Гемцитабин-Виста (Gemcitabin-Vista) (251965) - инструкция по применению ATC-классификация
Гемцитабин-Виста инструкция по применению
Состав
действующее вещество: гемцитабин;
1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида 228 мг или 1140 мг, или 2280 мг, что эквивалентно 200 мг или 1000 мг, или 2000 мг гемцитабина;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421); натрия ацетат тригидрат; натрия гидроксид.
Лекарственная форма
Лиофилизированный порошок для раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизат.
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина.
Код ATС L01B С05.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Цитотоксическая активность в клеточных культурах.
Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.
Противоопухолевое действие на доклинических моделях
На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он оказывает значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей мышей.
Механизм действия
Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.
Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы до активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами — дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами.
Во-первых, дифосфатный нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), для синтеза ДНК, что приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидов вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпорируясь в ДНК, конкурирует с dCTP.
Также некоторые количества гемцитабина могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP позволяет включение трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина до ДНК до синтезируемых цепей ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.
Фармакокинетика.
Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте 29 — 79 лет. У около 45% этих пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак легкого, а у 35% был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах 500 — 2592 мг/м2 с помощью инфузий в течение 0,4–1,2 ч были получены следующие фармакокинетические параметры.
Абсорбция
Пиковые концентрации в плазме крови (получены в течение 5 минут после завершения инфузии) 3,2–45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м2 в течение 30 минут превышали 5 мг/мл через примерно 30 минут после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг/мл через 1 час.
Распределение
Объем распределения в центральной крови 12,4 л/м2 — у женщин и 17,5 л/м2 — у мужчин (индивидуальная вариабельность составляет 91,9%).
Объем распределения в периферической крови 47,4 л/м2 (не зависел от пола).
Связывание с протеинами плазмы крови незначительно и им можно пренебречь.
Метаболизм
Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабины моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) — неактивен и выявляется в плазме крови и моче.
Выведение
Системный клиренс 29,2 л/ч/м2 — 92,2 л/ч/м2 в зависимости от пола и возраста (индивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин был примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м2 с помощью инфузии в течение 30 мин низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы препарата.
Выведение с мочой: менее 10% препарата выделяется в неизменном виде.
Почечный клиренс 2–7 л/ч/м2.
Время полувыведения 42 — 94 минут в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина должен быть практически завершен через 5–11 ч после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.
Количество препарата, которое выводится за 1 неделю, 92–98%, из которых 99% выводится с мочой, в основном в виде dFdU, 1% выводится с калом.
Кинетика dFdCTP
Этот метаболит выражается в мононуклеарах периферической крови.
Время полного выведения — 0,7–12 часов.
Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35–350 мг/м2/30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4–5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл, концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщенности процесса образования этого метаболита. Начальные плазменные концентрации после применения препарата в дозе 1000 мг/м2/30 мин превышают 5 мкг/мл приблизительно через 30 мин после завершения инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа.
Кинетика dFdU
Пиковые концентрации в плазме крови (через 3–15 минут после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг/м2 в течение 30 мин) 28–52 мкг/мл.
Концентрация после введения 1 раз в неделю — 0,07–1,12 мкг/мл, аккумуляция не наблюдается.
Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови носит трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33–84 часа).
Образование dFdU из исходного сочетания 91–98%.
Средний объем распределения в центральной крови — 18 л/м2 (в диапазоне 11–22 л/м2).
Средний стационарный объем распределения (Vss) — 150 л/м2 (в диапазоне 96–228 л/м2).
В тканях распределяется экстенсивно.
Средний клиренс — 2,5 л/ч/м2 (в диапазоне 1–4 л/ч/м2).
Выведение с мочой полное.
Комбинация гемцитабина с карбоплатином
При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется.
Комбинация гемцитабина с паклитакселом
Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется.
Нарушение функций почек
Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не имеет длительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Показания
Рак желчных протоков.
Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.
Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предварительной адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией следует назначать антрациклин, если нет противопоказаний.
Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.
Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлявшего не менее 6 месяцев после предварительной терапии в первой линии препаратами платины.
Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
Период кормления грудью.
Особенности применения
При увеличении продолжительности инфузии и частоты введения доз повышается токсичность.
Гематологическая токсичность. Применение Гемцитабина-Виста может вызвать миелосупрессию, проявляющуюся в лейкопении, тромбоцитопении и анемии, что в отдельных случаях требует прекращения лечения. Лечение пациентов с нарушением костно-мозговой функции следует начинать с осторожностью. Как и при применении других методов цитотоксической терапии, при применении Гемцитабина-Виста с использованием других методов химиотерапии следует учитывать возможность возникновения кумулятивной миелосупрессии.
