иммунологические и биологические свойства. Этанерцепт — химерный белок рецептора фактора некроза опухоли (ФНО) человеческий и p75Fc, полученный по технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток млекопитающих (клеток яичника китайского хомячка (СНО)) в качестве системы экспрессии. Этанерцепт представляет собой димер химерного белка, который получают методом генной инженерии путем присоединения внеклеточного лигандсвязывающего домена рецептора-2 ФНО человека (TNFR2/p75) в Fс домена человеческого IgGl. Компонент Fс содержит шарнирную область, участки СН₂ и СН₃, но не содержит участка СН₁ IgGl. Этанерцепт содержит 934 аминокислоты и имеет кажущуюся молекулярную массу ≈150 кДа. Специфическая активность этанерцепта составляет 1,7 · 10⁶ ЕД/мг.
ФНО — цитокин, играющий основную роль в развитии воспалительного процесса при ревматоидном артрите. Повышенный уровень ФНО также определятся в синовиальной оболочке и псориатических бляшках пациентов с псориатическим артритом, а также в плазме крови и синовиальной ткани пациентов с анкилозирующим спондилитом. Инфильтрация псориатической бляшки воспалительными клетками, включая Т-клетки, приводит к повышению уровня ФНО в местах псориатического поражения по сравнению с непораженными участками кожи. Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его поверхностными клеточными рецепторами, а следовательно, он подавляет биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин — провоспалительные цитокины, которые связываются с двумя клеточными поверхностными рецепторами ФНО: 55 кДа (р55) и 75 кДа (р75). Оба рецептора ФНО существуют в организме в мембранносвязанной и растворимой формах. Растворимые рецепторы ФНО регулируют биологическую активность ФНО.
ФНО и лимфотоксин существуют преимущественно в виде гомотримеров, а их биологическая активность зависит от перекрестного сшивания рецепторов ФНО, находящихся на поверхности клетки. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, имеют большую аффинность к ФНО, чем мономерные рецепторы, а потому являются значительно мощными конкурентными ингибиторами связывания ФНО с его клеточными рецепторами. Кроме того, использование области Fc иммуноглобулина как элемента связывания в структуре димерного рецептора удлиняет T_½ препарата из плазмы крови.
Значительная часть патологических изменений в суставах при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, а также патологии кожи при бляшечном псориазе возникают вследствие воздействия провоспалительных молекул, которые являются частью системы, которую контролирует ФНО. Считается, что механизм действия этанерцепт заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО с рецепторами ФНО на поверхности клетки. Таким образом, этанерцепт препятствует возникновению клеточного ответа, опосредованной ФНО, за счет биологической инактивации ФНО. Этанерцепт также способен модулировать биологические ответы, контролируемые дополнительными молекулами, передающими сигнал в нисходящем направлении (например цитокины, адгезивные молекулы или протеиназы), стимулируемые и регулируемые ФНО.
Взрослые пациенты с ревматоидным артритом
Эффективность препарата Энбрел оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании участвовали 234 взрослых с ревматоидным артритом, у которых лечение минимум одним, но не более чем четырьмя базисными противоревматическими препаратами (БПРП), было неэффективным. 10 или 25 мг Энбрел или плацебо вводили п/к 2 раза в неделю в течение 6 мес подряд. Результаты этого контролируемого исследования были представлены как доля улучшения состояния при ревматоидном артрите с применением критериев ответа на терапию, разработанных Американской коллегией ревматологов (АКР).
На 3-м и 6-м месяце лечения ответ АКР 20 и 50 чаще наблюдали у пациентов, получавших Энбрел, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (АКР 20: Энбрел — 62 и 59%, плацебо — 23 и 11%; АКР 50: Энбрел — 41 и 40%, плацебо — 8 и 5% на 3-м и 6-м месяце соответственно; р<0,01 для препарата Энбрел плацебо во всех контрольных временных точках как для показателя АКР 20, так и для АКР 50).
Примерно 15% участников исследования, получавших Энбрел, достигли ответа АКР 70, на 3-м и 6-м месяце исследования по сравнению с <5% участников исследования в группе плацебо. У пациентов, получавших Энбрел, клинические эффекты, как правило, отмечались в течение 1–2 нед от начала терапии и практически всегда возникали до 3-го месяца лечения. Наблюдалась зависимость доза/эффект: результаты, полученные при введении дозы 10 мг, были выше тех, которые получены при применении плацебо, и ниже тех, которые получены при применении дозы 25 мг. Энбрел имел достоверно лучшие результаты, чем плацебо, по всем критериям АКР, а также по всем показателям определения активности ревматоидного артрита, не вошедшим в АКР критерия ответа на терапию, например утренней скованности. Опросник оценки состояния здоровья (Health Assessment Questionnaire — HAQ), который содержит такие разделы, как инвалидизация, жизненная энергия, психическое здоровье, общее состояние здоровья и состояние здоровья с учетом артрита, заполняли каждые 3 мес на протяжении всего исследования. По сравнению с контрольной группой на 3-м и 6-м месяце исследования у пациентов, получавших Энбрел, наблюдали улучшение показателей по всем разделам HAQ.
Обычно после отмены препарата Энбрел симптомы артрита появлялись снова в течение 1 мес. Согласно результатам открытых исследований, интенсивность ответа на лечение препаратом Энбрел после перерыва продолжительностью до 24 мес была подобной таковой, наблюдаемой у пациентов, получавших непрерывное лечение. В открытых расширенных исследованиях, в которых пациенты непрерывно получали препарат Энбрел, длительный устойчивый ответ на терапию отмечали в течение 48 мес; опыта длительного применения препарата нет.
Эффективность препарата Энбрел сравнивали с эффективностью метотрексата в рандомизированном исследовании с активным контролем и с замаскированными радиографическими определениями первичной конечной точки, которые проводили с участием 632 взрослых пациентов с ревматоидным артритом (продолжительностью <3 лет), никогда не получавших лечение метотрексатом. Энбрел вводили п/к по 10 или 25 мг 2 раза в неделю в течение до 24 мес. Дозу метотрексата в течение первых 8 нед исследования повышали с 7,5 до 20 мг/нед и продолжали вводить в течение 24 мес. Клиническое улучшение, в том числе начало действия, при применении препарата Энбрел 25 мг в течение 2 нед, было подобным тем, которые наблюдали в предыдущих исследованиях, и сохранялось в течение 24 мес. Перед началом исследования у пациентов была умеренная степень инвалидизации со средним показателем суммы баллов по опроснику HAQ от 1,4 до 1,5. Лечение препаратом Энбрел в дозе 25 мг привело к значительному улучшению состояния через 12 мес, при этом почти 44% пациентов достигли нормальных показателей по опроснику HAQ (<0,5). Полученный эффект от лечения сохранялся и на 2-й год этого исследования.
В указанном исследовании структурное повреждение суставов оценивалось рентгенологически и выражалось как изменение общего показателя Шарпа (Total Sharp Score (TSS)) и его компонентов: показателя эрозивного поражения в баллах и сужение суставной щели (JSN). Рентгенограммы руки/запястья и стопы были получены перед началом исследования и через 6; 12 и 24 мес. Энбрел в дозе 10 мг всегда оказывал менее выраженное влияние на структурное повреждение суставов, чем в дозе 25 мг. Энбрел в дозе 25 мг имел достоверное преимущество перед метотрексатом относительно показателя эрозивного поражения через 12 и 24 мес. Различия в показателях TSS и JSN при применении метотрексата и препарата Энбрел 25 мг не были статистически достоверными. Результаты этого исследования представлены на рис. 1.
Рис. 1. Рентгенологические изменения: сравнение препарата Энбрел и метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом, который длится <3 лет

