побочные эффекты можно минимизировать путем применения минимальной эффективной дозы, необходимой для лечения, в течение кратчайшего периода.
У пациентов пожилого возраста отмечают повышенный риск возникновения побочных реакций на НПВП, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, которые могут быть летальными (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Из-за одновременного употребления алкоголя побочные реакции, связанные с применением НПВП, особенно со стороны ЖКТ или ЦНС, могут усиливаться.
Воздействие на органы дыхания. У пациентов с БА или аллергическими заболеваниями, или с этими заболеваниями в анамнезе может возникнуть бронхоспазм.
Влияние на сердечно-сосудистую и цереброваскулярную систему. Пациентам с АГ и/или сердечной недостаточностью в анамнезе следует с осторожностью начинать лечение (необходима консультация врача), поскольку при терапии ибупрофеном, как и другими НПВП, сообщалось о случаях задержки жидкости, развитии АГ и отеков.
По данным клинических исследований применение ибупрофена, особенно в высоких дозах (2400 мг/сут) и при длительной терапии, может быть связано с незначительным повышением риска артериальных тромботических осложнений (например инфаркта миокарда или инсульта). В целом данные эпидемиологических исследований не указывают на то, что применение ибупрофена в низких дозах (например ≤1200 мг/сут) может быть связано с повышенным риском развития инфаркта миокарда.
Пациентам с неконтролируемой АГ, хронической сердечной недостаточностью (NYHA II–III), диагностированной ИБС, заболеванием периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями лечение ибупрофеном может назначать врач только после тщательной оценки клинической картины. Не следует применять препарат в высоких (2400 мг/сут) дозах.
Пациентам с выраженными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (такими как АГ, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) назначать длительное лечение НПВП, особенно если требуются высокие дозы ибупрофена (2400 мг/сут), следует лишь после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Влияние на ЖКТ. НПВП следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями ЖКТ в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку эти состояния могут обостряться (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут повысить риск гастротоксичности, язвы или кровотечения, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты (например, варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или антитромбоцитарные средства. (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Имеются сообщения о случаях потенциально летальных желудочно-кишечных кровотечений, язв или перфораций, которые возникали на любом этапе лечения НПВП независимо от наличия предупредительных симптомов или наличия тяжелых нарушений со стороны ЖКТ в анамнезе (включая язвенный колит, болезнь Крона).
Риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации возрастает при повышении доз НПВП у пациентов с наличием пептической язвы в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), и у лиц пожилого возраста. Этим пациентам следует начинать лечение с низких доз. Следует рассмотреть целесообразность комбинированной терапии протекторными лекарственными средствами (например, мизопростолом или ингибиторами протонной помпы) для таких пациентов, а также для пациентов, требующих длительного применения низких доз ацетилсалициловой кислоты или других лекарственных средств, которые могут повышать риск возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ.
Пациентам с наличием желудочно-кишечной токсичности в анамнезе, прежде всего у лиц пожилого возраста, следует сообщать о любых необычных симптомах со стороны ЖКТ (особенно о желудочно-кишечном кровотечении), в частности в начале лечения.
В случае желудочно-кишечного кровотечения или пептической язвы лечение ибупрофеном следует немедленно прекратить.
Влияние на печень. Нарушение функции печени. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Влияние на почки. Длительный прием НПВП может привести к дозозависимому снижению синтеза простагландинов и провоцировать развитие почечной недостаточности. Высокий риск развития почечной недостаточности отмечают у пациентов с нарушениями функции почек, сердечными нарушениями, нарушениями функции печени, у пациентов, принимающих диуретики, и больных пожилого возраста. У таких пациентов необходимо контролировать функции почек.
У детей с обезвоживанием существует риск развития нарушения функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Воздействие на кожу и подкожную клетчатку. Тяжелые кожные реакции. Сообщалось о редких серьезных реакциях со стороны кожи, которые могут привести к летальному исходу, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, связанных с применением НПВП (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Высокий риск возникновения этих реакций в начале терапии. Реакция возникает в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Также сообщали о случае острого генерализованного экзантемального пустулеза, возникшего после применения лекарственных средств, содержащих ибупрофен.
Следует прекратить применение лекарственного средства при появлении первых признаков и симптомов поражений кожи, таких как кожная сыпь, поражение слизистой оболочки или любые другие признаки гиперчувствительности.
В исключительных случаях ветряная оспа может вызвать тяжелые инфекционные осложнения со стороны кожи и мягких тканей. В настоящее время нельзя исключать влияние НПВП на ухудшение течения этих инфекций, поэтому рекомендуется избегать применения ибупрофена в случае ветряной оспы.
