Эмтрицитабин Тенофовир таблетки, покрытые оболочкой контейнер в коробке №30

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила);

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, лактоза (моногидрат), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, магния стеарат, opadry II Blue 32K505037 (индигокармин (Е 132), триацетин, лактоза (моногидрат), гипромеллоза).

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: синего цвета таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой Н с одной стороны и «124» с другой стороны.

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях. Код ATС J05A R03.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эмтрицитабин — это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозид монофосфатный (нуклеотидный) аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют активность, специфическую к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита B.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фосфорилироваться при сочетании вместе в клетках. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прерыванию ДНК-цепи.

Эмтрицитабин и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами полимеразы ДНК млекопитающих, нет свидетельств митохондриальной токсичности in vitro и in vivo.

Антивирусная активность in vitro

Синергическая антивирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовира in vitro. Дополнение к синергическим эффектам наблюдалось в комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы и нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Резистентность

In vitro. Резистентность наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов в связи с развитием M184V/I мутаций с эмтрицитабином или K65R мутации с тенофовиром. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I были кросс-резистентными к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R может также быть отобрана абакавиром или диданозином и приводит к сниженной чувствительности к этим веществам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1, имеющим мутацию K65R, следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата. Кроме того, замещение K70E в ВИЧ-1 обратной транскриптазе отбирается тенофовиром и приводит к значительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

Пациенты с ВИЧ-1, у которых было обнаружено 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations — TAMs), включавших либо мутацию обратной транскриптазы M41L, либо L210W, проявляли сниженную чувствительность к тенофовира дизопроксилу фумарату.

In vivo. В открытом рандомизированном клиническом исследовании у пациентов, ранее не получавших лечение антиретровирусными препаратами, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1 из плазмы крови всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК > 400 копий/мл на 48, 96 или 144 неделе или на момент преждевременного прекращения применения исследуемого препарата. По состоянию на 144-ю неделю:

• согласно проведенному анализу, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов, которым применяли эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5%) изолятов, проанализированых у пациентов, которым применяли ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение p < 0,05, сравнение по точному критерию Фишера пациентов, получавших эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат, и пациентов, получавших ламивудин/зидовудин);
• ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или K70E;
• генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у 13 из 19 (68%) пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз по сравнению с 21 из 29 (72%) пациентов группы сравнения.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат детям в возрасте младше 12 лет не установлены.

Не проводилось клинических исследований фиксированной комбинации эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат с участием педиатрических пациентов с ВИЧ-1. Клиническая эффективность и безопасность этой комбинации была установлена в исследованиях, проведенных с применением эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в качестве монотерапии.

Исследование эмтрицитабина

При применении младенцам и детям в возрасте старше 4 месяцев у большинства пациентов, принимавших эмтрицитабин, достигнуто или поддерживается полное угнетение РНК ВИЧ-1 в плазме крови через 48 недель (у 89% достигнуто ≤ 400 копий/мл и у 77% достигнуто ≤ 50 копий/мл).

Исследование тенофовира дизопроксила фумарата

В исследовании 87 ВИЧ-1-инфицированным пациентам в возрасте 12–18 лет был назначен тенофовира дизопроксила фумарат (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с оптимизированной предварительной схемой (OBR) на 48 недель. Из-за ограничения исследования преимущество применения тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с плацебо на основе анализа уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 24 неделе не зафиксировано. Однако ожидается польза для пациентов-подростков по данным экстраполяции данных взрослых и сравнительных фармакокинетических данных (см. раздел «Фармакокинетика»).

У пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом или плацебо, средние Z-показатели минеральной плотности костей (МПК) поясничного отдела позвоночника составляли -1,004 и -0,809, а средние Z-показатели МПК всего тела составляли -0,884 и -0,866 и плацебо соответственно. Средние изменения на 48-ю неделю (конец двойной слепой фазы) составляли -0,215 и -0,165 по Z-показателям МПК поясничного отдела позвоночника и -0,254 и -0,179 по Z-показателям МПК всего тела при применении тенофовира дизопроксила фумарата. Средний коэффициент МПК был меньше при применении тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с плацебо. На 48 неделе 6 подростков, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат, и 1 подросток, принимавший плацебо, имели значительную потерю МПК поясничного отдела позвоночника (определено как > 4%). У 28 пациентов, которые 96 недель получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, Z-показатели МПК снизились до -0,341 для поясничного отдела позвоночника и до -0,458 для всего тела.

