фармакодинамика. Руксолитиниб является селективным ингибитором янус-киназ (JAK) JAK₁ и JAK₂ (значение IC₅₀ для ферментов JAK₁ и JAK₂ составляет 3,3 и 2,8 нмоль соответственно). Эти ферменты — посредники в передаче сигналов ряда цитокинов и факторов роста, которые являются важными для кроветворения и иммунной системы. Миелофиброз является миелопролиферативным новообразованием, которое, как известно, сопровождается нарушением регуляции в передаче сигналов с участием JAK₁ и JAK₂. В основе нарушения регуляции лежат высокие уровни циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT-мутации, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции, такие как мутация JAK2V617F, а также приводят к исключению негативных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом отмечается нарушение регуляции в передаче сигналов при участии JAK независимо от статуса относительно мутации JAK2V617F. Руксолитиниб ингибирует передачу сигналов по JAK-STAT-пути и пролиферацию клеток в цитокинзависимых клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также цитокинзависимых пролиферирующих клетках Ba/F3 путем экспрессии видоизмененного белка JAK2V617F с IC₅₀, что находится в диапазоне 80–320 нмоль.
Фармакодинамические эффекты. Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови у здоровых людей и пациентов с миелофиброзом. Применение руксолитиниба приводит к максимальному угнетению фосфорилирования STAT3 через 2 ч после приема дозы препарата с возвратом значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, через 8 ч как у здоровых людей, так и пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие накопления исходного препарата или активных метаболитов. Повышенные на исходном уровне значения маркеров воспаления, связанные с появлением системных симптомов, такие как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6 и СРБ у пациентов с миелофиброзом, снижались после лечения руксолитинибом. С течением времени у пациентов с миелофиброзом признаки рефрактерности к фармакодинамическим эффектам при лечении руксолитинибом не развивались. При тщательном изучении величины Q–T-интервала у здоровых участников не выявлено никаких признаков удлинения Q–T/Q–Tc при применении руксолитиниба в одноразовых дозах или в дозах, превышающих терапевтические (до 200 мг), что свидетельствует о том, что руксолитиниб не оказывает никакого влияния на сердечную реполяризацию.
Клиническая эффективность и безопасность. С участием пациентов с миелофиброзом (первичным миелофиброз, миелофиброз вследствие истинной полицитемии или миелофиброз в результате эссенциальной тромбоцитемии) были проведены два рандомизированных исследования фазы III (COMFORT-I и COMFORT II). В обоих исследованиях у пациентов наблюдалась спленомегалия, доступная пальпации, по крайней мере на 5 см ниже реберной дуги, и пациенты принадлежали к промежуточной категории риска 2 (2 прогностических фактора) или к высокой категории риска (≥3 прогностических фактора) на основе критериев Консенсуса Международной рабочей группы. Начальная доза препарата Джакави определялась с учетом количества тромбоцитов. Исследование COMFORT-I было двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое с участием 309 пациентов, которые были рефрактерными к доступному лечению либо не были кандидатами для получения доступного лечения. Пациенты получали Джакави или соответствующее плацебо. Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, достигших снижения на ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки на 24-й неделе; оценку проводили с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ). Вторичная конечная точка включала продолжительность поддержания снижения ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки; долю пациентов, достигших снижения на ≥50% общей оценки симптомов, выраженной в баллах, по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе (оценку проводили с использованием дневника (версия v2.0), представлявший собой модифицированную форму оценки симптомов миелофиброза (MFSAF)); изменение общей оценки симптомов, выраженной в баллах, по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе (оценку проводили с использованием дневника (версия v2.0), представлявший собой модифицированную MFSAF), а также показатели общей выживаемости. Исследование COMFORT-II было открытое рандомизированное с участием 219 пациентов. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения лечения Джакави по сравнению с оптимально доступной терапией. Оптимально доступная терапия была выбрана исследователем для каждого пациента отдельно. В группе применения оптимально доступной терапии 47% пациентов получали гидроксимочевину и 16% — глюкокортикоиды. Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, достигших снижения на ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки на 48-й неделе; оценку проводили с помощью МРТ или КТ. Вторичной конечной точкой исследования COMFORT-II была доля пациентов, достигших на 24-й неделе снижения на ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки, которые оценивали с помощью МРТ или КТ. Вторичной конечной точкой исследования также была продолжительность поддержания снижения ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки.
В ходе проведения исследований COMFORT-I и COMFORT-II демографические показатели пациентов, наблюдавшихся на исходном уровне, и характеристики заболевания были сопоставимыми между группами лечения (табл. 1).
Таблица 1. Доля пациентов со снижением на ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки на 24-й неделе в исследовании COMFORT-I и на 48-й неделе в исследовании COMFORT-II

Исследование	COMFORT-I		COMFORT-II
Исследование	Джакави (N=155)	Плацебо (N=153)	Джакави (N=144)	Оптимально доступная терапия (N=72)
Временные точки	24-я неделя		48-я неделя
Количество (%) пациентов со снижением показателей объема селезенки на ≥35%	65 (41,9)	1 (0,7)	41 (28,5)	0
95% ДИ	34,1; 50,1	0,3; 6	21,3; 36,6	0,0; 5,0
р	<0,0001		<0,0001