В другом двойном слепом рандомизированном исследовании с активным контролем сравнивали клиническую эффективность, безопасность и рентгенологические изменения у пациентов с ревматоидным артритом, получавших монотерапию препаратом Энбрел (по 25 мг 2 раза в неделю), монотерапию метотрексатом (от 7,5 до 20 мг 1 раз неделю, средняя доза — 20 мг) и комбинированное лечение препаратами Энбрел и метотрексат, применение которых было начато одновременно. Исследования проводили с привлечением 682 взрослых пациентов, больных ревматоидным артритом от 6 мес до 20 лет (в среднем — 5 лет) и у которых эффект от лечения не менее одним БПРП, кроме метотрексата, был менее чем удовлетворительным.
В группе пациентов, получавших Энбрел в комбинации с метотрексатом, наблюдали достоверно более высокие показатели АКР 20; 50; 70 и улучшение результатов по шкале активности заболевания (DAS) и опроснику HAQ как на 24-й, так и 52-й неделе по сравнению с пациентами любой из групп, где проводили монотерапию (табл. 1). Достоверные преимущества применения комбинации этанерцепта с метотрексатом по сравнению с монотерапией одним из этих препаратов также наблюдали и по окончании 24 мес лечения.
Таблица 1
Результаты изучения клинической эффективности через 12 мес: сравнение препарата Энбрел с метотрексатом и с комбинацией препарата Энбрел с метотрексатом у пациентов, больных ревматоидным артритом от 6 мес до 20 лет

Конечная точка	Метотрексат (n=228)	Энбрел (n=223)	Энбрел + метотрексат (n=231)
Показатели АКР^а
АКР 20, %	58,8	65,5	74,5*, φ
АКР 50, %	36,4	43,0	63,2*, φ
АКР 70, %	16,7	22,0	39,8*, φ
DAS
Выходной балл^b	5,5	5,7	5,5
Балл в 52 нед^b	3,0	3,0	2,3*, φ
Ремиссия^{, %с}	14	18	37*, φ
HAQ
Исходный показатель	1,7	1,7	1,8
52-я неделя	1,1	1,0	0,8*, φ
^aПациенты, не завершие 12-месячное лечение в исследовании, считались такими, у которых ответ на лечение отсутствует; ^bпоказатели активности заболевания в баллах (DAS) являются средними значениями; ^cремиссия определялась как DAS<1,6. Значение р при попарном сравнении: *p<0,05 для сравнения комбинации Энбрел + метотрексат с метотрексатом и φ=p<0,05 для сравнения комбинации Энбрел + метотрексат с препаратом Энбрел.