Системная красная волчанка и смешанные заболевания соединительной ткани. С осторожностью следует применять ибупрофен при проявлениях системной красной волчанки и смешанных заболеваниях соединительной ткани из-за повышенного риска возникновения асептического менингита (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Влияние на фертильность у женщин. Существуют ограниченные данные, что лекарственные средства, подавляющие синтез ЦОГ/простагландинов, могут ухудшать фертильность у женщин, влияя на овуляцию. Этот процесс является обратимым после прекращения лечения.
Длительное применение ибупрофена (в суточной дозе 2400 мг при продолжительности лечения более 10 дней) не рекомендуется женщинам, пытающимся забеременеть из-за возможного нарушения женской фертильности. Женщинам, которые испытывают трудности с наступлением беременности или проходят обследование по причине бесплодия, это лекарственное средство применять не следует.
Нарушение метаболизма порфирина. Следует соблюдать осторожность пациентам с врожденным расстройством метаболизма порфирина (например, острой перемежающейся порфирией).
Аллергические реакции. Следует соблюдать осторожность пациентам с аллергическими реакциями на другие вещества, поскольку у таких больных также существует повышенный риск развития реакций гиперчувствительности при применении ибупрофена.
Хирургическое вмешательство. Следует соблюдать осторожность при применении ибупрофена непосредственно после обширных хирургических вмешательств.
Остальные НПВП. Следует избегать одновременного применения ибупрофена с другими НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, из-за повышения риска развития побочных реакций (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение лекарственного средства Бифок в комбинации с другими лекарственными средствами, содержащими кодеин, противопоказано.
Применение кодеина требует регулярной оценки врачом соотношения польза/риск.
Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией, гипотиреозом, недостаточностью надпочечников (например, болезнью Аддисона), острым абдоминальным синдромом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), миастенией gravis, с пониженной функцией печени (в свзи с возможным развитием комы) или почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), судорогами или язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), пациентам в шоковом состоянии, пациентам, недавно перенесшим хирургические вмешательства на органах ЖКТ (из-за возможного снижения моторики ЖКТ) или на мочевыводящих путях (такие больные более склонны к задержке мочеиспускания, вызванной непосредственно спазмом уретрального сфинктера и запором вследствие применения кодеина), пациентам с наличием в анамнезе злоупотребления лекарственными средствами. Кодеин следует применять с осторожностью при феохромоцитоме (опиоиды могут стимулировать высвобождение катехоламинов путем индукции высвобождения эндогенного гистамина), у пациентов пожилого возраста и ослабленных больных, поскольку они могут быть более чувствительными к угнетающему влиянию кодеина на дыхательную деятельность. У пациентов пожилого возраста метаболизм и элиминация опиоидных анальгетиков могут происходить медленнее, чем у взрослых пациентов младшего возраста, поэтому может быть целесообразным снижение дозы кодеина. Следует снизить дозу лекарственного средства пациентам с гипертрофией предстательной железы, воспалительными заболеваниями кишечника (кодеин снижает перистальтику, повышает тонус и сегментацию кишечника и может повышать давление в толстой кишке) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), стриктурой уретры, пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и/или или почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пациентам с заболеваниями желчевыводящих путей (в том числе желчнокаменной болезнью) следует избегать применения опиоидных анальгетиков или применять их в комбинации со спазмолитиками.
Применение петидина и, возможно, других опиоидных анальгетиков у пациентов, принимающих ингибиторы МАО, может быть связано с тяжелыми реакциями, иногда с летальным исходом. Если применение кодеина у пациентов, принимающих ингибиторы МАО, является жизненно необходимым, следует прекратить применение ингибиторов МАО за 2 нед до начала лечения кодеином (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В период применения лекарственного средства следует воздерживаться от приема алкоголя.
Длительное регулярное бесконтрольное применение кодеина может привести к развитию физической и психологической зависимости (адикции) и возникновению симптомов синдрома отмены, таких как состояние беспокойства и раздражительность, после прекращения приема кодеина.
Метаболизм с участием CYP 2D6. Кодеин превращается в его активный метаболит — морфин — в печени с участием фермента CYP 2D6. Если у пациента имеется дефицит этого фермента или CYP 2D6 полностью отсутствует, адекватный обезболивающий эффект не будет получен. По оценкам, до 7% кавказского населения могут иметь дефицит CYP 2D6. Однако у экстенсивных или ультрабыстрых метаболизаторов с участием CYP 2D6 существует повышенный риск развития побочных эффектов — симптомов опиоидной токсичности — даже при применении обычных доз. У таких пациентов превращение кодеина в морфин быстро приводит к установлению более высокого уровня морфина в сыворотке крови, чем ожидалось.
Общие симптомы опиоидной токсичности: спутанность сознания, сонливость, поверхностное дыхание, суженные зрачки, тошнота, рвота, запор, отсутствие аппетита. В тяжелых случаях возможны симптомы циркуляторной и дыхательной депрессии, которые могут быть опасными и очень редко летальными.