Значительно более высокий процент пациентов в группе применения препарата Джакави достиг снижения ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки (см. табл. 1), независимо от наличия или отсутствия мутации JAK2V617F или подтипа заболевания (первичный миелофиброз, миелофиброз вследствие истинной полицитемии, миелофиброз в результате эссенциальной тромбоцитемии) (табл. 2).
Таблица 2. Доля пациентов со снижением ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки с учетом статуса мутации JAK (набор данных по безопасности)

Исследование	COMFORT-I				COMFORT-II
Исследование	Джакави		Плацебо		Джакави		Оптимально доступная терапия
Статус пациента относительно мутации JAK	Позитивный (N=113) n (%)	Негативный (N=40) n (%)	Позитивный (N=121) n (%)	Негативный (N=27) n (%)	Позитивный (N=110) n (%)	Негативный (N=35) n (%)	Позитивный (N=49) n (%)	Негативный (N=20) n (%)
Количество (%) пациентов со снижением показателей объема селезенки на ≥35%	54 (47,8)	11 (27,5)	1 (0,8)	0	36 (32,7)	5 (14,3)	0	0
Временные точки	После 24 нед				После 48 нед

Среди 80 пациентов, участвовавших в исследовании COMFORT-I, и 69 пациентов, участвовавших в исследовании COMFORT-II, у которых выявлено снижение на ≥35% показателей объема селезенки на любой момент времени, вероятность того, что у пациента будет поддерживаться ответ на применение препарата Джакави по крайней мере в течение 24 нед, составила 89 и 87% соответственно, в то время как вероятность сохранения ответа на лечение по крайней мере в течение 48 нед составила 52% в исследовании COMFORT-II.
Применение препарата Джакави облегчает симптомы, связанные с миелофиброзом, и улучшает жизнь пациентов с миелофиброзом. Во время проведения исследования COMFORT-I симптомы миелофиброза были собраны с использованием дневника (версия v2.0), который представлял собой модифицированную MFSAF в виде электронного дневника, который участники исследования заполняли ежедневно. Значительно больший процент пациентов в группе применения препарата Джакави достиг улучшения ≥50% по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе общей оценки симптомов, выраженной в баллах, по сравнению с группой применения плацебо (45,9 и 5,3% соответственно; р<0,0001 при использовании χ²-критерия).
В обоих исследованиях, COMFORT-I и COMFORT-II, улучшение общего качества жизни оценивали с помощью валидированного документа — опрос по качеству жизни QLQ-C30 Европейской организации исследований и лечения рака (EORTC). На 24-й неделе в исследовании COMFORT-I показатель среднего изменения глобального состояния жизни/качества жизни составил +12,3 и –3,4 (р<0,0001) для препарата Джакави и плацебо соответственно. В ходе проведения исследования COMFORT-I умерли 13 (8,4%) из 155 пациентов группы применения препарата Джакави и 24 (15,6%) из 154 пациентов — группы плацебо. В ходе проведения исследования COMFORT-II умерли 13 (8,9%) из 146 пациентов группы применения препарата Джакави и 5 (6,8%) из 73 пациентов — группы оптимально доступной терапии.
Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований препарата Джакави во всех подгруппах педиатрической популяции по лечению при миелофиброзе.
Фармакокинетика. Руксолитиниб относится к соединениям класса 1 по Системе биофармацевтической классификации (BCS) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В ходе проведения клинических исследований установлено, что руксолитиниб быстро всасывается после перорального применения с достижением C_max препарата в плазме крови через 1 ч после применения дозы препарата. С учетом данных исследования баланса массы тела человека всасывание руксолитиниба после перорального применения препарата в виде руксолитиниба или метаболитов, образующихся во время первого прохождения, составляет ≥95%. Средняя C_max или общая экспозиция (AUC) руксолитиниба увеличивалась пропорционально увеличению одноразовой дозы в диапазоне от 5 до 200 мг. Клинически значимых изменений фармакокинетики руксолитиниба после приема препарата с пищей с высоким содержанием жиров не наблюдалось. При применении препарата с пищей с высоким содержанием жиров средняя C_max умеренно снижалась (на 24%), в то время как среднее значение AUC осталось почти без изменений (повышение на 4%).
Распределение. У пациентов с миелофиброзом кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 53–65 л. Клинически значимые концентрации руксолитиниба при связывании с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) в условиях in vitro составляют ≈97%. Ауторадиографическое исследование всего организма у крыс показало, что руксолитиниб не проникает через ГЭБ.
Биотрансформация. Руксолитиниб в основном метаболизируется с участием CYP 3A4 (>50%), при дополнительном участии фермента CYP 2C9. Исходное соединение является доминирующей формой в плазме крови человека, представляя собой в кровообращении ≈60% вещества, связанного с препаратом. В плазме крови выявлены два основных и активных метаболита, что составляет 25 и 11% AUC исходного соединения. Эти метаболиты составляют от ½ до ¹/₅ связанной с JAK фармакологической активности исходного соединения. В целом сумма всех активных метаболитов обеспечивает до 18% общей фармакодинамики руксолитиниба. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не подавляет активность ферментов CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 или печеночного фермента CYP 3A4 и не является мощным индуктором ферментов CYP 1A2, CYP 2B6 или CYP 3A4 исходя из результатов исследований, проведенных в условиях in vitro. Данные, полученные в условиях in vitro, указывают на то, что руксолитиниб может подавлять активность фермента CYP 3A4, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике.