Пациенты, получающие Гемцитабин-Виста, должны находиться под пристальным наблюдением. Перед началом каждого курса нужно проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу Гемцитабина-Виста можно уменьшать или можно отложить введение дозы при выявлении угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является короткой и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии.
Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.
Печеночная и почечная недостаточность. Применение Гемцитабина-Вист пациентам с сопутствующими метастазами в печени или гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).
Гемцитабин-Виста следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.
Сопутствующая радиотерапия
В ходе сопутствующей радиотерапии (вместе или ≤ 7 дней после) сообщали о токсичности.
Живые вакцины
Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других ослабленных живых вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.
Синдром обратной задней энцефалопатии
Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщали о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические приступы, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.
Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируется посредством магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) является обратным состоянием при применении надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мер, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожная терапия.
Сердечно-сосудистая система. Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении Гемцитабина-Виста пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.
Cиндром «капиллярного просачивания»
Сообщалось о синдроме «капиллярного просачивания» у пациентов, получавших гемцитабин при монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии преждевременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярного просачивания» обычно поддается лечению, но сообщали и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства проникают в интерстиции. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной пропитки» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярного просачивания» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.
Респираторная система
Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильное (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс синдром взрослых (РДСД)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения Гемцитабином. Улучшить состояние можно, заранее приняв меры симптоматической терапии.
Выделительная и мочеполовая система
Гемолитико-уремический синдром (ГУС)
Клинические данные, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших Гемцитабин-Вист. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) потенциально опасен для жизни. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например, при быстром снижении содержания гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина плазмы крови, креатинина плазмы крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже при прекращении терапии и может появиться потребность в диализе.
Фертильность
В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.
Согласно доклиническим данным гемцитабин мутагенный в мутационном тесте in vitro и в микронуклеарном тесте на клетках костного мозга in vivo.
Натрий
Пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание натрия в следующем количестве:
1 флакон Гемцитабина-Виста, доза по 200 мг, содержит 3,56 мг (<1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.
1 флакон Гемцитабина-Виста, доза по 1000 мг, содержит 17,81 мг (<1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.
1 флакон Гемцитабина-Виста, доза по 2000 мг, содержит 35,6 мг (>1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.
Способ применения и дозы
Гемцитабин необходимо применять только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Рекомендуемые дозы
Рак желчных протоков
Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабин-Виста — 1000 мг/м2, что следует вводить внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.
Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин-Виста в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, затем вводить Гемцитабин-Виста в дозе 1250 мг/м2. Гемцитабин-Виста вводить в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.
Рак легких немелкоклеточный
Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м2 и вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.
Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин вводить рекомендуемой дозой 75–100 мг/м2 1 раз в 3 нед цикла.
Рак поджелудочной железы
Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабин-Виста составляет 1000 мг/м2, вводимая путем внутривенного вливания в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой 4-й недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.
Рак мочевого пузыря
Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабин-Виста — 1000 мг/м2, вводимая путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой 70 мг/м2 в первый день после Гемцитабин-Виста или во второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.
Рак молочной железы
Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин-Виста в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м2) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м2) в течение 30-минут в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1500 (х10/л).
Рак яичников
Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин-Виста в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м2 путем 30-минутного введения в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1 день цикла после Гемцитабин-Виста вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.
Контроль токсичности и модификация дозы, связанные с токсичностью
Модификация дозы связана с негематологической токсичностью
Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.
В общем, при выявлении негематологической токсичности значительной степени (Степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцитабин-Виста можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.
Модификация дозы связана с гематологической токсичностью
В начале цикла лечения
У пациентов, получающих Гемцитабин-Виста, перед применением каждой дозы следует определять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (106/л), а тромбоцитов — 100000 (106/л).
В течение цикла лечения
При необходимости дозу Гемцитабина-Виста можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности, как описано ниже:
Модификация дозы Гемцитабин-Виста на протяжении цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином | |||
Абсолютное количество гранулоцитов (×106/л) | Количество тромбоцитов (×106/л) | Процент стандартной дозы Гемцитабин-Виста (%) | |
1000 500–1000 < 500 | и или или | 100000 50000–100000 < 50000 | 100 75 Отложить введение дозы * |
*От введения дозы в течение цикла следует удерживаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (×106/л), а тромбоцитов — 50000 (×106/л).