Рентгенологические изменения через 12 мес в группе пациентов, получавших Энбрел, были достоверно менее выраженными по сравнению с группой метотрексата, в то время как комбинация этих препаратов была достоверно эффективнее, чем каждый из этих препаратов в монотерапии, относительно замедления рентгенологических изменений (рис. 2).

Рис. 2. Рентгенологические изменения: сравнение препарата Энбрел с метотрексатом и с комбинацией препарата Энбрел с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом от 6 мес до 20 лет (результаты за 12 мес)

Достоверное преимущество применения комбинации препарата Энбрел с метотрексатом, по сравнению с монотерапией метотрексатом и монотерапии препаратом Энбрел также наблюдали и по окончании 24 мес лечения. Аналогично по истечению 24 мес наблюдали достоверное преимущество монотерапии препаратом Энбрел по сравнению с монотерапией метотрексатом.
При анализе, в котором все пациенты, выбывшие из исследования по любой причине, считались такими, которые имели прогресс, доля пациентов без прогресса (изменения показателя TSS ≤0,5) на 24-м месяце была больше в группе пациентов, получавших Энбрел в комбинации с метотрексатом, по сравнению с группами пациентов, получавших монотерапию препаратом Энбрел и метотрексатом (62; 50 и 36% соответственно; р<0,05). Разница между монотерапией препаратом Энбрел и метотрексатом также была статистически достоверной (р<0,05). Среди пациентов, прошедших полный 24-месячный курс терапии в этом исследовании, доля пациентов, у которых не наблюдался прогресс, составила 78; 70 и 61% соответственно.
Безопасность и эффективность препарата Энбрел в дозе 50 мг (2 п/к инъекции по 25 мг) 1 раз в неделю оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 420 пациентов с активным ревматоидным артритом. В этом исследовании 53 пациента получали плацебо, 214 — Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю и 153 пациента — Энбрел в дозе 25 мг 2 раза в неделю. На 8-й неделе лечения профили безопасности и эффективности двух режимов терапии препаратом Энбрел были сопоставимыми с точки зрения их влияния на симптоматику ревматоидного артрита; однако данные, полученные на 16-й неделе, не продемонстрировали сопоставимости (отсутствие преимуществ) этих двух режимов терапии. Значение р при попарном сравнении: *p<0,05 для сравнения Энбрел с метотрексатом; **p<0,05 для сравнения комбинации Энбрел + метотрексат с метотрексатом; φ=p<0,05 для сравнения комбинации Энбрел + метотрексат с препаратом Энбрел.
Взрослые пациенты с псориатическим артритом
Эффективность препарата Энбрел оценивали в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с привлечением 205 пациентов с псориатическим артритом. Все участники были в возрасте от 18 до 70 лет и имели активный псориатический артрит (≥3 суставов с отеком и ≥3 суставов с болью) по крайней мере одной из следующих форм: артрит с поражением дистальных межфаланговых суставов (1), полиартикулярный артрит (отсутствие ревматоидных узлов и наличие псориаза) (2), мутилирующий артрит (3); асимметричный псориатический артрит (4); анкилозирующий спондилит (5). Также пациенты имели бляшечный псориаз (для включения пациента в исследование диаметр бляшки должен был составить >2 см). Пациенты, ранее получавшие НПВП (86%), БПРП (80%), а также ГКС (24%). Пациенты, находившиеся на терапии метотрексатом (которая была стабильной на протяжении ≥2 мес), могли продолжать эту терапию с применением стабильной дозы метотрексата не более 25 мг/нед. Энбрел в дозе 25 мг (определенной в исследованиях по установлению оптимальной дозы у пациентов с ревматоидным артритом) или плацебо вводили п/к 2 раза в неделю в течение 6 мес. По завершении этого двойного слепого исследования пациенты могли принять участие в долгосрочном открытом расширенном исследовании общей продолжительностью до 2 лет.
Клинические ответы были выражены в доле пациентов, достигших показателя АКР 20; 50 и 70, и доле пациентов, у которых наблюдалось улучшение состояния согласно критериям ответа на лечение при псориатическом артрите (PsARC). Обобщенные результаты приведены в табл. 2.
Таблица 2
Ответ на лечение у пациентов с псориатическим артритом, полученный в плацебо-контролируемом исследовании

Ответ на лечение при псориатическом артрите	Доля пациентов, %
Ответ на лечение при псориатическом артрите	Плацебо (n=104)	Энбрел^a (n=101)
АКР 20
3-й месяц	15	59 ^b
6-й месяц	13	50 ^b
АКР 50
3-й месяц	4	38 ^b
6-й месяц	4	37 ^b
АКР 70
3-й месяц	0	11 ^b
6-й месяц	1	9 ^c
PsARC
3-й месяц	31	72 ^b
6-й месяц	23	70 ^b
^а25 мг Энбрел п/к 2 раза в неделю; ^bp<0,001 Энбрел по отношению к плацебо; ^cp<0,01, Энбрел по отношению к плацебо.

