Золтонар раствор для инфузий 5 мг/100 мл флакон 100 мл №1

Вспомогательные вещества: маннит (Е421), цитрат натрия, вода для инъекций.

Золедроновая кислота - 5 мг/100 мл

фармакодинамика. Механизм действия. Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует прежде всего на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластом резорбции костной ткани.
Фармакодинамические эффекты. Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством с минерализованной костной тканью. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длительное действие золедроновой кислоты обусловлено ее высоким сродством к связыванию с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сильным сродством к связыванию с костными минералами.
Лечение золедроновой кислотой быстро снижает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постклимактерический период уровней с самой низкой точкой для маркеров ресорбции на 7-е сутки и до маркеров формации на 12-й неделе.
После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, выявленного до менопаузы. Не отмечено прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в ткани при введении повторных ежегодных доз.
Клиническая эффективность лечения постменопаузального остеопороза. Эффективность и безопасность золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет доказаны для женщин в период постменопаузы (7736 женщин в возрасте 65–89 лет) с такими показателями: Т-показатель минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра ≤–1,5 и по крайней мере один перелом позвонка умеренной тяжести или двух легких;
Т-показатель МПКТ шейки бедра ≤–2,5 с признаками перелома позвонка или без. 85% пациенток раньше никогда не принимали бисфосфонаты. Женщины, проходящие оценивание относительно частоты переломов позвонков, не получали одновременной терапии по поводу остеопороза, применение которой разрешали женщинам, включенным в оценивание переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали 1000–1500 мг элементарного кальция и 400–1200 МЕ витамина D в сутки.
Воздействие на морфометрические переломы позвонков. Лечение золедроновой кислотой статистически значимо снижало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение трех лет в часовой точке уже через один год (см. табл. 1).
Резюме данных по эффективности относительно переломов позвонков через 12, 24 и 36 мес
Таблица 1

*p<0,0001.
У пациентов в возрасте старше 75 лет, получавших лечение золедроновой кислотой, снизился риск переломов позвонков на 60% по сравнению с пациентами группы плацебо (р<0,0001).
Воздействие на переломы бедра. Доказан устойчивый эффект золедроновой кислоты в течение 3 лет, что обусловило снижение риска переломов бедра на 41% (95% ДИ 17–58%). Частота переломов бедра составляла 1,44% у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 2,49% среди пациентов, получавших плацебо. Снижение риска составило 51% у пациентов, ранее никогда не принимавших бисфосфонаты, и 42% у пациентов, которым разрешался одновременный прием терапии по поводу остеопороза.
Воздействие на клинически выраженные переломы. Все клинически выраженные переломы диагностировали на основе рентгенографии и клинических данных. Резюме результатов представлено в табл. 2.
Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет
Таблица 2