В другом исследовании 97 пациентов, ранее проходивших лечение, в возрасте 2–12 лет со стабильной супрессией вируса с помощью режима с применением ставудина или зидовудина, были рандомизированы для замены ставудина или зидовудина тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 48) или продолжения исходного лечения (n = 49) в течение 48 недель. На 48 неделе 83% пациентов в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и 92% пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели ВИЧ-1 РНК концентрацию < 400 копий/мл. На разницу в доле пациентов, имеющих показатель на уровне < 400 копий/мл на 48 неделе, преимущественно повлияло большее количество пациентов, прервавших лечение, в группе применения тенофовира дизопроксила фумарата. Когда отсутствовали данные, 91% пациентов в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и 94% пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели ВИЧ-1 РНК концентрацию < 400 копий/мл на 48-й неделе.

Поступали сообщения о понижении МПК у педиатрических пациентов. У пациентов, получавших терапию тенофовиром дизопроксила фумаратом или ставудином или зидовудином, средние Z-показатели МПК поясничного отдела позвоночника составляли -1,034 и -0,498, а средние Z-показатели МПК всего тела составляли -0,476 и -0,471. Средние изменения на 48-й неделе (конец рандомизированной фазы) составляли 0,032 и 0,087 для Z-показателей МПК поясничного отдела позвоночника и -0,184 и -0,027 для Z-показателей МПК всего тела в случае применения тенофовира дизопроксила фумарата и фумарата. Средние изменения на 48-й неделе в поясничном отделе позвоночника сходны в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и ставудином или зидовудином. Общий коэффициент изменения МПК всего тела в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом ниже, чем в лечении ставудином или зидовудином. Лечение только тенофовира дизопроксила фумаратом без применения ставудина или зидовудина приведет к значительной (> 4%) потере МПК поясничного отдела позвоночника на 48-й неделе. Z-показатель МПК снизился на -0,012 для поясничного отдела позвоночника и на -0,338 для всего тела у 64 человек, получавших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом в течение 96 недель. Z-показатели МПК не корректируются в соответствии с ростом и массой тела пациента.

В исследовании 4 из 89 педиатрических пациентов, подвергшихся воздействию тенофовира дизопроксила фумарата, прервали лечение из-за побочных реакций в виде проксимальной почечной тубулопатии (средний срок влияния тенофовира дизопроксила фумарата — 104 недели).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Биоэквивалентность одной таблетки фиксированной комбинации эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат и одной твердой капсулы эмтрицитабина по 200 мг + одной таблетки тенофовира дизопроксила фумарата по 300 мг была установлена после приема натощак однократной дозы здоровыми добровольцами. После перорального приема фиксированной комбинации здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывались, а тенофовира дизопроксила фумарат превращался в тенофовир. Максимальные концентрации (Cmax) эмтрицитабина и тенофовира достигаются в сыворотке через 0,5–3,0 часа после приема натощак. Прием фиксированной комбинации с пищей приводил к задержке примерно на три четверти часа достижения максимальных концентраций тенофовира. Увеличивались значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax тенофовира примерно на 35% и 15% соответственно при приеме с богатой жирами или легкой пищей по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется прием препарата с пищей.

Распределение

После введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял примерно 1,4 л/кг и 800 мл/кг соответственно. После перорального приема эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир в значительной степени распределяются по всему организму. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло < 4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы крови или белками сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксид диастереомеров (приблизительно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (приблизительно 4% дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Также эмтрицитабин не ингибировал уридин-5'-дифосфоглюкуронил трансферазу, фермент, отвечающий за глюкуронидацию.