Модификация дозы Гемцитабина на протяжении цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселем | |||
Абсолютное количество гранулоцитов (×106/л) | Количество тромбоцитов (×106/л) | Процент стандартной дозы Гемцитабин-Виста (%) | |
1200 1000–1200 700–1000 < 700 | и или и или | 75000 50000–75000 ≥ 50000 < 50000 | 100 75 50 Отложить введение дозы * |
*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов — 100000 (х106/л).
Модификация дозы Гемцитабина на протяжении цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином | |||
Абсолютное количество гранулоцитов (×106/л) | Количество тромбоцитов (х106/л) | Процент стандартной дозы Гемцитабин-Виста (%) | |
1500 1000–1500 < 1000 | и или или | ≥ 100000 75000–100000 < 75000 | 100 50 Отложить введение дозы * |
*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов — 100000 (х106/л).
Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний
- Дозы Гемцитабина следует уменьшить до 75% от вводимой в начале лечения первоначальной дозы в случае таких проявлений гематологической токсичности:
- Абсолютное количество гранулоцитов < 500×106/л в течение более 5 суток.
- Абсолютное количество гранулоцитов < 100×106/л в течение более 3 суток.
- Фебрильная нейтропения.
- Количество тромбоцитов < 25000×106/л.
- Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.
Методы применения
Гемцитабин хорошо переносится во время проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае экстравазации необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после инфузии.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (>65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте старше 65 лет. Нет оснований полагать, что необходимые корректировки дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.
Дети. Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с недостаточными данными по эффективности и безопасности в этой группе пациентов.
Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью
Гемцитабин с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.
Инструкции по приготовлению раствора (и последующего разбавления, если это необходимо). Единственным испытуемым растворителем для стерильного порошка Гемцитабин-Виста является 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.
Согласно значениям растворимости максимальная концентрация для Гемцитабин-Виста после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. При концентрациях свыше 40 мг/мл может быть неполное растворение препарата, поэтому таких концентраций следует избегать.
1. Приготовление раствора и последующее его разведение следует производить в асептических условиях.
2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или 25 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина или 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 2000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина), и 52,6 мл (флаконы, содержащие 2000 мг гемцитабина). Взболтать, чтобы растворить. Каждое из этих разведений обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, учитывающую объем замещения лиофилизата. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым.
3. Средства для парентерального введения необходимо проверять перед введением на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор не применять.
Неиспользованный раствор или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.
Дети
Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информации о безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.
Побочные реакции
Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, о которых чаще сообщалось: тошнота и рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АсАТ/АлАТ) и щелочной фосфатазы наблюдались у около 60% пациентов; о протеинурии и гематурии сообщали у около 50% пациентов; одышка наблюдалась у 10–40% пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические кожные реакции наблюдались у 25% пациентов, а у 10% сопровождались зудом.
Частота и тяжесть нежелательных реакций зависит от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозозависимые нежелательные реакции включают в себя снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастают.
Таблица с побочными реакциями и частотой возникновения
В каждой группе побочные реакции даны в порядке уменьшения проявлений, с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (<1/10000).