*p<0,001, **p<0,0001
⁽¹⁾За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.
⁽²⁾Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.
Воздействие на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). На фоне лечения золедроновой кислотой отмечено статистически значимое повышение МПКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости относительно лечения плацебо во всех временных точках (6, 12, 24 и 36 мес). Лечение золедроновой кислотой обусловило повышение на 6,7% МПКТ поясничных позвонков, на 6,0% — всех костей бедра, на 5,1% — шейки бедренной кости и на 3,2% — дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо в течение 3 лет.
Гистология костной ткани. Биоптаты костей отбирались из гребня подвздошной кости через 1 год после третьей ежегодной дозы у 152 пациенток в постменопаузальный период с остеопорозом, по поводу которого проводили лечение золедроновой кислотой (N=82) или плацебо (N=70). Гистоморфометрический анализ показал уменьшение ремоделирования кости на 63%. У пациенток, получавших лечение золедроновой кислотой, не выявлено остеомаляции, фиброза костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась у 81 из 82 биоптатов, полученных от пациенток группы золедроновой кислоты. Микрокомпьютерный томографический (мкКТ) анализ показал увеличение объема спонгиозного вещества кости и сохранение архитектуры спонгиозной кости у пациенток группы золедроновой кислоты по сравнению с пациентками группы плацебо.
Маркеры ремоделирования костной ткани. Специфическая для костной ткани щелочная фосфатаза (BSAP), плазменный N-концевой пропептид коллагена I типа (P1NP) и плазменные бета-С-телопептиды (b-CTx) определялись в подгруппах 517–1246 пациентов с периодическими интервалами на протяжении всего исследования.
На фоне лечения золедроновой кислотой в ежегодной дозе 5 мг выявлено статистически значимое снижение уровня специфической для костной ткани щелочной фосфатазы на 30% относительно начального показателя через 12 мес, сохранявшееся на уровне на 28% ниже начального показателя через 36 мес. Уровень N-концевого пропептида был статистически значимо (на 61%) ниже начального показателя через 12 мес и сохранялся на уровне на 52% ниже начального показателя через 36 мес. Уровень бета-С-телопептида был статистически значимо (на 61%) ниже начального показателя через 12 мес и сохранялся на уровне на 55% ниже начального показателя через 36 мес. В течение всего периода лечения значения маркеров ремоделирования кости находились в пределах предменопаузального диапазона в конце каждого года. Повторное введение золедроновой кислоты не приводило к дополнительному снижению уровней маркеров ремоделирования кости.
Воздействие на рост. В трехлетнем исследовании при остеопорозе рост в положении пациента стоя определялся ежегодно с помощью стадиометра. В группе золедроновой кислоты выявлена меньшая (приблизительно на 2,5 мм) потеря роста по сравнению с группой плацебо (95% ДИ 1,6–3,5 мм) [p<0,0001].
Дни нетрудоспособности. Лечение золедроновой кислотой статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и количество дней пребывания в постели из-за боли в спине на 17,9 и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и дней пребывания в постели из-за переломов на 2,9 и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей р<0,01).
Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавно перенесенного перелома бедра (RFT). Частота клинически выраженных переломов, в том числе переломов позвонков, переломов другой локализации и переломов костей бедра, оценивалась у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет (средний возраст 74,5 года) с недавно (в течение 90 дней) перенесенными низкотравматичными переломами бедра, наблюдение за состоянием которых велось в среднем в течение 2 лет при приеме исследуемого препарата. Около 42% пациентов имели Т-показатель МПКТ шейки бедра ниже 2,5, а около 45% пациентов — Т-показатель МПКТ выше 2,5. Золедроновую кислоту вводили 1 раз в год, пока по крайней мере у 211 пациентов популяции исследования не были подтверждены клинически выраженные переломы. Уровень витамина D обычно не определяли, но большинство пациентов получали нагрузочную дозу витамина D (50 000–125 000 МЕ перорально или в/м) за 2 нед до инфузии. Все участники дополнительно получали 1000–1500 мг элементарного кальция и 800–1200 МЕ витамина D в сутки. 95% пациентов получали свою инфузию через 2 или более недель после сращения перелома бедра, а инфузию проводили в среднем примерно через 6 нед после сращения перелома. Первичным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов на протяжении всего периода исследования.
Воздействие на все клинически выраженные переломы. Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов представлена в табл. 3.
Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов
Таблица 3

