Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафениб — мощный пероральный ингибитор большого количества протеинкиназ, в том числе киназ, участвующих в ангиогенезе (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе опухоли (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), метастазирование опухоли (VEGRF3, PDGFR, FGFR) и иммунитете к опухолям (CSF1R). В частности, регорафениб ингибирует мутированную киназу KIT, основной онкогенный фактор развития гастроинтестинальных стромальных опухолей, и таким образом блокирует пролиферацию клеток опухоли. В ходе доклинических исследований регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность относительно широкого спектра опухолевых моделей, включая модели колоректальных опухолей и гастроинтестинальных стромальных опухолей, что обусловлено его антиангиогенными и антипролиферативными свойствами. Кроме того, регорафениб проявил антиметастатическое действие в условиях in vivo. Основные метаболиты, проявляющиеся в организме человека (М-2 и М-5), на моделях in vitro и in vivo проявили эффективность, подобную эффективности регорафениба.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак (КРР)

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ (CORRECT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартной терапии.

Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В общей сложности было рандомизировано 760 пациентов в соотношении 2:1, получавших 160 мг регорафениба (4 таблетки лекарственного средства Стивар®, каждая из которых содержит 40 мг регорафениба) перорально 1 раз в день (N = 505) или поддерживающую терапию (ПТ) (N = 255) и ПТ в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении в течение 1 недели. Средняя суточная доза регорафениба составляла 147 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Заблаговременно спланированный промежуточный анализ эффективности осуществлялся после регистрации 432 летальных исходов. Исследование стало открытым после того, как результаты этого запланированного промежуточного анализа ОВ вышли за определенные пределы эффективности.

У 760 рандомизированных пациентов средний возраст составил 61 год, 61% пациентов были мужского пола, 78% относились к европеоидной расе, общее состояние (ОС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG (шкала оценки общего состояния пациентов — Eastern Cooperative Oncology Group). Во время терапии лекарственным средством Стивар® у 11,4% пациентов ОС составил ≥ 2. Средняя продолжительность лечения и суточная доза, а также частота модификации дозы и снижение дозы были такими же, как и у пациентов с ОС ≥ 2, получавших плацебо (8,3%). Большинство больных с ОС ≥ 2 прекратили лечение из-за прогрессирования заболевания. Первоначальным местом появления опухоли была толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или толстая и прямая кишка (6%). К моменту включения в исследование мутации KRAS отмечались у 57% пациентов.

Большинство пациентов (52%) получили 3 или менее предварительных курсов противоопухолевой терапии по поводу метастатического заболевания. Лечение включало химиотерапию на базе фторпиримидина, терапию анти-VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), а у больных с KRAS дикого типа — терапию анти-EGFR (рецептор эпидермального фактора роста).

Добавление лекарственного средства Стивар® к ПТ существенно повысило выживаемость пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПТ, отношение рисков составляло 0,774 (р=0,005178 по стратифицированному логранговому критерию), а медиана ОВ составляла 6,4 месяца и 5,0 95% доверительный интервал (ДИ) 0,636; 0,942) (см. таблицу 1). Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стивар® и ПТ (отношение рисков: 0,4949, р<0,000001, см. таблицу 1). Частота ответа (полного или частичного) составляла у больных, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, 1% и 0,4% — у пациентов с плацебо-группы (р = 0,188432). Частота контроля заболевания (полный или частичный ответ или стабилизация заболевания) была существенно выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар® (41% против 14,9%, р<0,000001).

Таблица 1. Результаты эффективности, полученные в исследовании CORRECT

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков <1 в пользу лекарственного средства Стивар®.

** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем.

Проведены анализы общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в подгруппах по возрасту (< 65; ≥ 65), полу, ОС согласно ECOG, первичному месту поражения, иногда от первого диагностирования метастатического процесса, полученной ранее опухолевой терапией, предварительными курсами противоопухолевой терапии метастатического процесса мутационным статусом KRAS показали, что данные эффективности свидетельствуют в пользу применения регорафениба по сравнению с плацебо.

Результаты анализа в подгруппах по анамнестическому статусу мутаций KRAS свидетельствуют, что у пациентов, имеющих опухоли с мутациями KRAS дикого типа, регорафениб оказал положительное влияние на показатели ОВ в отличие от плацебо, в то же время у пациентов с опухолями с мутациями KRAS, наблюдался более низкий эффект в числовом эквиваленте; положительное влияние на ВБП в группе регорафениба отмечалось независимо от статуса мутаций KRAS. Отношение рисков (95% ДИ) к показателям общей выживаемости составило 0,653 (0,476 — 0,895) у пациентов с опухолями KRAS дикого типа и 0,867 (0,670 — 1,123) у пациентов, имеющих опухоли с мутациями. терапевтического эффекта (тест на незначительные взаимодействия) Отношение рисков (95% ДИ) к показателям выживаемости без прогрессирования составило 0,475 (0,362–0,623) у пациентов с опухолями из KRAS дикого типа и 0,525 (0,425–0,649) у пациентов с опухолями с мутациями KRAS.