Выведение

Эмтрицитабин главным образом выводится почками, при этом полная доза выявляется в моче (около 86%) и кале (около 14%). 13% дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде 3 метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составил 307 мл/мин. После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения приблизительно 70–80% дозы выводится в неизмененном состоянии с мочой. Воображаемый средний клиренс тенофовира составляет примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс — примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовира с участием пациентов пожилого возраста (возрастом от 65 лет) не проводились.

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола подобная.

Этническое происхождение

Нет клинически важной фармакокинетической разности эмтрицитабина в зависимости от этнической группы пациентов. Фармакокинетика тенофовира не была специально изучена в разных этнических группах.

Исследования фармакокинетики фиксированной комбинации не проводились с участием детей и подростков (в возрасте младше 18 лет). Стационарную фармакокинетику тенофовира определяли у 8 ВИЧ-1-инфицированных пациентов-подростков (в возрасте 12–18 лет) с массой тела ≥ 35 кг и у 23 ВИЧ-1-инфицированных детей (в возрасте 2–12 лет). Влияние тенофовира у педиатрических пациентов, получавших пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) до максимальной дозы 245 мг, было сходным с влиянием ежедневной дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата). Фармакокинетические исследования не проводились с тенофовира дизопроксилом (в виде фумарата) с участием детей в возрасте младше 2 лет. Фармакокинетика эмтрицитабина у грудных детей, детей младшего возраста и подростков (в возрасте 4 мес — 18 лет) подобна той, которая наблюдается у взрослых.

Почечная недостаточность

Нет достаточных данных по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушениями функции почек после одновременного приема этих препаратов отдельно или в составе фиксированной комбинации. Параметры фармакокинетики определялись главным образом после приема разовых доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ-неинфицированными пациентами с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности определялась в соответствии с исходными значениями клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/мин; незначительные нарушения — при CrCl = 50–79 мл/мин; умеренные нарушения — при CrCl = 30–49 мл/мин и тяжелые нарушения — при CrCl = 10–29 мл/мин). Средняя (% CV — коэффициент вариации) экспозиция эмтрицитабина увеличивалась с 12 мкг/ч/мл (25%) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг/ч/мл (6%), 25 мкг/ч/мл (23%) и 34 мкг/ч/мл (6%) у лиц с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя (%CV) экспозиция тенофовира увеличивалась с 2185 нг*ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг*ч/мл (30%), 6009 нг*ч/мл (42%) и 15985 нг*ч/мл (45%) у лиц с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличенный интервал дозирования препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренной почечной недостаточностью приведет по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек к более высокой Cmax и более низкой минимальной концентрации в плазме крови (Cmin).

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (end-stage renal disease — ESRD), требующих гемодиализа, AUC препарата значительно увеличивалась: в течение 72 часов — до 53 мкг*ч/мл (19%) эмтрицитабина и в течение 48 часов — до 42 857 нг*ч/мл (29%) тенофовира.

Было проведено небольшое клиническое исследование оценки безопасности, антивирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином с участием ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина 50–60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2–4-кратному повышению тенофовира AUC и к ухудшению функции почек.

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у педиатрических пациентов с нарушениями функции почек не изучена. Нет данных для получения рекомендаций по дозе (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика фиксированной комбинации у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовалась.

Фармакокинетика эмтрицитабина не исследована у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита типа В (HBV), с разной степенью печеночной недостаточности. В целом фармакокинетика эмтрицитабина у инфицированных HBV пациентов была аналогична фармакокинетике у пациентов без HBV и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 245 мг тенофовира дизопроксила применялась неинфицированными ВИЧ пациентами с различной степенью печеночной недостаточности, определявшихся в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на то, что для этих пациентов нет необходимости корректировать дозы. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 нг/мл (34,8%) и 2050 нг*ч/мл (50,8%) соответственно у пациентов без печеночной недостаточности по сравнению с 289 нг/мл (46%) и 2310 нг*ч/мл (43,5%) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 нг/мл (24,8%) и 2740 нг*ч/мл (44%) у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте младше 12 лет не были установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых. Препарат также назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков в возрасте 12–18 лет со стойкостью к ингибиторам обратной транскриптазы или токсичностью, исключающим применение препаратов первого ряда (см. раздел «Фармакодинамика»).