У пациентов с псориатическим артритом, получавших Энбрел, клинический ответ был очевиден уже во время первого визита (через 4 нед) и сохранялся в течение 6 мес лечения. Энбрел по всем показателям, характеризующим активность заболевания, был достоверно лучше плацебо (р<0,001), а ответ на лечение — подобный как при одновременном применении метотрексата, так и без него. Качество жизни пациентов с псориатическим артритом оценивали в каждой контрольной временной точке с использованием индекса инвалидизации опросника HAQ. У пациентов с псориатическим артритом, получавших Энбрел, наблюдали достоверное улучшение показателя индекса инвалидизации в баллах во всех контрольных временных точках по сравнению с плацебо (р<0,001).
Оценку рентгенологических изменений проводили в ходе исследования среди пациентов с псориатическим артритом. Рентгенограммы руки/запястья и стопы получены перед началом исследования и через 6; 12 и 24 мес. Модифицированные показатели TSS через 12 мес представлены в табл. 3. Во время анализа, в котором все пациенты, выбывшие из исследования по любой причине, считались такими, которые имели прогресс, доля пациентов без прогресса (изменения показателя TSS≤0,5) на 12-м месяце была больше в группе пациентов, получавших Энбрел, по сравнению с группой плацебо (73% против 47% соответственно; р≤0,001). Положительное влияние препарата Энбрел на динамику рентгенологических изменений сохранялось у пациентов, продолжавших лечение в течение 2-го года. У лиц с симметричным полиартикулярным поражением суставов наблюдали замедление динамики повреждения периферических суставов.
Таблица 3
Средняя стандартная ошибка ежегодного изменения общего показателя Шарпа по сравнению с исходным уровнем

Время	Плацебо (n=104)	Этанерцепт (n=101)
12-й месяц	1,00 (0,29)	–0,03 (0,09)^а
аp=0,0001

Терапия препаратом Энбрел в течение периода двойного слепого исследования привела к улучшению функциональной активности, и такой результат лечения сохранялся при более долгосрочной фазе исследования, продолжавшейся до 2 лет.
Данных, подтверждающих эффективность препарата Энбрел у пациентов с такой псориатической артропатией, как артрит по типу анкилозирующего спондилита и мутилирующего артрита, недостаточно из-за небольшого количества участников исследования.
Исследовании режима дозирования 50 мг 1 раз в неделю у пациентов с псориатическим артритом не проводили. Данные, свидетельствующие об эффективности введения препарата 1 раз в неделю для этой группы пациентов, основываются на результатах исследования, проведенного у пациентов с анкилозирующим спондилитом.
Взрослые пациенты с анкилозирующим спондилитом
Эффективность препарата Энбрел у лиц с анкилозирующим спондилитом оценена в трех рандомизированных двойных слепых исследованиях, в ходе которых сравнивали применение 25 мг Энбрела 2 раза в неделю и плацебо. В эти исследования был привлечен 401 пациент, из которых 203 пациента получали Энбрел. В самое масштабное из этих исследований (n=277) были включены пациенты в возрасте от 18 до 70 лет с активным анкилозирующим спондилитом, признаками которого были: >30 баллов для показателей средней продолжительности заболевания и степени утренней скованности по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) плюс >30 баллов (по шкале ВАШ) по крайней мере для 2 из 3 следующих параметров: общая оценка состояния пациента, средние значения по шкале ВАШ интенсивности ночной боли в спине и общего показателя боли в спине, среднее значение по результатам 10 ответов на вопросы, которые определяют функциональный индекс при анкилозирующем спондилите (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index — BASFI). Пациенты, применявшие БПРП, НПВП или ГКС, могли продолжать принимать их в стабильной дозе. Пациенты с полным анкилозом позвоночника не были включены в это исследование. Энбрел в дозе 25 мг (определенной в результате исследований по установлению оптимальной дозы у пациентов с ревматоидным артритом) или плацебо вводили п/к 2 раза в неделю в течение 6 мес 138 пациентам.
Основным критерием эффективности (ASAS 20) было улучшение на ≥20% по крайней мере в 3 из 4 категорий, лценки анкилозирующего спондилита (Аssessment in ankylosing spondylitis — ASAS), общая оценка состояния пациента, интенсивность боли в спине, BASFI и воспаление и отсутствие ухудшения в оставшейся категории. В показателях ASAS 50 и 70 использовали те же критерии, но улучшения должны составить 50 или 70% соответственно. По сравнению с плацебо, применение препарата Энбрел обусловило достоверное улучшение показателей ASAS 20; 50 и 70 уже через 2 нед после начала терапии.
Таблица 4
Ответ на лечение пациентов с анкилозирующим спондилитом, полученный в плацебо-контролируемом исследовании