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (CONCUR) фазы ІІІ у 204 пациентов монголоидной расы (> 90% Восточная Азия) с метастатическим лечением. и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе фторпиримидина. Только 59,5% пациентов, включенных в исследование CONCUR, предварительно получали терапию VEGF и EGFR. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Добавление лекарственного средства Стивар® к ПТ привело к достоверному повышению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПТ, отношение рисков составляло 0,550 (р = 0,000159 по стратифицированному логранговому критерию), а медиана ОВ составляла 8,8 месяца и 6,3 месяца (95% ДИ 0,395; 0,765).

Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стивар® и ПТ (отношение рисков: 0,311, р < 0,000001), медиана ВБП 3,2 месяца с лекарственным средством Стивар® и 1,9 месяца с плацебо. Профиль безопасности лекарственного средства Стивар® плюс ПТ в исследовании CONCUR был сопоставим с профилем безопасности полученным в исследовании CORRECT.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ (GRID) у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), которые ранее получали лечение двумя ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб и сунитиниб).

Анализ основной конечной точки эффективности — выживаемости без прогрессирования (ВБП) — проводился после регистрации 144 случаев ВБП (основная маскированная оценка). Также оценивались вторичные конечные точки, в том числе время прогрессирования (ЧДП) и общая выживаемость (ЗВ) (промежуточный анализ).

В общей сложности были рандомизированы 199 пациентов с ГИСО в соотношении 2:1, получавших регорафениб в дозе 160 мг перорально 1 раз в сутки и ПТ (N=133) или плацебо и ПТ (N = 66) в течение 3 недель с последующей недельной перерывом в лечении. Средняя суточная доза регорафениба составляла 140 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, получавшим плацебо и у которых наблюдали прогрессирование заболевания, было предложено открытое применение регорафениба (перекрестный вариант). Пациенты, принимавшие регорафениб, у которых отмечали прогрессирование заболевания и для которых (по рекомендации врачей, проводивших исследование) лечение регорафенибом имело клиническую пользу, имели возможность продолжить открытое применение регорафениба.

Из 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которых составлял 58 лет, 64% составили мужчины, 68% относились к европеоидной расе. Общее состояние (ОС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG. Медиана времени, прошедшего от последнего прогрессирования или рецидива до рандомизации, составляла 6 недель.

В результате применения регорафениба вместе с ПТ существенно повысился показатель ВБП; по сравнению с данными группы плацебо и ПТ отношение рисков составляло 0,268 (95% ДИ 0,185; 0,388), а медиана ВБП составляла 4,8 месяца и 0,9 месяца соответственно (р<0,000001). Относительный риск прогрессирования заболевания или летального исхода снизился примерно на 73,2% у пациентов, получавших лечение регорафенибом, в отличие от больных плацебо-группы (см. таблицу 2). Увеличение показателя ВБП было устойчивым, независимо от возраста, пола, географического региона, предыдущих курсов лечения, ВС по ECOG.

ВДП оказался значительно дольше у пациентов, получавших регорафениб и ПТ, чем у больных, получавших плацебо и ПТ, отношение рисков составило 0,248 (95% ДИ 0,170; 0,364), а медиана ВДП составила 5,4 месяца и 0,9 (р<0,000001) (см. таблицу 2).

Отношение рисков по ОВ составило 0,772 (95% ДИ, 0,423; 1,408; р = 0,199; медиана ОВ не достигнута ни в одной группе); 85% пациентов, первоначально рандомизированных в плацебо-группе, получили после прогрессирования заболевания лечение регорафенибом (см. таблицу 2).

Таблица 2. Результаты эффективности, полученные в исследовании GRID

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков <1 в пользу лекарственного средства Стивар®.

Кроме этого, 56 пациентов из группы, получавшей плацебо и ПТ, применяли лекарственное средство Стивар® после перекрестного этапа в рамках открытой части исследования в связи с прогрессированием заболевания, а 41 пациент из группы, получавшей лечение лекарственным средством Стивар® и ПТ, продолжили терапию лекарственным средством Стивар® после прогрессирования заболевания. Медиана вторичного ВБП (согласно оценке врачей, проводивших исследование) составляла 5,0 и 4,5 месяца соответственно.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Клиническую эффективность и безопасность лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы III (RESORCE) с участием пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, ранее получавших терапию сорафенибом.

Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Как вторичные конечные точки использовались выживаемость без прогрессирования (ВБП), время до прогрессирования (ВДП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В общей сложности было рандомизировано 573 пациента с ГЦК в соотношении 2:1, получавших 160 мг регорафениба перорально 1 раз в сутки (N = 379) и поддерживающую терапию (ПТ) или плацебо (N = 194) и ПТ в течение 3 недель с последующим лечением в течение 1 недели. Средняя суточная доза регорафениба составляла 144 мг.

Пациенты имели право участвовать в исследовании, если у них отмечали радиологическое прогрессирование заболевания во время терапии сорафенибом и если у них состояние функции печени соответствовало классу А по классификации Чайлда — Пью. Пациенты, временно прекратившие терапию сорафенибом из-за появления токсичности вследствие применения сорафениба или применявших дозу менее 400 мг сорафениба 1 раз в день до прекращения лечения, были исключены из исследования. Рандомизация была проведена в течение 10 недель после терапии сорафенибом. Пациенты продолжали терапию лекарственным средством Стивар® до клинического или радиационного прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности. Однако пациенты могли продолжать терапию лекарственным средством Стивар® после прогрессирования по решению исследователя.

Демографические и исходные характеристики заболевания были сравнимы в группах применения лекарственного средства Стивар® и плацебо:

средний возраст — 63 года;
мужчины — 88%;
европеоидная раса — 36%, монголоидная раса — 41%;
общее состояние онкологического больного по шкале ECOG 0 — 66% или общее состояние онкологического больного по шкале ECOG 1 — 34%;
класс А по классификации Чайлда — Пью — 98%, класс В по классификации Чайлда — Пью — 2%;
этиология, включая гепатит В (38%), гепатит C (21%), стеатогепатит неалкогольного генеза (НАСГ, 7%);
отсутствие макроскопических васкулярных инвазий и экстрагепатического распространения опухолей — 19%;
стадия B (по Барселонской клинической классификации гепатоцеллюлярного рака) — 13%; стадия C по Барселонской клинической классификации гепатоцеллюлярного рака) — 87%;
местно-региональная трансартериальная эмболизация или гемоинфузионные процедуры — 61%;
радиотерапия до начала терапии регорафенибом — 15%;
средняя продолжительность терапии сорафенибом — 7,8 месяца.

В результате применения лекарственного средства Стивар® дополнительно к ПТ существенно улучшились показатели выживаемости, если сравнивать с данными группы применения плацебо и ПТ; отношение рисков составляло 0,624 (95% ДИ 0,498, 0,782), р = 0,000017 по стратифицированному логранговому критерию, а медиана ОВ составляла 10,6 месяца против 7,8 месяца (см. таблицу 3).

Таблица 3. Результаты эффективности, полученные в исследовании RESORCE

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков < 1 в пользу лекарственного средства Стивар®.

** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем RECIST.

# Частота ответа (полный или частичный ответ), частота контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ и стабильное заболевание в течение 6 недель).

Применение детям

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать представления результатов исследований применения лекарственного средства Стивар® для лечения аденокарциномы ободочной и прямой кишки во всех подгруппах педиатрических пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Европейское медицинское агентство отсрочило представление результатов исследований применения лекарственного средства Стивар® в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения солидных злокачественных опухолей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Европейское медицинское агентство отсрочило представление результатов исследований применения лекарственного средства Стивар® в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Средние пиковые концентрации регорафениба в плазме крови на уровне около 2,5 мг/л достигаются примерно через 3–4 ч после применения разовой пероральной дозы 160 мг в виде 4 таблеток по 40 мг каждая. После разовых доз 60 или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток и перорального раствора составляла соответственно 69% и 83%.

Концентрации регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов (М-2 и М-5) были выше при применении лекарственного средства после нежирного (легкого) завтрака, чем после завтрака с высоким содержанием жиров или при приеме натощак. Если сравнивать с применением натощак, экспозиция регорафениба повышалась на 48% при применении лекарственного средства с жирным завтраком и на 36% при приеме с легким завтраком. Экспозиция метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил) возрастает при применении регорафениба с нежирным завтраком, в отличие от приема натощак, и снижается при применении с жирной пищей, в отличие от приема натощак.

Распределение

Профили отношения «концентрация — время» регорафениба и основных циркулирующих метаболитов показали множественные пики на протяжении 24-часовых интервалов дозировки, обусловленных энтерогепатической циркуляцией. Связывание регорафениба с белками плазмы крови человека in vitro высоко (99,5%). М-2 и М-5 имеют более высокие показатели связывания с белками плазмы in vitro (99,8% и 99,95% соответственно), чем регорафениб. Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами Р-гликопротеина.