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Противопоказано детям в возрасте младше 12 лет.

Передача ВИЧ

Поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры по предотвращению передачи следует принять в соответствии с национальными рекомендациями.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1

Следует избегать применения препарата уже леченным антиретровирусными препаратами пациентам со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C

ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом B или C, проходящие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует обратиться к текущим инструкциям по лечению ВИЧ для контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита B(HBV) и C(HCV).

Назначая сопутствующую антивирусную терапию в связи с гепатитом B или C, следует также обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных средств (см. раздел «Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром»).

Тенофовир (дизопроксила фумарат) назначают для лечения вируса гепатита В, а эмтрицитабин демонстрирует динамику борьбы с вирусом гепатита В в фармакодинамических исследованиях, однако безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации для лечения пациентов с хроническим инфицированием HBV не были установлены.

Прекращение лечения пациентом с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. За пациентами, имеющими сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и прекращающими прием препарата, необходимо установить тщательное наблюдение путем как клинического, так и последующего лабораторного исследования, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Болезни печени

Безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации пациентам с ранее существовавшим значительным нарушением функции печени не были установлены. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с печеночными нарушениями, этим пациентам нет необходимости корректировать дозу. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовалась. Ввиду минимального печеночного метаболизма и почечного пути выведения эмтрицитабина маловероятно, что пациенты с нарушениями функции печени потребуют корректировки дозы препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).

ВИЧ-инфицированные пациенты с ранее существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения болезни печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Воздействие на почки и кости у взрослых

Воздействие на почки

Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками путем сочетания клубочковой фильтрации и активной секреции канальцев. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата (см. «Побочные реакции»).

Наблюдение за почками

Прежде чем приступить к лечению инфекции ВИЧ-1 препаратом, рекомендуется определить уровень клиренса креатинина (CrCl) у всех пациентов. У пациентов без факторов риска заболевания почек рекомендуется проводить наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и фосфата в сыворотке крови) в течение 2–4 недель после трехмесячного применения и каждые 3–6 месяцев после этого. У пациентов с риском заболевания почек следует чаще проверять функцию почек.

См. также «Одновременный прием других медицинских препаратов» ниже.

Лечение почек у ВИЧ-1-инфицированных пациентов

Если уровень фосфата в сыворотке составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или CrCl снижен до < 50 мл/мин у любого пациента, принимающего препарат, функцию почек следует еще раз проверить в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Следует прекратить лечение препаратом пациентов с CrCl < 50 мл/мин или сниженной концентрацией фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения препаратом в случае постепенного снижения функции почек, если не было обнаружено никакой другой причины. Безопасность лечения препаратом без влияния почек изучена частично у инфицированных ВИЧ-1 пациентов с нарушениями функции почек (CrCl < 80 мл/мин). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с CrCl 30–49 мл/мин рекомендуется корректировка интервалов приема (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ограниченные данные клинических исследований позволяют предположить, что длительные интервалы между приемами не оптимальны и могут привести к повышенной токсичности и, возможно, к неизвестной реакции. Более того, в небольшом клиническом исследовании у пациентов с CrCl 50–60 мл/мин, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с эмтрицитабином каждые 24 часа, был в 2–4 раза повышен уровень тенофовира и ухудшилась функция почек (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск и внимательно следить за функцией почек, если препарат принимают пациенты с CrCl < 60 мл/мин. Кроме того, клиническую реакцию на терапию следует тщательно контролировать у пациентов, применяющих препарат с длительным интервалом между приемами. Применение препарата не рекомендуется пациентам со значительными нарушениями функции почек (CrCl < 30 мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, поскольку комбинированная таблетка не позволяет достичь необходимого уменьшения дозы (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы»).