Выведение. Руксолитиниб в основном выводится путем метаболизма. Средний Т_½ руксолитиниба составляет ≈3 ч. После однократного приема внутрь дозы ¹⁴С-меченного руксолитиниба здоровыми взрослыми выведение происходило преимущественно путем метаболизма, при этом 74% радиоактивно меченного соединения выделялось с мочой и 22% — с калом. Изменение исходного соединения составляло <1% общего радиоактивно меченого соединения, которое выводилось.
Линейность/нелинейность. Пропорциональность доз препарата была продемонстрирована в исследованиях применения однократных и многократных доз препарата.
Особые группы пациентов
Влияние возраста, пола или расы. У здоровых людей разного пола и расы никаких существенных различий в фармакокинетике руксолитиниба не наблюдалось. При популяционном фармакокинетическом оценивании у пациентов с миелофиброзом никакой очевидной закономерности между пероральным клиренсом и возрастом и расой пациентов не выявлено. Прогнозируемый пероральный клиренс составлял 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч — у мужчин с вариабельностью у разных лиц 39%.
Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность препарата Джакави в педиатрической практике не установлены.
Нарушение функции почек. Функцию почек оценивали с использованием Модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD) и клиренса креатинина. После приема однократной дозы руксолитиниба 25 мг экспозиция руксолитиниба у пациентов с разной степенью нарушения функции почек и у пациентов с нормальной функцией почек была схожей. Однако значения AUC метаболитов руксолитиниба в плазме крови, как правило, росли с увеличением тяжести нарушения функции почек и были наиболее заметно увеличенными у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Неизвестно, имеет ли значение увеличение экспозиции метаболитов для вопросов безопасности. Изменение доз препарата рекомендуется для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности. Применение препарата только в дни диализа снижает экспозицию метаболитов, а также фармакодинамический эффект, особенно в дни между проведением процедур диализа.
Нарушение функции печени. После приема однократной дозы руксолитиниба 25 мг среднее значение AUC руксолитиниба увеличивалось у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени на 87; 28 и 65% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Четкой взаимосвязи между AUC препарата и степенью нарушения функции печени с учетом баллов по классификации Чайлд-Пью не выявлено. Терминальный Т_½ был удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с контрольной группой здоровых участников исследования (4,1–5 ч против 2,8 ч). Снижение дозы препарата на ≈50% рекомендуется для пациентов с нарушением функции печени.
Доклинические данные по безопасности. Руксолитиниб оценивали в фармакологических исследованиях безопасности, исследованиях токсичности применения повторных доз препарата, генотоксичности и влияния препарата на репродуктивную функцию, а также в исследованиях канцерогенности. Органы-мишени, связанные с фармакологическим действием руксолитиниба в исследованиях применения повторных доз препарата, включают костный мозг, периферическую кровь и лимфоидные ткани. Инфекции, обычно связанные с иммуносупрессией, отмечены у собак. Побочное снижение АД, а также повышение ЧСС отмечено в исследовании на собаках с использованием телеметрических измерений; побочное уменьшение минутного объема дыхания отмечено в исследовании функции респираторного тракта у крыс. Допустимые пределы доз препарата (на основании значений C_max несвязанного препарата) с учетом уровня, при котором отсутствует побочное влияние препарата, в исследованиях на собаках и крысах были соответственно в 15,7 и 10,4 раза выше, чем максимально рекомендуемая для человека доза препарата 25 мг 2 раза в сутки. Последствия влияния препарата при оценке нейрофармакологических эффектов руксолитиниба не выявлены. В исследованиях на животных применение руксолитиниба приводило к уменьшению массы тела плода и повышению уровня постимплантационной потери. Никаких доказательств тератогенного действия препарата в исследованиях на крысах и кроликах не определено. Однако допустимые пределы экспозиции по сравнению с высшей клинической дозой препарата были низкими, следовательно, результаты имеют ограниченное значение для человека. Последствия влияния препарата на фертильность не выявлены. В исследованиях пренатального и постнатального развития животных установлены незначительно удлиненный период беременности, уменьшение числа мест имплантации, а также рождение меньшего количества приплода. У приплода наблюдались сниженные уровни средних значений исходной массы тела и короткий период сниженного среднего прироста массы тела. У лактирующих крыс руксолитиниб и/или его метаболиты выделялись в грудное молоко в концентрации, которая в 13 раз превышала концентрацию этих соединений в плазме крови лактирующих самок. Руксолитиниб не проявил мутагенных или кластогенных свойств. Руксолитиниб не выявил канцерогенных свойств в трансгенной модели (мыши линии Tg.rasH2).

Аналоги Джакави