*p<0,05; **p<0,01
⁽¹⁾За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.
⁽²⁾Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.
Исследование не предполагало определения статистически значимых отличий в количестве переломов костей бедра, но выявлена тенденция к снижению частоты новых переломов бедра.
Все летальные случаи составляли 10% (101 пациент) в группе лечения золедроновой кислотой по сравнению с 13% (141 пациент) в группе плацебо. Это соответствует снижению на 28% риска летального исхода по любым причинам (р=0,01).
Частота замедленного сращения переломов бедра была сравнима в группах золедроновой кислоты (34[3,2%]) и плацебо (29[2,7%]).
Воздействие на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). В исследовании HORIZON-RFT на фоне лечения золедроновой кислотой отмечено статистически значимое повышение МПКТ всех костей тазобедренного сустава и шейки бедренной кости в отношении лечения плацебо во всех временных точках. Лечение золедроновой кислотой обусловило повышение МПКТ на 5,4% для всех костей бедра и на 4,3% для шейки бедренной кости в течение 24 мес по сравнению с плацебо.
Клиническая эффективность у мужчин. В исследовании HORIZON-RFT 508 мужчин рандомизированы для участия в исследовании, а 185 пациентов прошли оценивание МПКТ через 24 мес. Через 24 мес отмечено близкое по значению статистически значимое повышение на 3,6% МПКТ всех костей бедра у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, по сравнению с эффектом, выявленным у женщин в постменопаузальный период в исследовании HORIZON-PFT. Такого исследования было недостаточно, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов у мужчин; частота клинически выраженных переломов составляла 7,5% у мужчин, которые получали лечение золедроновой кислотой, по сравнению с 8,7% у получавших плацебо.
В другом исследовании с участием мужчин (исследование CZOL446M2308) ежегодная инфузия золедроновой кислоты обеспечивала не меньшую эффективность, чем еженедельный прием алендроната, относительно изменения МПКТ поясничных позвонков через 24 мес лечения по сравнению с начальными показателями.
Клиническая эффективность при остеопорозе, ассоциированном с длительной системной терапией глюкокортикоидами. Эффективность и безопасность золедроновой кислоты при лечении и профилактике остеопороза, ассоциированного с длительной системной терапией глюкокортикоидами, оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом стратифицированном активно контролируемом исследовании с участием 833 мужчин и женщин в возрасте 18–85 лет (средний возраст мужчин составлял 56,4 года; женщин — 53,5 года), получавших лечение преднизоном в дозе >7,5 мг/сут (или эквивалентное). Пациенты стратифицированы в зависимости от продолжительности применения глюкокортикоидов до рандомизации (≤3 мес против >3 мес). Продолжительность исследования составляла 1 год. Пациентов рандомизировали или для получения однократной инфузии золедроновой кислоты в дозе 5 мг, или для перорального приема ризедроната в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение одного года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и 400–1000 МЕ витамина D в сутки. Эффективность считалась доказанной, если было отмечено отсутствие преимущества ризедроната относительно изменения в процентах МПКТ поясничных позвонков через 12 мес по сравнению с начальными показателями в субпопуляциях лечения соответственно. Большинство пациентов продолжали прием глюкокортикоидов в течение одного года исследования.
Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). Повышение МПКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости было статистически значимо выше в группе лечения золедроновой кислоты по сравнению с ризедронатом (для всех показателей р<0,03). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды более чем 3 мес до рандомизации, золедроновая кислота повышала МПКТ поясничных позвонков на 4,06% по сравнению с 2,71% для ризедроната (среднее отличие 1,36%; р<0,001). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды в течение 3 мес или менее до рандомизации, золедроновая кислота повышала МПКТ поясничных позвонков на 2,60% по сравнению с 0,64% для ризедроната (среднее отличие 1,96%; р<0,001). Это исследование не было достаточным, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов по сравнению с лечением ризедронатом. Количество случаев переломов составляло 8 у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 7 у пациентов, получавших ризедронат (р=0,8055).
Клиническая эффективность в лечении болезни Педжета с поражением костей. Эффективность золедроновой кислоты изучали у пациентов мужского и женского пола в возрасте старше 30 лет с первичной легкой или умеренной степени тяжести болезнью Педжета с поражением костей (медиана уровня сывороточной ЩФ в 2,6–3 раза выше верхнего предела, указанного для определенного возраста нормального диапазона значений на момент введения в исследование), подтвержденной рентгенологически.
Эффективность одной инфузии 5 мг золедроновой кислоты по сравнению с ежедневным приемом 30 мг ризедроната в течение 2 мес была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. Через 6 мес в группе золедроновой кислоты ответ и нормализация уровня плазменной ЩФ отмечены у 96% (169/176) и 89% (156/176) пациентов по сравнению с 74% (127/171) и 58% (99/171) пациентами, которые принимали ризедронат (для всех показателей р<0,001).
Согласно объединенным результатам близкое по значению уменьшение выраженности боли выявлено в течение 6 мес при лечении золедроновой кислотой и ризедронатом.
