в сутки или плацебо в течение одного года.

Первичной конечной точкой исследования была безрецидивная выживаемость (БРВ), которая определяется как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти в результате какой-либо причины.

Иматиниб значительно увеличивал БРВ, у 75% пациентов была зарегистрирована безрецидивная выживаемость на 38 месяце приема иматиниба по сравнению с 20 месяцами в группе приема плацебо (95% ДИ [30 — без оценки], [14 — без оценки] соответственно); (относительный риск — 0,398 [0,259–0,610], р <0,0001). В течение года общее БРВ значительно улучшилось в группе приема иматиниба (97,7%) по сравнению с плацебо (82,3%) (р <0,0001). Риск рецидива, таким образом, уменьшился примерно на 89% по сравнению с плацебо (отношение рисков — 0,113 [0,049–0,264]).

Риск рецидива у пациентов после операции по удалению первичной ГИСО оценивали методом ретроспективного анализа на основе таких прогностических факторов: размер опухоли, митотический индекс, локализация опухоли. Данные митотического индекса были доступны для 556 с 713 пациентов, начавших лечение. Результаты анализа подгрупп в соответствии с классификацией риска Национального института здравоохранения США и Института патологии вооруженных сил США приведены в таблице 6. В группах с низкой и очень низкой степенью риска преимуществ не отмечено. Не было преимуществ и в показателе общей выживаемости.

Таблица 6

Резюме анализа БРВ в процессе исследования Z9001 соответствии с классификацией риска Национального института здравоохранения США и Института патологии Вооруженных сил США

Критерии риска	Уровень риска	% пациентов	Количество случаев/ количество пациентов	Общее отношение рисков (95% ДИ)*	Показатель БРВ (%)
			Количество случаев/ количество пациентов		12 месяцев	24 месяца
			иматиниб в сравнении с плацебо		иматиниб в сравнении с плацебо	иматиниб в сравнении с плацебо
Национальный институт здравоохранения США	низкий	29,5	0/86 в сравнении с 2/90	не определено	100 в сравнении с 98,7	100 в сравнении с 95,5
	средний	25,7	4/75 в сравнении с 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 в сравнении с 94,8	97,8 в сравнении с 89,5
	высокий	44,8	21/140 в сравнении с 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8 в сравнении с 64,0	80,7 в сравнении с 46,6
Институт патологии Вооруженных сил США	очень низкий	20,7	0/52 в сравнении с 2/63	не определено	100 в сравнении с 98,1	100 в сравнении с 93,0
	низкий	25,0	2/70 в сравнении с 0/69	не определено	100 в сравнении с 100	97,8 в сравнении с 100
	умеренный	24,6	2/70 в сравнении с 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 в сравнении с 90,8	97,9 в сравнении с 73,3
	высокий	29,7	16/84 в сравнении с 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 в сравнении с 56,1	79,9 в сравнении с 41,5

* Полный период последующего наблюдения; не определен.

В процессе второго многоцентрового открытого исследования фазы III (SSG XVIII/AIO) сравнивалось лечение иматинибом в дозе 400 мг в сутки в течение 12 месяцев с 36-месячным периодом лечения пациентов после хирургической резекции ГИСО и одним из следующих параметров: диаметр опухоли > 5 см и митотический индекс > 5/50 в поле зрения или диаметр опухоли > 10 см и любой митотический индекс или опухоль любого размера с митотическим индексом > 10/50 в поле зрения или опухолями с прорывом в брюшную полость. В общем 397 пациентов согласились на участие в исследовании и были рандомизированы (199 пациентов в группу лечения в течение 12 месяцев и 198 пациентов в группу лечения в течение 36 месяцев), средний возраст составлял 61 год (диапазон от 22 до 84 лет). Средний период последующего наблюдения составил 54 месяца (от даты рандомизации до даты закрытия данных) с общим периодом между первым рандомизированным пациентом и до даты закрытия данных в 83 месяца.

Первичной конечной точкой исследования было БРВ.

При лечении иматинибом в течение 36 месяцев БРВ было значительно длиннее по сравнению с 12 месяцами лечения иматинибом (с общим отношением рисков (ОР) = 0,46 [0,32, 0,65], р <0,0001) (см. таблицу 7) .

Кроме того, при лечении иматинибом в течение 36 месяцев значительно длиннее было общее выживание (ОВ) по сравнению с 12 месяцами лечения иматинибом (ОР = 0,45 [0,22, 0,89], р <0,0187) (см. таблицу 7).