Ответ на лечение при анкилозирующем спондилите	Доля пациентов, %
Ответ на лечение при анкилозирующем спондилите	Плацебо (n=139)	Энбрел (n=138)
ASAS 20
2 нед	22	46^а
3 мес	27	60^а
6 мес	23	58^а
ASAS 50
2 нед	7	24^а
3 мес	13	45^а
6 мес	10	42^а
ASAS 70
2 нед	2	12^b
3 мес	7	29^b
6 мес	5	28^b
^ap<0,001 Энбрел по отношению к плацебо; ^bp=0,002, Энбрел по отношению к плацебо.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом, получавших Энбрел, клинический ответ был очевиден уже во время первого визита (через 2 нед) и сохранялся в течение 6 мес лечения. Ответы на терапию были аналогичными у пациентов, получавших или не получавших сопутствующую терапию на момент начала исследования.
Аналогичные результаты получены в двух небольших исследованиях у пациентов с анкилозирующим спондилитом.
В четвертом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 356 пациентов с активным анкилозирующим спондилитом оценивали безопасность и эффективность препарата Энбрел в дозе 50 мг (2 п/к инъекции по 25 мг), вводимого 1 раз в неделю, по сравнению с введением препарата Энбрел в дозе 25 мг 2 раза в неделю. Профили безопасности и эффективности режимов дозирования 50 мг 1 раз в неделю и 25 мг 2 раза в неделю были аналогичными.
Взрослые пациенты с бляшечным псориазом
Энбрел рекомендуется назначать пациентам, указанным в разделе ПОКАЗАНИЯ. Пациенты, у которых отсутствует эффект от лечения, в целевой популяции характеризуются недостаточным клиническим ответом (индекс площади поражения тела и тяжести псориаза (PASI) <50 или общая оценка состояния пациента врачом (PGA) «менее чем хорошо»), или обострением заболевания во время лечения, которое проводилось в надлежащих дозах в течение достаточного периода, чтобы можно было оценить ответ, с применением по меньшей мере каждого из трех основных имеющихся методов системной терапии.
Эффективность препарата Энбрел по отношению к другим системным методам лечения у пациентов со средним и тяжелым псориазом (чувствительным к применению других системных методов лечения) не оценивали в ходе исследований непосредственного сравнения препарата Энбрел с другими системными методами лечения. Зато безопасность и эффективность препарата Энбрел оценивали в четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Первичным критерием эффективности во всех четырех исследованиях была часть пациентов в каждой группе исследования, достигших PASI 75 (то есть не менее 75% улучшения индекса PASI по сравнению с исходным показателем) через 12 нед.
Исследование 1 было II фазой исследования с привлечением пациентов в возрасте ≥18 лет с активным, но клинически стабильным бляшечным псориазом с поражением не менее 10% площади поверхности тела. 112 пациентов были рандомизированы для получения препарата Энбрел в дозе 25 мг (n=57) или плацебо (n=55) 2 раза в неделю в течение 24 нед.
В исследовании 2 участвовали 652 пациента с хроническим бляшечным псориазом. Для включения в исследование использовали те же критерии, что и в исследовании 1, дополнительно индекс PASI на момент скрининга должен был составить минимум 10. Энбрел вводили по 25 мг 1 раз в неделю, по 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 2 раза в неделю в течение 6 мес подряд. В течение первых 12 нед лечения (двойной маскируемый период исследования) пациенты получали плацебо или препарат Энбрел в одной из трех вышеуказанных дозах. Через 12 нед лечения пациенты с плацебо начинали получать маскированное лечение Энбрелом (25 мг 2 раза в неделю); пациенты групп активного лечения продолжали получать ту же дозу, что и была назначена им сначала по результатам рандомизации, до 24-й недели.
Исследование 3, в котором участвовали 583 пациента, имело такие же критерии включения в испытания, как и исследование 2. В ходе исследования пациенты получали по 25 или 50 мг Энбрела или плацебо 2 раза в неделю в течение 12 нед, затем в течение следующих 24 нед все пациенты открыто получали препарат Энбрел в дозе 25 мг 2 раза в неделю.
Исследование 4, в котором участвовали 142 пациента, имело такие же критерии включения в испытание, что и исследования 2 и 3. Пациенты получали по 50 мг препарата Энбрел или плацебо 1 раз в неделю в течение 12 нед, а затем все пациенты открыто получали Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю в течение 12 нед.
В исследовании 1 группа пациентов, получавших Энбрел, имела достоверно большую (30%) долю пациентов с показателем PASI 75 на 12-й неделе по сравнению с группой плацебо (2%) (р<0,0001). Через 24 нед 56% пациентов в группе, получавшей Энбрел, достигли PASI 75, по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. Основные результаты исследований 2; 3 и 4 приведены в табл. 5.
Таблица 5
Ответы на лечение пациентов с псориазом, полученные в исследовании 2; 3 и 4

Ответы (%)	Исследование 2					Исследование 3			Исследование 4
	Плацебо	Энбрел				Плацебо	Энбрел		Плацебо	Энбрел
	Плацебо	25 мг 2 раза в неделю		50 мг 1 раз в неделю		Плацебо	25 мг 2 раза в неделю	50 мг 1 раз в неделю	Плацебо	50 мг 1 раз в неделю	50 мг 1 раз в неделю
	n=166	n=162	n=162	n=164	n=164	n=193	n=196	n=196	n=46	n=96	n=90
	12 нед	12 нед	24 нед^a	12 нед	24 нед^a	12 нед	12 нед	12 нед	12 нед	12 нед	24 нед^a
PASI 50	14	58*	70	74*	77	9	64*	77*	9	69*	83
PASI 75	4	34*	44	49*	59	3	34*	49*	2	38*	71
DSGA^b чистая или почти чистая	5	34*	39	49*	55	4	39*	57*	4	39*	64