Пациенты, отнесенные к респондерам в конце 6 мес основного исследования, считались пригодными для введения в продленный период наблюдения. Из 153 пациентов, леченных золедроновой кислотой, и 115 пациентов, принимавших ризедронат, введенных в продолженное обсервационное исследование, после наблюдения средней продолжительностью 3,8 года с момента лечения доля вышедших из исследования пациентов из-за необходимости повторного лечения (клиническая оценка) была больше в группе лечения ризедронатом (48 пациентов, или 41,7%) по сравнению с золедроновой кислотой (11 пациентов, или 7,2%). Среднее время до окончания участия в исследованиях из-за необходимости повторного лечения по поводу болезни Педжета с момента начального лечения было больше для пациентов, принимавших золедроновую кислоту (7,7 года), чем для пациентов, принимавших ризедронат (5,1 года).
6 пациентов, достигших терапевтического ответа через 6 мес после лечения золедроновой кислотой, у которых позже развились рецидивы заболевания во время продленного периода наблюдения, получили повторное лечение золедроновой кислотой в среднем через 6,5 года после первого лечения. 5 из 6 пациентов имели уровень ЩФ в плазме крови в пределах нормального диапазона через 6 мес.
Гистологию костной ткани оценивали у 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 мес после лечения золедроновой кислотой в дозе 5 мг. Результаты биопсии костей показали нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и без признаков пороков минерализации. Эти результаты согласовываются с биохимическим маркером нормализации ремоделирования костной ткани.
Европейское агентство по лекарственным средствам отозвало требование о предоставлении результатов исследований золедроновой кислоты во всех педиатрических подгруппах популяции при болезни Педжета с поражением костей, а также при остеопорозе у женщин в период постменопаузы с повышенным риском переломов, остеопорозе у мужчин с повышенным риском переломов и для профилактики клинически выраженных переломов после перелома бедра у мужчин и женщин.
Фармакокинетика. В результате проведения одноразовых и многоразовых 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2; 4; 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам получены следующие данные фармакокинетики, не зависевшие от дозы.
Распределение. После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро повышались, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижались до <10% пика через 4 ч и до <1% пика — через 24 ч с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1% пиковых уровней.
Выведение. В/в введенная золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение из системной циркуляции с Т_½ 0,24 (фаза альфа) и Т_½ 1,87 (фаза бета) часа, затем длилась фаза элиминации с конечным Т_½γ 146 ч.
Накопления активного вещества в плазме крови после вводимых многократных доз каждые 28 дней не отмечено. На ранних фазах диспозиций (альфа и бета) возможны быстрое распределение в костях и выделение почками. Золедроновая кислота не метаболизируется и выделяется в неизмененном виде почками. В течение первых 24 ч 39±16% введенной дозы экскретируется с мочой, в то время как другое количество в основном связывается с костной тканью. Такое поглощение костной тканью характерно для всех бисфосфонатов и, как считается, происходит вследствие сходства по строению с пирофосфатом. Как и в случае применения других бисфосфонатов, время содержания золедроновой кислоты в костной ткани является очень продолжительным.
Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс составляет 5,04±2,5 л/ч. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Доказано, что внутриличностные и межличностные вариации плазменного клиренса золедроновой кислоты составляют 36 и 34% соответственно. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к 30% снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия. Исследований взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными средствами не проводили. Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и выявленное вещество проявляет лишь незначительную активность или не проявляет совсем как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор фермента цитохрома P450, золедроновая кислота вряд ли будет снижать метаболический клиренс метаболизирующегося вещества через систему ферментов цитохрома P450. Золедроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы крови (связывание составляет около 43–55%), и это связывание не зависит от концентрации. Таким образом, вероятность взаимодействия в результате замещения препаратов, в значительной степени связывающихся с белками, является незначительной.
Особые категории пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75±33% клиренса креатинина, продемонстрировавшего среднее значение 84±29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 исследуемых пациентов. Незначительное увеличение AUC_{(0–24 ч)}, примерно на 30–40%, при почечной недостаточности от легкой до умеренной степени тяжести по сравнению с таковым у пациентов с нормальной почечной функцией и отсутствие накопления золедроновой кислоты при многократных введениях доз независимо от почечной функции свидетельствуют о том, что коррекции дозы при почечной недостаточности легкой (клиренс креатинина (Clcr)=50–80 мл/мин) и умеренной (до Clcr 35 мл/мин) степени не требуется. Поскольку доступны только ограниченные данные по тяжелой почечной недостаточности (Clcr <35 мл/мин), никакие рекомендации по дозированию для этой популяции невозможны.