Органы и системы | Частота |
Со стороны кроветворной и лимфатической системы | Очень часто Лейкопения (Нейтропения III степени = 19,3%; IV степени = 6%) Угнетение костного мозга чаще всего по силе от незначительного до умеренного и оказывает наибольшее влияние на количество гранулоцитов Тромбоцитопения Анемия Часто Фебрильная нейтропения Очень редко Тромбоцитоз |
Со стороны иммунной системы | Очень редко Анафилактоидная реакция |
Со стороны метаболизма и питания | Часто Анорексия |
Со стороны нервной системы | Часто Головная боль Сонливость Бессонница Нечасто Нарушение мозгового кровообращения Очень редко Синдром обратимой задней энцефалопатии |
Со стороны сердечно-сосудистой системы | Нечасто Аритмии, чаще суправентрикулярные по происхождению Сердечная недостаточность Редко Инфаркт миокарда Клинические проявления периферического васкулита и гангрены Артериальная гипотензия Очень редко Синдром «капиллярного просачивания» |
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Одышка (чаще всего легкая и проходит без лечения) Часто Кашель Ринит Нечасто Интерстициальный пневмонит Бронхоспазм (чаще всего легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения) Редко Отек легких Дистресс-синдром у взрослых |
Со стороны пищеварительной системы | Очень часто Тошнота Рвота Часто Диарея Стоматит и появление язв в полости рта Запор Очень редко Ишемический колит |
Со стороны гепатобилиарной системы | Очень часто Повышение уровней печеночных ферментов, таких как аспартатаминотрансфераза (АсАТ), аланинаминотрансфераза (АлАТ) и щелочная фосфатаза Часто Повышение уровней билирубина Нечасто Серьезная гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности и летальному исходу Редко Повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT) |
Со стороны кожи и подкожной ткани | Очень часто Аллергическая сыпь на коже, часто сопровождающаяся зудом Облысение Часто Зуд Потливость Редко Тяжелые кожные реакции, в частности десквамация, и буллезная сыпь на коже. Язвы Пузырчатые формирования Слущивание Очень редко Токсический эпидермальный синдром Синдром Стивенса-Джонсона |
Со стороны опорно-двигательного аппарата | Часто Боль в спине Миалгия |
Со стороны выделительной и мочеполовой системы | Часто Гематурия Умеренная протеинурия Нечасто Почечная недостаточность Гемолитический уремический синдром |
Общие расстройства | Очень часто Гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщали: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита. Кашель, ринит, недомогание, потливость и расстройства сна — симптомы, о которых также было сообщено. Отеки, в том числе периферические (в том числе на лице), исчезавшие с прекращением лечения Часто Лихорадка Астения Озноб Редко Умеренные кожные реакции в месте инъекции |
Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры | Редко Радиотоксичность «Радиационная память» |
Комбинированное применение при раке молочной железы
Частота случаев явлений гематологической токсичности ІІІ и ІV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.
Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселем по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом | ||||
Количество пациентов (%) | ||||
Монотерапия паклитакселом (N=259) | Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселем (N=259) | |||
Степень ІІІ | Степень ІV | Степень III | Степень IV | |
Лабораторные показатели | ||||
Анемия | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
Тромбоцитопения | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
Нейтропения | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
Нелабораторные показатели | ||||
Фебрильная нейтропения | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1 (0,4) |
Слабость | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
Диарея | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
Моторная нейропатия | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1 (0,4) |
Сенсорная нейропатия | 9 (3,5) | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
*Нейтропения IV степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась у 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.
Комбинированное применение при раке мочевого пузыря
Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином | ||||
Количество пациентов (%) | ||||
Комбинация МВДЦ (N=196) | Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200) | |||
Степень ІІІ | Степень ІV | Степень ІІІ | Степень ІV | |
Лабораторные показатели | ||||
Анемия | 30 (16) | 4 (2) | 47 (24) | 7 (4) |
Тромбоцитопения | 15 (8) | 25 (13) | 57 (29) | 57 (29) |
Нелабораторные показатели | ||||
Тошнота и рвота | 37 (19) | 3 (2) | 44 (22) | 0 (0) |
Диарея | 15 (8) | 1 (1) | 6 (3) | 0 (0) |
Инфекция | 19 (10) | 10 (5) | 4 (2) | 1 (1) |
Стоматит | 34 (18) | 8 (4) | 2 (1) | 0 (0) |
Комбинированное применение при раке яичников
Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином | ||||
Количество пациентов (%) | ||||
Карбоплатин (N=174) | Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175) | |||
Степень ІІІ | Степень ІV | Степень ІІІ | Степень ІV | |
Лабораторные показатели | ||||
Анемия | 10 (5,7) | 4 (2,3) | 39 (22,3) | 9 (5,1) |
Нейтропения | 19 (10,9) | 2 (1,1) | 73 (41,7) | 50 (28,6) |
Тромбоцитопения | 18 (10,3) | 2 (1,1) | 53 (30,3) | 8 (4,6) |
Лейкопения | 11 (6,3) | 1 (0,6) | 84 (48,0) | 9 (5,1) |
Лабораторные показатели | ||||
Геморрагия | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 3 (1,8) | (0,0) |
Фебрильная нейтропения | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (1,1) | (0,0) |
Инфекция без нейтропении | 0 (0) | 0 (0,0) | (0,0) | 1 (0,6) |
Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением только карбоплатина.
Срок годности
3 года.
Восстановленные растворы Гемцитабина-Виста остаются химически и физически стабильными в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °С.
С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует применять немедленно.
Растворы восстановленного гемцитабина запрещается охлаждать, поскольку возможна кристаллизация.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 200 мг или 1000 мг или 2000 мг гемцитабина во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Актавис Италия С.п.А.