*р≤0,0001 по отношению к плацебо;^aв исследованиях 2 и 4 на 24-й неделе статистические сравнения по отношению к плацебо не проводились, поскольку группа плацебо начала получать Энбрел 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю с 13-й по 24-ю неделю; ^bобщая статическая дерматологическая оценка. Полная очистка кожи (0 баллов) или почти полное очищение кожи (от 0 до 1 балла) определяется по 5-балльной шкале.
Среди пациентов с бляшечным псориазом, получавших Энбрел, статистически достоверные ответы по сравнению с плацебо были очевидными уже во время первого визита (через 2 нед) и сохранялись в течение 24 нед лечения.
Также в исследовании 2 был предусмотрен период отмены препарата, в течение которого пациенты, которые на 24-й неделе испытания достигли улучшения показателя PASI минимум на 50%, прекращали лечение. При отсутствии лечения пациентов наблюдали с целью выявления «синдрома рикошета» (PASI ≥150% исходного уровня) и определения времени возникновения рецидива заболевания (потеря по крайней мере половины улучшения, достигнутого на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем). При отмене лечения симптомы псориаза постепенно возвращались, при этом медиана времени до рецидива заболевания составляла 3 мес. Не наблюдалось ни «синдрома рикошета», ни связанных с псориазом серьезных побочных явлений. Получены данные, свидетельствующие о пользе повторного применения препарата Энбрел у пациентов, у которых наблюдали эффект от лечения.
В исследовании 3 большинство (77%) пациентов, которые изначально были отнесены к группе, получавшей препарат Энбрел по 50 мг 2 раза в неделю, а затем на 12-й неделе его доза была снижена до 25 мг 2 раза в неделю, сохранили достигнутые ими показатели PASI 75 до 36-й недели. У больных, получавших 25 мг препарата 2 раза в неделю в течение всего исследования, показатель PASI 75 продолжал улучшаться в течение 12–36 нед.
В исследовании 4 доля пациентов, достигших PASI 75, на 12-й неделе (38%) была больше в группе, получавшей Энбрел, по сравнению с таковой у плацебо (2%) (р<0,0001). Для больных, получавших 50 мг 1 раз в неделю в течение всего исследования, показатели эффективности продолжали улучшаться, при этом показателя PASI 75 на 24-й неделе достиг 71% пациентов.
В долгосрочных (продолжительностью до 34 мес) открытых исследованиях, в ходе которых Энбрел применяли непрерывно, клинический ответ был стабильным, а безопасность была сопоставима с таковой, отмечаемой в краткосрочных исследованиях.
Анализ результатов клинических исследований не выявил каких-либо характеристик заболевания, которые бы смогли помочь врачам в выборе нужного варианта дозирования (периодического или непрерывного). Итак, выбор периодического или непрерывного варианта лечения должен основываться на решении врача и индивидуальных потребностях пациента.
Антитела к препарату Энбрел
В плазме крови некоторых пациентов, получавших этанерцепт, выявлены антитела к нему. Все эти антитела не были нейтрализующими антителами и, как правило, со временем исчезали. Похоже, что корреляция между образованием антител и клиническим ответом или побочными явлениями отсутствует.
Совокупные показатели образования антител к этанерцепту у пациентов, получавших этанерцепт в назначенных дозах во время клинических испытаний в течение до 12 мес, составляли ≈6% у пациентов с ревматоидным артритом, 7,5% — с псориатическим артритом, 2% — с анкилозирующим спондилитом, 7% — с псориазом, 9,7% — у детей с псориазом и 3% — пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.
Как и ожидалось, во время долгосрочных исследований (продолжительностью до 3,5 года) количество участников исследования, у которых возникли антитела к этанерцепту, увеличивалось со временем. Однако из-за их преходящего характера частота выявления антител в каждый момент определения, как правило, была <7% у пациентов с ревматоидным артритом и у лиц с псориазом.
В долгосрочном исследовании среди пациентов с псориазом, во время которого они получали дозу 50 мг 2 раза в неделю в течение 96 нед, частота выявления антител в каждый момент проведения оценки достигала ≈9%.
Дети с ювенильным идиопатическим полиартритом