• лечение остеопороза у женщин в постменопаузальный период и у мужчин при повышенном риске переломов, включая лиц с недавним низкотравматичным переломом бедра.
• Лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией, у женщин в постменопаузальный период и у мужчин при повышенном риске переломов.
• Лечение костной болезни Педжета у взрослых.

лекарственное средство предназначено для в/в применения.
Введение р-ра проводят при адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и пациентов, получающих диуретики.
В связи с применением лекарственного средства рекомендуется адекватный прием кальция и витамина D.
Дозирование
Остеопороз. Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 1 в/в инфузию 5 мг в год: лечение постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией.
Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатом не установлена.
Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать, оценивая пользу и риск при применении лекарственного средства индивидуально для каждого пациента, особенно после ≥5 лет применения.
Пациентам с недавним низкотравматическим переломом бедра рекомендуется применение лекарственного средства через 2 или более недели после операции по поводу перелома бедра.
Пациентам с недавним низкотравматическим переломом бедра перед первым применением лекарственного средства рекомендуется применение витамина D в ударной дозе 50 000–125 000 МЕ перорально или в/м.
Болезнь Педжета. Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 1 в/в инфузию 5 мг.
Лекарственное средство может назначать только врач с опытом лечения болезни Педжета с поражением костей.
Кроме того, пациенты с болезнью Педжета нуждаются в применении кальция дополнительно, по крайней мере, 500 мг элементарного кальция дважды в сутки в течение не менее 10 суток после введения р-ра.
Повторное лечение болезни Педжета. После начала лечения болезни Педжета золедроновой кислотой отмечается длительный период ремиссии у пациентов, отвечающих на лечение. Повторное лечение включает дополнительную в/в инфузию 5 мг лекарственного средства пациентам, имеющим рецидив, с интервалом 1 год или дольше после начала лечения. Данные о повторном лечении болезни Педжета ограничены.
Особые категории пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью. Применение лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <35 мл/мин не рекомендуется.
Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина >35 мл/мин не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекции дозы у таких пациентов не требуется.
Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет). Коррекция дозы у таких пациентов не нужна, поскольку биодоступность, распределение и выведение золедроновой кислоты у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов были схожими.
Способ применения. Лекарственное средство вводить медленно через отдельную инфузионную систему с отводом воздуха и с учетом постоянной скорости введения.
Время введения инфузии должно составлять не менее 15 мин.
Любой неиспользованный остаток или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Применять можно только прозрачный р-р, без видимых частиц и без изменения цвета.
Если р-р охлажден, необходимо дать ему достичь комнатной температуры перед применением. При приготовлении р-ра для в/в инфузии следует соблюдать правила асептики.
Лекарственное средство применять только однократно.
С микробиологической точки зрения, лекарственное средство следует использовать немедленно. В другом случае за время и условия хранения несет ответственность пользователь. Р-р рекомендуется хранить не более 24 ч при температуре 2–8 °C.
Дети. Лекарственное средство не следует применять у детей и подростков (в возрасте младше 18 лет).

• повышенная чувствительность к действующему веществу, бисфосфонатам и/или вспомогательным веществам лекарственного средства.
• Гипокальциемия.
• Тяжелое нарушение функции почек с клиренсом креатинина <35 мл/мин.
• Период беременности.
• Период кормления грудью.