Воздействие на кости

Костные аномалии (иногда были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). Если подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

В обеих группах пациентов на 144 неделе клинического исследования, в процессе которого сравнивали тенофовира дизопроксила фумарат со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом у неантиретровирусных пациентов, наблюдалось незначительное снижение МПК бедра и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения биомаркеров костей по сравнению с исходным уровнем были значительно выше в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом в течение 144 недель. Снижение МПК бедра было значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.

В других исследованиях наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы, содержащей повышенный уровень ингибитора протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Воздействие на почки и кости в педиатрических группах

Существует неопределенность, связанная с длительным влиянием тенофовира дизопроксила фумарата на кости и токсичность почек. Кроме того, невозможно полностью определить обратимость токсичности почек. Поэтому рекомендуется применить мультидисциплинарный подход к каждому конкретному случаю для определения соотношения пользы и риска лечения и принять решение о надлежащем наблюдении во время лечения (включая решение о его прекращении) и рассмотреть необходимость дополнительных мер.

Воздействие на почки

Были сообщения о побочных реакциях в виде проксимальной почечной тубулопатии у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте 2–12 лет в клиническом исследовании (см. разделы «Фармакодинамика», «Побочные реакции»).

Наблюдение за почками

Перед началом лечения следует оценить функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) и контролировать их во время лечения так же, как у ВИЧ-1-инфицированных взрослых (см. выше).

Контроль функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего препарат, следует провести повторное наблюдение за функцией почек в течение одной недели, включая определение уровня концентрации глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Если подозревается или была обнаружена почечная аномалия, следует проконсультироваться с нефрологом, чтобы рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Прекращение лечения препаратом следует рассмотреть при постепенном снижении функции почек, если не было обнаружено никакой другой причины.

Одновременное применение других лекарственных средств и риск почечной токсичности

Применяются те же рекомендации, что и для взрослых (см. раздел «Одновременное применение других лекарственных средств» ниже).

Почечная недостаточность

Не рекомендуется лечение пациентом в возрасте младше 18 лет с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение препаратом не следует начинать у педиатрических больных с нарушениями функции почек, а также его следует прекратить у тех педиатрических больных, у которых развилась почечная недостаточность при лечении препаратом.

Воздействие на кости

Тенофовира дизопроксила фумарат может вызвать снижение МПК. Последствия изменений МПК, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом, для здоровья костей и риска переломов в долгосрочной перспективе до сих пор неизвестны (см. раздел «Фармакодинамика»). Если у педиатрических пациентов выявлены нарушения функции костей или подозрение на них, необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Масса тела и метаболические характеристики

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела пациента и повышение уровня липидов и глюкозы в сыворотке крови. Такие изменения могут быть отчасти связаны с лечением и образом жизни. В некоторых случаях наблюдается влияние лечения на уровень липидов, но нет существенных доказательств увеличения массы тела вследствие приема какого-либо конкретного лекарства. В разработанных инструкциях по лечению ВИЧ-инфекции внесена рекомендация по контролю за уровнем липидов и глюкозы в крови. При клинической необходимости следует лечить нарушение уровня липидов.

Нарушение митохондриальной функции вследствие внутриутробного воздействия

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут оказывать существенное влияние на митохондриальную функцию, что наиболее связано со ставудином, диданозином, зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это предпочтительно касается схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто кратковременны. Редко поступали сообщения о некоторых начинавшихся неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). До сих пор неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Эти результаты следует рассмотреть в отношении любого ребенка, подвергшегося внутриутробному влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, если в отношении него было сделано клиническое заключение неизвестной этиологии, особенно неврологические выводы. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось, эти явления возможны спустя много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, принимающие препарат или любую другую антиретровирусную терапию, могут дальше быть инфицированы оппортунистическими инфекциями и иметь другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому должны оставаться под постоянным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-1-инфицированных. пациентов.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боль в суставах, негибкость суставов или затруднение во время движений.