Метаболит М-5 выступает слабым субстратом белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ).

Метаболизм

Регорафениб главным образом метаболизируется в печени в ходе окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A4, и глюкуронизации, опосредованной UGT1A9. В плазме крови выделены 2 основных и 6 второстепенных циркулирующих метаболитов регорафениба.

Основными циркулирующими метаболитами регорафениба в плазме крови человека являются М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), которые фармакологически активны и в равновесном состоянии находятся в таких же концентрациях в организме, как и регорафениб. М-2 проходит дальнейшую биотрансформацию в процессе окислительного метаболизма с помощью CYP3A4 и глюкуронизации с помощью UGT1A9.

Количество метаболитов может снижаться или они могут подвергаться гидролизу в желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры, благодаря чему обеспечивается реабсорбция неконъюгированного активного вещества и метаболитов (энтерогепатическая циркуляция).

Выведение

При пероральном применении средний период полувыведения из плазмы крови регорафениба и его метаболита М-2 по разным исследованиям составляет 20 — 30 часов. Среднее время полувыведения метаболита М-5 составляет около 60 часов (40 — 100 часов).

Около 90% меченной изотопами дозы выявляли в течение 12 дней после применения, при этом около 71% дозы выводилось с калом (47% в качестве исходного соединения и 24% в качестве метаболитов), а около 19% дозы выводилось с мочой в виде глюкуронидов. В равновесных условиях выведение глюкуронидов с мочой снижалось до менее 10%. Исходное соединение, выявляемое в кале, может быть продуктом распада глюкуронидов в кишечнике или результатом трансформации метаболита М-2 (N-оксид) или неабсорбированным регорафенибом.

В желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры метаболит М-5 может превращаться в М-4, обеспечивая реабсорбцию М-4 (энтерогепатическая циркуляция). М-5 совсем выводится из организма с калом через М-4 в виде М-6 (карбоновая кислота).

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция регорафениба в равновесном состоянии увеличивается пропорционально дозе при применении доз до 60 мг и менее пропорционально при дозах свыше 60 мг.

Кумуляция регорафениба в равновесном состоянии приводит к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови почти в 2 раза, что соответствует периоду полувыведения и частоте применения лекарственного средства. В равновесном состоянии средняя пиковая концентрация регорафениба достигает около 3,9 мг/л (8,1 мкмоль) после перорального применения 160 мг регорафениба, а отношение средней пиковой концентрации в плазме крови к минимальной составляет менее 2.

Оба метаболита М-2 и М-5 проявляют нелинейный характер кумуляции, что может быть обусловлено энтерогепатической рециркуляцией или насыщением пути UGT1A9. Несмотря на то, что концентрации в плазме крови М-2 и М-5 после однократной дозы регорафениба значительно ниже, чем концентрации исходного соединения, в равновесном состоянии плазменные концентрации М-2 и М-5 являются аналогичными концентрациям регорафениба.

Печеночная недостаточность

Экспозиция регорафениба и его метаболитов M-2 и M-5 похожа у пациентов с незначительным нарушением функции печени (класс A по классификации Чайлда — Пью) и у пациентов с сохраненной печеночной функцией. Отдельные данные о пациентах с умеренным нарушением функций печени (класс B по классификации Чайлда — Пью) показали похожую экспозицию по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, принимавших одну дозу регорафениба 100 мг. Применение регорафениба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда — Пью) не изучалось. Регорафениб выводится преимущественно печенью, экспозиция может повышаться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Доступные клинические данные и данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, показали похожую экспозицию в равновесном состоянии регорафениба и его метаболитов M-2 и M-5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией экспозиция регорафениба была сходной, в то время экспозиция М-2 и М-5 была повышена на 30% в равновесном состоянии, что не считается клинически существенным.

Фармакокинетику регорафениба не исследовали у пациентов с терминальной стадией заболевания почек. Однако данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, не предусматривают релевантные изменения экспозиции у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

В пределах исследуемого возрастного диапазона (29–85 лет) не выявлено никакого влияния возраста на фармакокинетику регорафениба.

Пол

Пол не влияет на фармакокинетику регорафениба.

Межэтнические отличия

Экспозиция регорафениба у представителей монголоидной расы (китайцы, японцы, корейцы) и представителей европеоидной расы не отличается.

Кардиоэлектрофизиология/удлинение интервала QT

В специальном исследовании интервала QT с участием мужчин и женщин, больных раком, не выявлено никаких признаков удлинения QTc после применения 160 мг регорафениба в равновесном состоянии.

Аналоги Стивар®