общая доля пациентов, у которых отмечали побочные реакции, составила 44,7; 16,7 и 10,2% после первого, второго и третьего введения золедроновой кислоты соответственно.
Частота отдельных побочных реакций после первого введения составляла: лихорадка — 17,1%, миалгия — 7,8%, гриппоподобные симптомы — 6,7%, артралгия — 4,8% и головная боль — 5,1%. Частота этих реакций заметно снижалась с последующим применением ежегодной дозы золедроновой кислоты.
Большинство этих реакций отмечали в течение первых 3 дней после введения, они были слабой или умеренной степени выраженности и проходили в течение 3 дней. В ходе проведения небольшого исследования, в котором была проведена профилактика побочных реакций, как описано ниже, доля пациентов, у которых выявлены побочные реакции, была меньше (19,5; 10,4 и 10,7% после первого, второго и третьего введения соответственно).
Нижеследующие побочные реакции систематизированы в соответствии с классами систем органов по MedDRA и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (частоту невозможно оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения выраженности проявлений.
Инфекции и инвазии: нечасто — грипп, назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия.
Со стороны иммунной системы: неизвестно** — реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы, ангионевротического отека и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока.
Со стороны метаболизма и питания: часто — гипокальциемия*; нечасто — снижение аппетита; редко — гипофосфатемия.
Со стороны психики: нечасто — бессонница.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — летаргия, парестезия, сонливость, тремор, обморок (синкопе), нарушение вкуса.
Со стороны органа зрения: часто — гиперемия глаз; нечасто — конъюнктивит, боль в глазах; редко — увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки; неизвестно** — склерит и воспаление глаза.
Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — вертиго.
Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий; нечасто — усиленное сердцебиение.
Со стороны сосудов: нечасто — АГ, приливы; неизвестно** — гипотензия (у некоторых пациентов на фоне факторов риска).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, одышка.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — тошнота, рвота, диарея; нечасто — диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль, гастрит^#.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, боль в костях, боль в спине, боль в конечностях; нечасто — боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отек суставов, спазмы мышц, мышечно-скелетная боль в груди, мышечно-скелетная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; редко — атипичный подвергнутый и диафизарный перелом бедренной кости^† (нежелательная реакция класса бисфосфонатов); очень редко — остеонекроз наружного слухового прохода (неблагоприятные реакции, типичные для бисфосфонатов); неизвестно** — остеонекроз челюсти.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — повышение креатинина в плазме крови, поллакиурия, протеинурия; неизвестно** — нарушение функции почек.
Редкие случаи почечной недостаточности, требующие гемодиализа, и редкие летальные случаи отмечали у пациентов с существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия или дегидратация в постинфузионный период.
Лабораторные показатели: часто — повышение уровня С-реактивного белка; нечасто — снижение уровня кальция в плазме крови.
Со стороны организма в целом и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка; часто — гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения; нечасто — периферический отек, жажда, острофазовая реакция, боль в груди несердечного происхождения; неизвестно** — вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами, как лихорадка, рвота и диарея, развивающиеся после введения.
^#Отмечались у пациентов, одновременно принимавших глюкокортикостероиды.
*Распространены только при болезни Педжета.
**На основе постмаркетинговых отчетов. Частота не может быть оценена на основе имеющихся данных.
^†Выявлены в постмаркетинговый период.
Фибрилляция предсердий. Во время исследования HORIZON — базового клинического исследования переломов (Pivotal Fracture Trial [PFT]), общая частота такой побочной реакции, как фибрилляция предсердий составляла 2,5% (96 из 3862 пациентов) в группе золедроновой кислоты по сравнению с 1,9% (75 из 3852 пациентов) в группе плацебо. Частота такой серьезной побочной реакции, как фибрилляция предсердий, составляла 1,3% (51 из 3862) у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,6% (22 из 3852) у пациентов, получавших плацебо. Механизм, вызывающий повышение частоты фибрилляции предсердий, неизвестен. В исследованиях остеопороза (PFT, HORIZON — клиническое повторное исследование перелома [RFT]) общая частота фибрилляции предсердий была сравнима в группах золедроновой кислоты (2,6%) и плацебо (2,1%). Общая частота столь серьезной побочной реакции, как фибрилляция предсердий, составляла 1,3% у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,8% у пациентов, получавших плацебо.
Эффекты класса препаратов
Нарушение функции почек. При введении золедроновой кислоты отмечали побочные реакции, проявлявшиеся в виде ухудшения функции почек (в частности повышение уровня креатинина в плазме крови) и редко — как ОПН. Нарушения функции почек выявлены на фоне лечения золедроновой кислотой, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (такими как пожилой возраст, одновременная химиотерапия, одновременный прием нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия, тяжелая дегидратация); большинство таких пациентов получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг каждые 3–4 нед, но в некоторых случаях нарушение функции почек отмечали после однократного применения.
По данным клинических исследований остеопороза, изменения клиренса креатинина (измеряемый ежегодно до введения дозы золедроновой кислоты), частота почечной недостаточности и нарушения функции почек была сравнимой в течение 3 лет для групп применения золедроновой кислоты и плацебо. Наблюдалось временное повышение уровня креатинина в плазме крови в течение 10 дней у 1,8% пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,8% пациентов, получавших плацебо.
Гипокальциемия. По данным клинических исследований остеопороза, примерно у 0,2% пациентов после применения золедроновой кислоты отмечалось заметное снижение уровней кальция в плазме крови (менее 1,87 ммоль/л). Случаев симптоматической гипокальциемии не выявлено. В ходе исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии отмечали примерно у 1% пациентов; у всех пациентов они проходили.
Случаи временного асимптоматического снижения уровней кальция ниже диапазона нормальных значений (<2,10 ммоль/л) выявлено у 2,3% пациентов, которые получали лечение золедроновой кислотой в ходе обширного клинического исследования, по сравнению с 21% пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой в ходе исследований болезни Педжета. Частота случаев гипокальциемии была значительно ниже после последующего применения.
В ходе проведения исследования остеопороза в период постменопаузы с целью профилактики клинических переломов после участия в исследовании переломов бедра и исследованиях болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальция. В исследовании по профилактике клинических переломов после недавнего перелома бедра уровни витамина D обычно не измерялись, но большинство пациентов получили ударную дозу витамина D до применения золедроновой кислоты.
Местные реакции. В ходе обширного клинического исследования сообщали о местных реакциях в месте инфузии (0,7%): покраснение, припухлость и/или боль после введения золедроновой кислоты.
Остеонекроз челюсти. Случаи развития некроза челюсти отмечали преимущественно у больных раком, принимавших препараты, ингибирующие резорбцию костей, включая золедроновую кислоту. В большом клиническом исследовании с участием 7736 пациентов выявлен только 1 случай развития остеонекроза челюсти у пациента, которому вводили золедроновую кислоту, и 1 случай у пациента, применявшего плацебо. Сообщения о случаях остеонекроза челюсти поступили в постмаркетинговый период применения золедроновой кислоты.
Острофазовые реакции. Общая доля пациентов, сообщивших об острофазовых реакциях или постдозовых симптомах (включая серьезные реакции) после введения золедроновой кислоты, является следующей (частота, полученная в результате исследования при лечении остеопороза после менопаузы): лихорадка (18,1%), миалгия (9,4%), гриппоподобные симптомы (7,8%), артралгия (6,8%) и головная боль (6,5%), большинство из которых возникли в течение первых 3 дней после введения золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов носили легкий и умеренный характер и исчезали в течение 3 дней. Частота этих симптомов снизилась с последующими ежегодными дозами золедроновой кислоты. Доля пациентов, у которых возникли побочные реакции, была меньше в меньшем исследовании (19,5; 10,4; 10,7% после 1-й, 2-й и 3-й инфузии соответственно), где применяли профилактику развития побочных реакций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

