Амарил^® M СР (Amaryl^® M SR) (200248) - инструкция по применению ATC-классификация

Глимепирид - 2 мг

Метформина гидрохлорид - 500 мг

как дополнение к диете и физическим упражнениям для больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом II типа:
- если монотерапия препаратами сульфонилмочевины или метформина не обеспечивает надлежащего уровня гликемического контроля;
- при замене комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины и метформина.

доза противодиабетических препаратов должна подбираться индивидуально с учетом уровня глюкозы в крови пациента.
Стартовую дозу этого препарата рекомендуется назначать в виде минимальной эффективной дозы в указанных ниже клинических ситуациях.
Для пациентов, у которых диабет не контролируется при монотерапии производными сульфонилмочевины или метформином: обычная начальная доза этого препарата составляет 2 мг/500 мг 1 раз в сутки и может быть откорректирована в зависимости от сопутствующей терапии другим гипогликемизирующим средством или в соответствии с уровнем гликемии пациента. При переводе с препаратов сульфонилмочевины, имеющих длительный Т_½ (например хлорпропамид), пациента следует тщательно наблюдать на предмет гипогликемии, поскольку возможно развитие гипогликемии в результате усиления эффекта препаратов.
При переводе с комбинированной терапии отдельными таблетированными препаратами: обычная начальная доза — это доза глимепирида и метформина, которая уже принимается.
При необходимости дозу можно повысить до максимально рекомендуемой суточной дозы 8 мг глимепирида и 2000 мг метформина в сутки, учитывая применяемую терапию, эффективность или переносимость препарата. В связи с этим необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.
Суточные дозы глимепирида, превышающие 6 мг, являются более эффективными лишь для небольшого количества пациентов.
Препарат следует принимать 1 раз в сутки перед или во время завтрака или первого основного приема пищи.
Ошибки в применении препарата, например пропуск приема очередной дозы, никогда нельзя исправлять путем последующего приема более высокой дозы.
Пациентов следует предупредить о том, что таблетки следует глотать целиком, не разламывая и не разжевывая, так как они обладают пролонгированным высвобождением вещества.

- инсулинзависимый сахарный сахарный диабет I типа (например диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая кома и прекома;
- повышенная чувствительность к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав этого препарата, или производных сульфонилмочевины, сульфаниламидов или бигуанидов;
- противопоказано пациентам с печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции печени или у пациентов, находящихся на гемодиализе (пока нет опыта применения препарата). При тяжелых нарушениях функции печени и почек для достижения надлежащего контроля за уровнем глюкозы в крови пациента необходимо перевести на инсулин;
- почечная недостаточность, заболевания почек или нарушение функции почек (о чем свидетельствует, например, повышение уровня креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл у мужчин и ≥1,4 мг/дл у женщин или нарушение клиренса креатинина), что также может быть вызвано такими состояниями, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия;
- застойная сердечная недостаточность, которая требует медикаментозного лечения; недавно перенесенный инфаркт миокарда; сердечно-сосудистый коллапс или респираторное расстройство;
- обследование с использованием радиологических методов, при которых применяется внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных препаратов (например в/в урография, в/в холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ) с применением внутрисосудистого введения контрастных препаратов). Применение методов обследования с внутрисосудистым введением йодосодержащих контрастных препаратов может приводить к острому нарушению функции почек и сопровождаться развитием лактатацидоза у пациентов, получавших метформин. Поэтому применение Амарил^® М СР у пациентов, которым планируется любое из таких обследований, необходимо временно отменить за 48 ч до выполнения процедуры и восстановить применение препарата не ранее чем через 48 ч после процедуры и только после повторной оценки функции почек и получения подтверждения, что она в пределах нормы;
- тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств. Применение препарата Амарил^® М СР необходимо временно отменить на время проведения любой хирургической процедуры (за исключением незначительных процедур, которые не сопровождаются ограничением приема пищи и жидкости). Не следует возобновлять применение препарата, пока не восстановится способность пациента к пероральному приему и пока результаты оценки функции почек не продемонстрируют, что она в пределах нормы;
- недоедание, голодание или истощение пациента, а также гипофункция гипофиза или надпочечников;
- нарушение функции печени (поскольку нарушение функции печени ассоциируется с отдельными случаями развития лактатацидоза, применения этого препарата следует избегать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени), инфаркт легкого, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые, вероятно, могут сопровождаться возникновением гипоксемии (такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок), чрезмерное употребление алкоголя, дегидратация, желудочно-кишечные нарушения, в том числе диарея и рвота;
- противопоказано в период беременности и кормления грудью;
- поскольку этот препарат содержит лактозу, его нельзя назначать пациентам с генетическими заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы саамов или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
- детский возраст (из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата для этой возрастной категории).