Большая продолжительность лечения (> 36 месяцев) может задержать начало последующих рецидивов, однако влияние этого открытия на общую выживаемость остается неизвестным.

Общее количество смертей составляло 25 в группе лечения в течение 12 месяцев и 12 — в группе лечения в течение 36 месяцев.

При анализе пациентов, которые начали проходить лечение, то есть в том числе всей исследуемой популяции, лечение иматинибом в течение 36 месяцев показало лучшие результаты, чем в группе лечения в течение 12 месяцев. В плановом анализе подгрупп по типу мутаций, ВР для БРВ в группе лечения в течение 36 месяцев для пациентов с мутациями экзона 11 составило 0,35 [95% ДИ: 0,22; 0,56]. Нельзя было сделать выводы относительно других подгрупп с менее распространенными мутациями в связи с малым количеством наблюдаемых событий.

Таблица 7

Лечение иматинибом в течение 12 месяцев и 36 месяцев (исследование SSGXVIII/AIO)

БРВ	Группа лечения в течение 12 месяцев	Группа лечения в течение 36 месяцев
БРВ	% (ДИ)	% (ДИ)
12 месяцев	93,7 (89,2–96,4)	95,9 (91,9–97,9)
24 месяца	75,4 (68,6–81,0)	90,7 (85,6–94,0)
36 месяцев	60,1 (52,5–66,9)	86,6 (80,8–90,8)
48 месяцев	52,3 (44,0–59,8)	78,3 (70,8–84,1)
60 месяцев	47,9 (39,0–56,3)	65,6 (56,1–73,4)
Выживание
36 месяцев	94,0 (89,5–96,7)	96,3 (92,4–98,2)
48 месяцев	87,9 (81,1–92,3)	95,6 (91,2–97,8)
60 месяцев	81,7 (73,0–87,8)	92,0 (85,3–95,7)

Контролируемые исследования с участием детей из c-Kit положительными ГИСО не проводились. В 7 публикациях сообщалось о 17 пациентах с ГИСО (с Kit и ТФРР мутациями или без них). Возраст этих пациентов колебался 8 — 18 лет, иматиниб вводили как адъювантную или метастатическую терапию или в диапазоне доз от 300 до 400 мг в сутки. У большинства детей, проходивших лечение ГИСО, не хватало данных, подтверждающих c-Кit или ТФРР мутации, которые могли бы привести к смешанным клиническим результатам.

Клинические исследования с участием пациентов с ДФСВ

Одно открытое многоцентровое клиническое исследование фазы II (исследования B2225) проводилось с участием 12 пациентов с ДФСВ, получавших лечение иматинибом в дозе 800 мг в сутки. Возраст пациентов с ДФСП колебался от 23 до 75 лет; ДФСП были метастатическим, с локальным рецидивом после первичной резекции и не подвергались дальнейшей резекции на момент включения в исследование. Начальные доказательства эффективности базировались на объективной частоте ответа. Из 12 пациентов, включенных в исследование, у 9 наблюдался ответ на лечение, у одного — полный и у 8 — частичный. У трех пациентов с частичным ответом со временем отсутствовали признаки заболевания после хирургического лечения. Медиана продолжительности терапии в исследовании B2225 составила 6,2 месяца с максимальной продолжительностью 24,3 месяца. В 5 опубликованных описаниях случаев сообщалось еще о 6 пациентах с ДФСВ, проходивших лечение иматинибом, их возраст колебался от 18 месяцев до 49 лет. Взрослые пациенты, о которых сообщалось в публикациях, проходили лечение иматинибом в дозе 400 мг (4 случая) или 800 мг (1 случай) в сутки. У 5 пациентов наблюдался ответ на лечение, у 3 — полный и у 2 — частичный. Медиана продолжительности терапии в публикациях колебалась от 4 недель до более 20 месяцев. Транслокация t(17:22) [(q22: q13)] или продукт его гена имелись почти у всех пациентов, у которых наблюдался ответ на лечение иматинибом.

Контролируемые исследования с участием детей с ДФСВ не проводились. В 3 публикациях у 5 пациентов была зарегистрирована перестройка генов, связанная ДФСВ и рецептором ТФР. Возраст этих пациентов колебался от новорожденных до 14 лет, и иматиниб вводили в дозе 50 мг в сутки или в диапазоне доз от 400 до 520 мг/м2 в сутки. Все пациенты достигли частичного и/или полного ответа на лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика иматиниба

Оценка фармакокинетики иматиниба проводилась при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались на 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда была достигнута равновесная концентрация иматиниба в плазме крови.