общие. Частоту симптомов, возникающих в течение первых 3 дней после применения лекарственного средства, можно снизить путем приема парацетамола или ибупрофена сразу после введения инфузии.
Для онкологических показаний имеются другие препараты, содержащие золедроновую кислоту как действующее вещество. Пациентам, применяющим лекарственное средство, не следует одновременно принимать такие препараты или любые другие бисфосфонаты, поскольку совокупное влияние этих веществ неизвестно.
Риск нарушения функции почек. Применение лекарственного средства противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <35 мл/мин) из-за риска отказа почек у этой категории пациентов.
При применении золедроновой кислоты выявлено нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, включающими пожилой возраст, одновременный прием нефротоксических лекарственных средств, диуретиков или дегидратации, возникшей после введения золедроновой кислоты. Нарушение функции почек отмечено у пациентов даже после однократного применения. Почечная недостаточность, требующая применения диализа или приведшая к летальному исходу, изредка отмечалась у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или с какими-либо из описанных выше факторов риска. Чтобы свести к минимуму риск побочных реакций со стороны почек, следует учитывать такие предостережения:

• перед каждым введением лекарственного средства следует определить клиренс креатинина с учетом массы тела, используя формулу Кокрофта — Голта;
• транзиторное повышение уровня креатинина в плазме крови может быть больше у пациентов с уже существующим нарушением функции почек;
• у пациентов из группы риска следует проводить мониторинг уровня креатинина в плазме крови; лекарственное средство следует применять с осторожностью при одновременном приеме других лекарственных средств, которые могут оказывать влияние на функцию почек;
• пациенты, особенно пожилого возраста и принимающие диуретики, нуждаются в достаточной гидратации перед введением лекарственного средства;
• однократная доза лекарственного средства не должна превышать 5 мг, а длительность инфузии должна быть не менее 15 мин.

Риск гипокальциемии. Существующую гипокальциемию следует лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала применения лекарственного средства.
Усиленное ремоделирование костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Из-за быстрого начала воздействия золедроновой кислоты на ремоделирование костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия иногда с клиническими проявлениями, обычно достигающая максимума в течение первых 10 дней после инфузии.
При применении лекарственного средства рекомендуется одновременно достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета обязательно следует обеспечить достаточный дополнительный прием не менее 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки в течение 10 дней после введения инфузии.
Пациентам необходимо рассказать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг в течение периода риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определять уровень кальция в плазме крови до инфузии лекарственного средства.
Изредка поступали сообщения о выраженной и иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, в том числе золедроновую кислоту.
Пациенты с другими нарушениями минерального обмена. Другие нарушения минерального обмена, например, уменьшение паращитовидной железы, нарушение абсорбции кальция в кишечнике, также нуждаются в эффективном лечении. Врач должен тщательно контролировать состояние этих пациентов.
Риск остеонекроза челюсти. В постмаркетинговых исследованиях сообщали об остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих золедроновую кислоту в связи с остеопорозом.
Начало лечения или новый курс лечения следует отложить у пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей в полости рта. До начала применения лекарственного средства у пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется предварительно провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.
При оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациента следует принимать во внимание следующее:

• активность лекарственного средства, подавляющего резорбцию костной ткани (для высокоактивных соединений риск выше), способ применения (для парентерального введения риск выше) и кумулятивную дозу терапии резорбции костной ткани;
• рак, сопутствующие заболевания (такие как анемия, коагулопатия, инфекция), курение;
• одновременное лечение: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;
• несоблюдение гигиены полости рта; пародонтоз; зубные протезы, которые плохо подходят; заболевание зубов в анамнезе; инвазивные стоматологические процедуры, например, удаление зубов.