Безопасность и эффективность препарата Энбрел оценивали в исследовании, состоявшем из двух частей и проводившемся с привлечением 69 детей с ювенильным идиопатическим полиартритом и различными типами начала этого заболевания. В него были включены пациенты в возрасте от 4 до 17 лет со средним и тяжелым активным ювенильным идиопатическим полиартритом, нечувствительные к метотрексату или с непереносимостью этого препарата; пациенты продолжали получать стабильную дозу одного НПВП и/или преднизолона (<0,2 мг/кг массы тела в сутки или максимум 10 мг). Во время первой части этого исследования у всех пациентов применяли Энбрел из расчета 0,4 мг/кг (максимальная разовая доза — 25 мг) п/к 2 раза в неделю. Во время второй части этого исследования проведена оценка обострения заболевания после рандомизированного распределения всех пациентов, у которых на 90-й день наблюдался клинический ответ на лечение, на две группы для продолжения лечения препаратом Энбрел или получения плацебо в течение 4 мес. Ответы на лечение оценивали по определению улучшения состояния при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА), который характеризуется улучшением не менее чем на 30% по крайней мере 3 из 6 и ухудшения не более чем на 30% и не более чем 1 из 6 основных критериев оценки ЮРА, к которым относятся количество суставов с признаками активного воспаления, ограничение подвижности, общая оценка состояния врачом и пациентом/родителями, оценка функционального состояния и СОЭ. Обострение заболевания определялось как ухудшение не менее чем на 30% 3 из 6 основных критериев оценки ЮРА и улучшения не более чем на 30% не более чем 1 из 6 основных критериев оценки ЮРА, а также как минимум 2 сустава с признаками активного воспаления.
В первой части исследования 51 (74%) из 69 пациентов продемонстрировал клинический ответ на лечение и перешел ко второй части исследования. Во второй части исследования обострение заболевания возникло у 6 (24%) из 25 пациентов, продолжавших получать Энбрел, по сравнению с 20 (77%) из 26 пациентов, получавших плацебо (р=0,007). Медиана времени от начала проведения второй части исследования и до возникновению обострения составляла ≥116 дней у пациентов, получавших Энбрел, и 28 дней у пациентов, получавших плацебо. У участников, у которых наблюдался клинический ответ через 90 дней и которые вошли во вторую часть исследования, некоторые пациенты, далее принимавшие препарат Энбрел, продолжали чувствовать улучшение состояния с 3-го по 7-й месяц, в то время как состояние тех, кто получал плацебо, не улучшилось.
Не проводились исследования с целью оценки эффекта длительного лечения препаратом Энбрел у тех пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом, у которых не был получен ответ на лечение в течение 3 мес от начала терапии препаратом Энбрел. Также не проводили оценку эффективности отмены или снижения рекомендованной дозы Энбрела при длительном лечении препаратом пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом.
Оценку длительного применения (в течение до 3 лет) монотерапии препаратом Энбрел (n=103), комбинации Энбрел и метотрексат (n=294), монотерапии метотрексатом (n=197) проводили с привлечением зарегистрированных 594 детей в возрасте от 2 до 18 лет с ювенильным идиопатическим полиартритом, из которых 39 детей были в возрасте от 2 до 3 лет. Чаще о возникновении инфекции сообщалось при проведении лечения этанерцептом, чем метотрексатом (3,8 и 2% соответственно), к тому же инфекции, связанные с применением этанерцепта, были более тяжолого характера.
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательства представлять результаты исследований препарата Энбрел среди одной или более подгрупп пациентов детского возраста с ювенильным идиопатическим полиартритом (см. ПРИМЕНЕНИЕ, Дети и подростки).
Дети с бляшечным псориазом
Эффективность препарата Энбрел оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 211 детей в возрасте от 4 до 17 лет с псориазом умеренной и тяжелой степени (который характеризовался следующими показателями: индекс sPGA не менее 3 баллов, пораженная площадь поверхности тела не менее 10%, индекс PASI не менее 12). Для удовлетворения критериев пригодности участия в исследовании пациенты должны были в прошлом получать фототерапию или системную терапию или не достигнуть надлежащего контроля над заболеванием при проведении местного лечения.
Пациентам вводили Энбрел из расчета 0,8 мг/кг (максимум — 50 мг) или плацебо 1 раз в неделю в течение 12 нед. На 12-й неделе исследования пациентов, с положительным ответом на лечение было больше среди участников, которые по результатам рандомизации применяли Энбрел (например PASI 75), чем среди рандомизированных для применения плацебо.
Таблица 6
Результаты лечения детей с бляшечным псориазом через 12 нед