Данные о распространенности сверхбыстрых метаболизаторов с участием CYP 2D6 в разных популяциях приведены ниже:

Популяция	Распространенность, %
Африканцы/эфиопы	29
Афроамериканцы	3,4–6,5
Монголоиды	1,2–2
Кавказцы	3,6–6,5
Греки	6
Венгры	1,9
Северные европейцы	1–2

Послеоперационное применение у детей. В опубликованной литературе имеется сообщение о том, что применение кодеина у детей после тонзиллэктомии и/или аденоидэктомии во избежание возникновения обструктивного апноэ во время сна изредка приводило к жизненно опасным побочным явлениям, в том числе с летальным исходом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Все дети получали дозы кодеина в диапазоне доз; однако есть свидетельство того, что эти дети были либо сверхбыстрыми, либо экстенсивными метаболизаторами кодеина.
Дети со скомпрометированной дыхательной функцией. Применение кодеина противопоказано у детей, у которых дыхательная функция может быть скомпрометирована нервно-мышечными нарушениями, тяжелыми сердечными или респираторными заболеваниями, инфекциями верхних дыхательных путей или легких, мультитравмами или обширными хирургическими вмешательствами. Эти факторы могут усугубить симптомы токсичности морфина.
Опиоидные анальгетики снижают слюноотделение, что может вызвать развитие кариеса и кандидамикоза слизистой оболочки полости рта. НПВП могут маскировать симптомы инфекций и лихорадки.
Не следует применять лекарственное средство в течение более 3 сут без консультации с врачом.
При длительном применении обезболивающих средств в высоких дозах может возникнуть головная боль, которую нельзя лечить путем повышения дозы лекарственного средства.
Длительное применение лекарственного средства для устранения головной боли может привести к ее усилению.
Длительное и бесконтрольное применение обезболивающих средств, особенно сочетание различных обезболивающих действующих веществ, может приводить к хроническому поражению почек с риском почечной недостаточности (анальгетическая нефропатия).
При длительном применении лекарственного средства необходимо регулярно проверять показатели функции печени, почек, а также морфологический состав крови.
Прекращение лечения следует проводить постепенно у пациентов, которые могут иметь физическую зависимость, во избежание ускорения развития симптомов синдрома отмены.
Не превышать указанные дозы.
Применение в период беременности и кормления грудью. Применение лекарственного средства в период беременности противопоказано.
Угнетение синтеза простагландинов может негативно влиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышение риска выкидыша, развитие врожденных пороков сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечно-сосудистых пороков повышался с менее чем 1% до примерно 1,5%. Считается, что риск повышается с повышением дозы и продолжительностью терапии. При применении ибупрофена в течение ІІІ триместра беременности существует повышенный риск преждевременного закрытия артериального протока у плода с возможной персистирующей легочной гипертензией. У животных применение ингибиторов синтеза простагландинов приводило к увеличению количества случаев пред- и послеимплантационных выкидышей и летальности эмбрионов/плодов. Кроме того, сообщали о повышенной частоте различных пороков развития, включая пороки со стороны сердечно-сосудистой системы, у животных, получавших ингибиторы синтеза простагландинов в период органогенеза.
Возможна задержка родов и пролонгирование их продолжительности с повышением риска кровотечения как у матери, так и у ребенка.
Сообщалось о возможной связи между возникновением у новорожденных пороков дыхательной системы и сердца и применением кодеина в I триместр беременности. Регулярное применение кодеина в период беременности может повлечь за собой развитие физической зависимости у плода, что приводит к симптомам абстиненции у новорожденного. Применение кодеина в родах может угнетать дыхание у новорожденного. Применение опиоидных анальгетиков может привести к желудочному стазу во время родов, повышению риска аспирационной пневмонии у матери.
Период кормления грудью. Применение лекарственного средства в период кормления грудью противопоказано.
В некоторых исследованиях ибупрофен был обнаружен в грудном молоке в очень низкой концентрации, поэтому маловероятно, что он может негативно повлиять на младенца, получающего грудное вскармливание.
При применении в обычных терапевтических дозах кодеин и его активный метаболит могут быть в грудном молоке в очень низких концентрациях, что вряд ли может оказывать негативное влияние на младенца. Однако если пациентка имеет сверхбыстрый метаболизм с участием CYP 2D6, в грудном молоке могут устанавливаться более высокие уровни морфина, в очень редких случаях это может вызвать потенциально летальные симптомы опиоидной токсичности у младенца.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Во время лечения следует воздерживаться от управления транспортными средствами или другими механизмами из-за возможности возникновения таких эффектов, как головокружение, сонливость, седация, дезориентация, спутанность сознания; редко возможны галлюцинации, нечеткость зрения или двоение в глазах, ортостатическая гипотензия или судороги. Эффекты алкоголя усугубляются опиоидными анальгетиками.

Диагнозы, при которых применяют Бифок ІС