Одновременное применение других лекарственных средств

Следует избегать приема препарата при одновременном или недавнем применении нефротоксического лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременное применение препарата и нефротоксических средств избежать невозможно, контролировать функцию почек необходимо еженедельно.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска нарушения функции почек, выявлены случаи острой почечной недостаточности после начала приема больших доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Если препарат применяют с НПВП, функцию почек следует тщательно контролировать.

Больший риск ухудшения функции почек наблюдается у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, применявших тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Эти пациенты нуждаются в четком контроле за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска поражения почек необходимо тщательно оценить одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Препарат не следует назначать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром

Установлено, что применение тенофовира дизопроксила фумарата одновременно с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром повышает концентрацию тенофовира в плазме, особенно при применении вместе с ВИЧ-схемой, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат).

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при одновременном применении ледипасвира/софосбувира или софосбувира/велпатасвира и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением, особенно в отношении пациентов с повышенным риском дисфункции почек. У пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина

Одновременное применение препаратов не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению системного влияния диданозина на 40–60%, что может увеличить риск побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко поступали сообщения о панкреатите и молочнокислом ацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг ежедневно связан со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за внутриклеточного взаимодействия, которое увеличивает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Сниженная доза 250 мг диданозина, вводимая с тенофовира дизопроксила фумаратом, связана с сообщениями о высоких показателях вирусологической недостаточности в нескольких исследованных комбинациях.

Тройная терапия нуклеозидами

Поступали сообщения о высоком уровне вирусологической недостаточности и возникновении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, когда лечение тенофовира дизопроксила фумаратом сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином 1 раз в сутки. Существует тесное структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином и сходство в фармакокинетике и фармакодинамике этих двух препаратов. Поэтому те же проблемы могут проявляться, если препарат принимают с третьим нуклеозидным аналогом.

Пациенты пожилого возраста

Действие фиксированной комбинации не исследовали у лиц в возрасте старше 65 лет. Лица в возрасте старше 65 лет часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при приеме препарата этими пациентами.

Препарат содержит моногидрат лактозы. Следовательно, пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Препарат должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет с массой тела не менее 35 кг: 1 таблетка 1 раз в сутки.

Для лечения инфекции ВИЧ-1 доступны отдельные препараты эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, если возникает необходимость прекращения применения или изменения дозы одного из компонентов препарата. См. инструкции по медицинскому применению для этих лекарственных средств.

Если прошло менее 12 часов с момента пропуска обычного приема препарата, дозу следует принять как можно быстрее и восстановить нормальный режим применения. Если от последнего приема препарата прошло более 12 часов и почти пришло время для приема следующей дозы, пропущенную дозу принимать не нужно, необходимо восстановить привычную дозировку по графику.

Если в течение 1 часа после приема препарата возникает рвота, следует принять другую таблетку. Если рвота возникает более чем через 1 час после приема препарата, то принимать еще одну дозу не нужно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости менять дозу (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся с мочой, и влияние эмтрицитабина и тенофовира увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

Взрослые с почечной недостаточностью. Можно применять препарат пациентам с CrCl < 80 мл/мин, только если потенциальная польза считается превосходящей риски (см. таблицу 2).

Таблица 2

Рекомендации по дозировке для взрослых с почечной недостаточностью

Педиатрические пациенты с почечной недостаточностью. Не рекомендуется применение препарата пациентам в возрасте младше 18 лет с нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. Для пациентов с нарушениями функции печени корректировка дозы не требуется (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте младше 12 лет не были установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Применяют перорально. Следует принимать таблетки во время еды.

Таблетки можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять.

Профиль безопасности

В клиническом исследовании с участием взрослых наиболее частыми побочными реакциями, вероятно связанными с эмтрицитабином и/или тенофовира дизопроксила фумаратом, были тошнота (12%) и диарея (7%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этом исследовании отвечал предыдущему опыту применения отдельно каждого из этих веществ с другими антиретровирусными препаратами.