Абсорбция

Биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет различные уровни среди пациентов при пероральном приеме препарата. При применении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax иматиниба на 11% и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с приемом натощак. Влияние предварительного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на абсорбцию лекарственного средства не исследовали.

Распределение

По данным исследований in vitro, при клинически значимых концентрациях примерно 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени — с липопротеином).

Биотрансформация

Главным метаболитом иматиниба, который циркулирует в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, подобной неизмененному препарату. Было установлено, что плазменные значения AUC для данного метаболита составляют лишь 16% AUC для иматиниба. Связывание N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови подобно неизмененному препарату.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC(0–48)). Остальная циркулирующая радиоактивность представлена рядом незначительных метаболитов.

Результаты исследований in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для совместного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 50 мкм) и флуконазол (IC50 118 мкм) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которое может иметь клиническое значение.

Иматиниб, по данным исследований in vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ki в микросомах печени человека было 27 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови больных составляла 2–4 мкмоль/л, следовательно, торможение CYP2D6 и/или CYP3A4/5-метаболизма препаратов в сыворотке крови возможно. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозится метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкм). Это значение Кi гораздо выше ожидаемого уровня в плазме крови больных, получающих иматиниб, следовательно, при одновременном применении с 5-фторурацилом или лечении паклитакселом и иматинибом лекарственное взаимодействие не ожидается.

Выведение

После перорального применения 14C-меченного иматиниба примерно 81% его выводится за 7 суток с калом (68% введенной дозы) и с мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальной препарат выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения (t½) после перорального приема у здоровых добровольцев составляет примерно 18 часов, что подтверждает, что назначение препарата 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз фармакокинетика иматиниба не меняется, кумуляции препарата при постоянном приеме дозы в 1,5–2,5 раза превышала начальное значение.

Фармакокинетика у пациентов с ГИСО

У пациентов с ГИСО экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении в той же дозе (400 мг в сутки). На основании предварительного анализа фармакокинетики в популяции у пациентов с ГИСО были установлены три переменных (альбумин, количество лейкоцитов и билирубин), имевших статистическое отношение к фармакокинетике иматиниба. Снижение значения альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. В этой популяции пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Популяция для анализа фармакокинетики

На основе фармакокинетических данных популяции у пациентов с ХМЛ было небольшое влияние возраста на объем распределения (12% увеличение у пациентов > 65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс возрастет до 11,8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы с учетом массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола и возраста.

Фармакокинетика у детей и подростков

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в обеих фазах исследований. Способ применения детям — 260 и 340 мг/м2/сутки, что имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC(0–24) на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг/м2/сутки выявило кумуляцию в 1,7 раза после повторного применения.

На основании сводного популяционного фармакокинетического анализа у педиатрических пациентов с гематологическими нарушениями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ или другими гематологическими нарушениями, которые лечатся иматинибом), клиренс иматиниба увеличивается с увеличением площади поверхности тела (ППТ). После исправления эффекта ППТ другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и индекс массы тела, не имели клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что влияние иматиниба у детей, получавших 260 мг/м2 1 раз в сутки (не превышая 400 мг 1 раз в сутки) или 340 мг/м2 1 раз в сутки (не превышает 600 мг 1 раз в сутки), были аналогичными показателям у взрослых пациентов, получавших иматиниб 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушениями функции органов

Иматиниб и его метаболиты незначительно выводятся почками. Поскольку почечный клиренс иматиниба небольшой, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего клиренса незначительно. Возрастание составляет примерно 1,5–2 раза, что соответствует 1,5-кратному росту уровня α-1 кислого гликопротеина в плазме крови, с которым прочно связывается иматиниб. Клиренс иматиниба, не связанного с белками плазмы крови, вероятно, похож у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция представляет лишь незначительный путь выведения для иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетических исследований показали, что существуют значительные вариации влияния, среднее влияние иматиниба не увеличивалось у пациентов с разной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Нет опыта применения препарата Неопакс® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ОЛЛ до 1 года.

Опыт применения у детей с MДС/MПЗ, ВДФСО, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба для детей с MДС/MПЗ, DFSP, ГИСО и ГЭС/ХЭЛ (до 18 лет) не были проверены в клинических испытаниях. Имеются опубликованные данные, но разработать рекомендации по дозированию нет возможности.

У одного 3-летнего мальчика после однократного приема 400 мг наблюдались рвота, диарея и анорексия, а у другого 3-летнего мальчика после однократного приема 980 мг наблюдались снижение количества лейкоцитов и диарея.

В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее поддерживающее лечение.

Диагнозы, при которых применяют Неопакс