При применении лекарственного средства всем пациентам рекомендуется поддерживать надлежащую гигиену полости рта и зубов, проходить периодические проверки зубов и немедленно сообщать о любых пероральных симптомах, таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживление язв или выделения. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить с осторожностью, избегая непосредственной близости к месту применения золедроновой кислоты.
План лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должны разрабатывать в тесном сотрудничестве врач и врач-стоматолог или хирург-стоматолог, который имеет опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения лекарственного средства до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска.
Остеонекроз наружного слухового прохода. Во время применения бисфосфонатов, в основном во время длительной терапии, сообщали об остеонекрозе наружного слухового прохода. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают прием стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органа слуха, в том числе на хронические инфекции уха.
Риск атипичных переломов бедренной кости. При применении бисфосфонатов сообщали об атипичных подверженных и диафизарных переломах бедренной кости, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза.
Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать где угодно по всей длине бедренной кости, от участка ниже малого вертлюга до участка выше сверхвыросткового повышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, часто сопровождающаяся рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до выявления полного перелома бедренной кости. Нередко переломы двусторонние; поэтому у пациентов, применяющих лекарственное средство и у которых подтвержден диафизарный перелом бедренной кости, следует также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное сращение таких переломов. Вопрос о прекращении применения лекарственного средства у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента, учитывая индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.
Во время применения лекарственного средства пациенты должны сообщать о любой боли в области бедра, тазобедренного сустава или паха, и всех пациентов, у которых отмечают такие симптомы, необходимо обследовать по поводу неполного перелома бедренной кости.
Риск острофазовых реакций. Сообщали об острофазовых реакциях или постдозовых симптомах, включая лихорадку, миалгию, гриппоподобные симптомы, артралгию и головную боль, большинство из которых возникали в течение 3 дней после введения золедроновой кислоты. Иногда острофазовые реакции могут быть серьезными или длительными. Частоту развития постдозовых симптомов можно снизить путем применения парацетамола или ибупрофена вскоре после введения золедроновой кислоты. Также целесообразно отложить лечение, если пациент клинически нестабилен из-за острого медицинского состояния и проблематических острофазовых реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Предостережения, связанные с вспомогательными веществами. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон (100 мл), то есть, по существу, не содержит натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Лекарственное средство противопоказано в период беременности. Данные относительно применения золедроновой кислоты для лечения беременных отсутствует. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Период кормления грудью. Неизвестно, экскретируется ли золедроновая кислота в грудное молоко человека. Лекарственное средство противопоказано в период кормления грудью.
Применение у женщин репродуктивного возраста. Лекарственное средство не рекомендуется для применения у женщин репродуктивного возраста.
Воздействие на фертильность. Потенциальное нежелательное воздействие золедроновой кислоты на фертильность изучали на крысах родительского и F1 поколений. В результате выявлен чрезмерно усиленный фармакологический эффект, рассматриваемый как связанный с торможением мобилизации скелетного кальция, что обусловило развитие перинатальной гипокальциемии, являющейся эффектом класса бисфосфонатов, дистоцию и досрочное прекращение исследования. Таким образом, результаты не дают возможности сделать окончательные выводы о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Побочные реакции, такие как головокружение, могут оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

специальных исследований взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводили.
Золедроновая кислота систематически не метаболизируется и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человека in vitro. Связывается с белками плазмы крови в незначительной степени (связывание составляет около 43–55%), поэтому взаимодействия, происходящие в результате замещения препаратов с высокой степенью связывания, маловероятны.
Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции.
Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства в сочетании с препаратами, которые могут оказывать значительное влияние на функцию почек (например с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызвать дегидратацию).
У пациентов с нарушениями функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно введенных лекарственных средств, выделяемых преимущественно почками.

клинический опыт острой передозировки ограничен. Состояние пациентов, которые получили дозы, превышающие рекомендуемую, требует тщательного мониторинга.
В случае передозировки, которая приводит к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута с помощью дополнительного применения кальция перорально и/или в/в инфузии глюконата кальция.

при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.
После вскрытия флакона препарат хранить при температуре 2–8 °С и применить в течение 24 ч.