Показатель	Энбрел 0,8 мг/кг 1 раз в неделю (n=106)	Плацебо (n =105)
PASI 75, n (%)	60 (57)a	12 (11)
PASI 50, n (%)	79 (75)a	24 (23)
sPGA «чисто» или «минимум», n (%)	56 (53)	14 (13)
sPGA — статическая общая оценка состояния пациента врачом; ^ap<0,0001 по сравнению с плацебо.

По окончании 12-недельного двойного слепого периода лечения все пациенты получали Энбрел из расчета 0,8 мг/кг (максимум — 50 мг) 1 раз в неделю в течение 24 дополнительных недель. Ответы на лечение, наблюдаемые во время открытого периода, были аналогичны тем, которые отмечали во время двойного слепого периода.
Во время рандомизированного периода отмены препарата у достоверно большего количества пациентов, которые по результатам повторной рандомизации получали плацебо, возник рецидив заболевания (потеря PASI 75) по сравнению с пациентами, которые по результатам повторной рандомизации получали Энбрел. При продолжении терапии ответ на лечение сохранялся в течение 48 нед.
Долгосрочная безопасность и эффективность препарата Энбрел в дозировке 0,8 мг/кг (максимальная доза — 50 мг) 1 раз в неделю была оценена в открытом продолжающемся исследовании с привлечением 181 ребенка с бляшечным псориазом продолжительностью до 2 лет вне 48 нед исследования, описанных выше. Долгосрочные исследования применения препарата Энбрел в целом сравнивали с оригинальными 48-недельными исследованиями. Различий в безопасности не выявлено.
Концентрацию этанерцепта в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа (ELISA), который может выявлять ELISA-химически активные продукты распада, а также исходное соединение.
Этанерцепт медленно абсорбируется из места п/к инъекции, достигая С_max через ≈48 ч после введения однократной дозы. Абсолютная биодоступность составляет 76%. При введении препарата 2 раза в неделю ожидается, что равновесные концентрации будут вдвое выше наблюдаемых после введения разовых доз. После однократного п/к введения 25 мг этанерцепта средняя С_max в плазме крови здоровых добровольцев составляла (1,65±0,66) мкг/мл, AUC — 235±96,6 мкг • ч/мл. Пропорциональность дозы формально не изучали, однако явного насыщения клиренса в пределах этого диапазона доз не наблюдалось.
Зависимость концентрации этанерцепта от времени описывается биэкспоненциальной кривой. Центральный объем распределения составляет 7,6 л, в то время как объем распределения в равновесном состоянии — 10,4 л. Этанерцепт медленно выводится из организма. T_½ является длительным и составляет ≈70 ч. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс составляет ≈0,066 л/ч, что несколько ниже этого показателя у здоровых добровольцев (0,11 л/ч). Фармакокинетика этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом и бляшечным псориазом подобна.
При введении 50 мг препарата Энбрел 1 раз в неделю (n=21) и 25 мг препарата Энбрел 2 раза в неделю (n=16) показатели средних концентрации в плазме крови при равновесном состоянии у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение, составляли: C_max — 2,4 мг/л против 2,6 мг/л, C_min — 1,2 мг/л против 1,4 мг/л и частичная AUC — 297 мг • ч/л против 316 мг • ч/л соответственно. В открытом перекрестном исследовании однократной дозы с двумя видами лечения, проводившемся с участием здоровых добровольцев, однократная инъекция 50 мг/мл этанерцепта была биоэквивалентна двум одновременным инъекциям препарата по 25 мг/мл.
По данным популяционного фармакокинетического анализа, проведенного у пациентов с анкилозирующим спондилитом, AUC этанерцепта в равновесном состоянии равнялась 466 и 474 мкг • ч/мл при введении препарата Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю (n=154) и 25 мг 2 раза в неделю (n=148) соответственно.
Хотя выведение радиоактивного вещества после введения радиоактивно меченного этанерцепта пациентам и здоровым добровольцам происходит с мочой, у пациентов с ОПН или острой печеночной недостаточностью повышение концентрации этанерцепта в плазме крови не наблюдалось. Нарушение функции почек или печени не требует коррекции дозы. Явных различий фармакокинетики этанерцепта у мужчин и женщин нет.
Метотрексат не влияет на фармакокинетику этанерцепта. Влияние Энбрела на фармакокинетику метотрексата у человека не исследовали.
Пациенты пожилого возраста
В популяционном фармакокинетическом анализе исследовано влияние пожилого возраста на фармакокинетику препарата. Рассчитанные показатели клиренса и объема распределения у пациентов в возрасте 65–87 лет были подобны пациентам моложе 65 лет.
Дети с ювенильным идиопатическим полиартритом
В исследовании с привлечением 69 детей в возрасте от 4 до 17 лет с ювенильным идиопатическим полиартритом препарат Энбрел вводили из расчета 0,4 мг/кг массы тела 2 раза в неделю в течение 3 мес. Профили концентрации в плазме крови были аналогичными таковым у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. У детей младшего возраста (4 года) клиренс был пониженным (при стандартизации по массе тела клиренс был повышен) по сравнению с детьми старшего возраста (12 лет) и взрослыми. Моделирование дозирования позволяет предположить, что у детей старшего возраста (10–17 лет) и взрослых пациентов концентрации этанерцепта в плазме крови примерно одинаковые, а у детей младшего возраста они будут существенно ниже.
Дети с псориазом
Дети с бляшечным псориазом (в возрасте 4–17 лет) получали этанерцепт из расчета 0,8 мг/кг (максимальная доза — 50 мг/нед) 1 раз в неделю в течение 48 нед. Средние равновесные концентрации этанерцепта в плазме крови были в пределах 1,6–2,1 мкг/мл на 12; 24 и 48-й неделе. Вышеуказанные средние концентрации у детей с бляшечным псориазом были подобны тем, которые наблюдали у детей с ювенильным идиопатическим полиартритом при применении этанерцепта из расчета 0,4 мг/кг 2 раза в неделю (максимальная доза — 50 мг/нед). Эти значения были сходными с таковыми у взрослых пациентов с бляшечным псориазом, получавших этанерцепт в дозе 25 мг 2 раза в неделю.

Диагнозы, при которых применяют Энбрел