Сводная таблица побочных реакций

Побочные реакции, возможно, были связаны с влиянием компонентов препарата и наблюдались в клинических исследованиях и после выхода препарата на рынок у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, перечисленные в таблице 3 ниже систем органов и частоты. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке убывания серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) или редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 3

Побочные реакции, связанные с отдельными компонентами препарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового опыта

1 Побочная реакция может возникнуть вследствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Анемия была частой, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) было очень часто, когда эмтрицитабин применялся педиатрическим пациентам.

3 Эта побочная реакция была определена во время постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдалась в клинических исследованиях у взрослых или клинических исследований лечения эмтрицитабином ВИЧ у детей, или в клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовира дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена ​​по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших эмтрицитабин в рамках клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 1563) или тенофовира дизопроксила фумарат в рамках клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

Почечная недостаточность. Поскольку препарат может привести к нарушению почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов снижение клиренса креатинина полностью не исчезло, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами) имеют повышенный риск возникновения неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению на 40–60% влияния действия диданозина, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщали о случаях заболевания панкреатитом и лактоацидозом, иногда с летальным исходом.

Метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии масса тела пациента и уровень липидов в крови и глюкозы могут увеличиваться (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщали об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут произойти спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Применение препарата пациентам в возрасте старше 65 лет не изучали. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, поэтому при лечении препаратом пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Оценка побочных реакций в отношении эмтрицитабина базируется на трех педиатрических исследованиях (n = 169), во время которых ВИЧ-инфицированные пациенты в возрасте от 4 месяцев до 18 лет проходили лечение эмтрицитабином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами: пациенты, впервые проходящие (n = 123), и те, что уже проходили лечение (n = 46). Кроме побочных реакций, о которых сообщали у взрослых, анемия (9,5%) и изменения цвета кожи (31,8%) чаще случались в клинических исследованиях у детей, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции», Сводная таблица побочных реакций).

Оценка побочных реакций относительно тенофовира дизопроксила фумарата базируется на двух исследованиях, в ходе которых 184 ВИЧ-1-инфицированных пациента детского возраста (в возрасте 2–18 лет) проходили лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 93) или плацебо/активным компартором (n = 91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Лечение длилось в течение 48 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Побочные реакции у педиатрических пациентов, которые проходили лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях применения тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика» и раздел «Побочные реакции», сводная таблица побочных реакций).

У педиатрических пациентов зафиксировано понижение плотности костной ткани. У ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте 12–18 лет) показатели Z ПКТ при применении тенофовира дизопроксила фумарата были ниже, чем при применении плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей (в возрасте 2–15 лет) показатели Z ПКТ, зафиксированные после перехода на тенофовира дизопроксила фумарат, были ниже, чем в случае продолжения лечения по схеме, содержащей ставудин или зидовудин (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения»).

В рамках исследования 89 педиатрических пациентов со средним возрастом 7 лет (в возрасте 2–15 лет) принимали тенофовиру дизопроксила фумарат в среднем в течение 313 недель. 4 из 89 пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, а именно проксимальной почечной тубулопатии. У 7 пациентов замерили скорость клубочковой фильтрации (GFR) в пределах от 70 до 90 мл/мин/1,73 м2. Из них у двух пациентов выявили клинически значительное снижение GFR во время терапии, которое улучшилось после прекращения применения тенофовира дизопроксила фумарата.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется внимательно контролировать почечную функцию у всех взрослых с почечной недостаточностью, принимающих препарат (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Принимать препарат не рекомендуется педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ/вируса гепатита типа B или C. Профиль побочных реакций эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у ограниченного количества ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита типа В (n = 13) и С (n = 26) на протяжении исследования, был аналогичным тому, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ, без сопутствующей инфекции. Однако, как ожидается в этой популяции пациентов, повышение уровня АсАТ и АлАТ наблюдалось чаще, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Обострение гепатита после прекращения исцеления. После прекращения лечения у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. «Особенности применения»).

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД/HETERO LABS LIMITED.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 — 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/Unit III, Formulation Plot Nо 22 — 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telang.