исходя из опыта применения препарата Амарил^® М СР и данных о других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать возможность возникновения побочных действий препарата.
Молочнокислый ацидоз: см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Гипогликемия: см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Со стороны органа зрения: во время лечения (особенно в начале) могут отмечать транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением уровня глюкозы в крови.
Со стороны пищеварительного тракта: симптомы со стороны ЖКТ, в том числе диарея, тошнота, рвота, вздутие желудка, метеоризм и анорексия, относятся к числу наиболее распространенных реакций для этого препарата и отмечаются примерно на 30% чаще среди больных, принимающих метформин, чем среди принимающих плацебо, в частности в начале терапии с применением этого препарата. Обычно эти симптомы проходят самостоятельно. Иногда может возникать необходимость в снижении дозы. Поскольку симптомы со стороны ЖКТ в начале лечения зависят от дозы, их выраженность может быть меньше в случае постепенного повышения дозы, которая достигается за счет приема препарата вместе с пищей. Поскольку значительная диарея и/или рвота могут повлечь дегидратацию и экстрапочечную азотемию, при таких обстоятельствах препарат следует временно отменить. Для пациентов, которые были стабилизированы на этом препарате, появление неспецифических желудочно-кишечных симптомов не должно рассматриваться как следствие терапии, за исключением ситуаций, когда сопутствующие заболевания или лактатацидоз были исключены.
Со стороны нервной системы: около 3% пациентов могут жаловаться на неприятный или металлический привкус во рту на начальном этапе лечения, но обычно он проходит самостоятельно. Из-за изменений уровня глюкозы в крови могут возникать временные нарушения зрения, особенно в начале лечения.
Аллергические реакции: иногда — аллергические или псевдоаллергические реакции (например зуд, крапивница или сыпь). Такие реакции почти всегда бывают умеренными, но могут прогрессировать, сопровождаясь одышкой и снижением АД, вплоть до возникновения шока. При возникновении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу.
Со стороны системы крови: могут возникать изменения в картине крови, редко — тромбоцитопения, в исключительных случаях — лейкопения или гемолитическая анемия (например эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения). Необходим тщательный контроль за состоянием больного, поскольку во время лечения препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии и панцитопении. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение. В период постмаркетингового надзора сообщалось о случаях возникновения тяжелой тромбоцитопении с уровнем тромбоцитов <10 000/мкл и тромбоцитопенической пурпуры (частота неизвестна).
Выявляли снижение уровня витамина В₁₂ в плазме крови (уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижался). Несмотря на это, во время приема препарата была зарегистрирована только мегалобластная анемия, повышения частоты случаев невропатии не отмечали. Следовательно, необходимо тщательно контролировать уровень витамина В₁₂ в плазме крови или периодически дополнительно вводить парентерально витамин В₁₂.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможны повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности.
Другие: в отдельных случаях могут отмечать аллергический васкулит, гиперчувствительность кожи к действию света и снижение уровня натрия в плазме крови.
В случае возможного возникновения вышеуказанных побочных реакций, других нежелательных реакций или неожиданных изменений пациенты должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Определенные побочные реакции, в том числе тяжелая гипогликемия, особые гематологические изменения, тяжелые аллергические и псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность могут представлять угрозу для жизни при определенных заболеваниях, и в случае возникновения таких реакций пациенты должны немедленно сообщить об этом своему врачу и прекратить прием препарата до получения инструкций врача.
Опыт послерегистрационного применения препарата в Корее. В ходе 4-летнего исследования в период послерегистрационного надзора, в котором приняли участие 643 пациента, проводившегося в Корее с целью повторной оценки препарата, частота нежелательных явлений независимо от наличия причинно-следственной связи с применением препарата составила 2,02% (13/643 пациентов, 16 случаев).
Частота побочных реакций на препарат, для которых существование причинно-следственной связи с применением препарата не может быть исключено, составила 1,24% (8/643 пациентов, 10 случаев), среди которых были гипогликемия с частотой 0,62% (4/643 пациентов, 4 случая), тошнота с частотой 0,47% (3/643 пациентов, 3 случая), АГ, диарея, гиперемия с частотой по 0,16% для каждого из этих явлений (1/643 пациентов, 1 случай).
Частота неожиданных побочных явлений, для которых существование причинно-следственной связи с применением препарата не может быть исключено, составила 0,31% (2/643 пациентов, 2 случая), среди которых АГ и гиперемия — с частотой по 0,16% для каждого из этих явлений (1/643 пациентов, 1 случай).

предупреждение. Возможно возникновение тяжелого молочнокислого ацидоза (см. Молочнокислый ацидоз) или гипогликемия.
Во время 1-й недели лечения необходим тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска возникновения гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии у пациентов существует при таких состояниях:
- нежелание или неспособность больного к сотрудничеству с врачом (особенно в пожилом возрасте);
- недоедание, нерегулярное питание, пропуск приемов пищи;
- дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов;
- изменения в диете;
- употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи;
- нарушение функции почек (больные с нарушением функции почек могут иметь большую чувствительность к гипогликемизирующему эффекту этого препарата);
- передозировка препарата;
- определенные неметаболические заболевания эндокринной системы (например нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые влияют на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии;
- одновременное применение других лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
При наличии факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует корректировать дозу препарата Амарил^® М СР или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае любого заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую контррегуляцию, могут быть сглажены или совсем отсутствовать в тех случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у лиц пожилого возраста, у больных с автономной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками.
Высокий риск смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Существуют сообщения о связи между применением противодиабетических препаратов и риском смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний, указанных выше, чем при применении только диетотерапии или диетотерапии в сочетании с инсулином. Это предупреждение основывается на данных проведенного в рамках Диабетической программы университетской группы (UGDP) долгосрочного проспективного клинического испытания, которое предусматривало оценку эффективности препаратов, снижающих уровень глюкозы, по предупреждению или замедлению развития осложнений со стороны сосудов у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. По данным UGDP, среди пациентов, которые в течение 5–8 лет проходили диетотерапию плюс лечение тольбутамидом в фиксированной дозе (1,5 г/сут) или диетотерапию плюс лечение фенформином в фиксированной дозе (100 мг/сут), показатель смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний примерно в 2,5 раза превышал показатель среди пациентов, которым была назначена только диетотерапия, что приводило к отмене лечения в обоих случаях в рамках исследования UGDP. Несмотря на противоречия в интерпретации этих данных, сведения, полученные в ходе исследования UGDP, обеспечивают соответствующее основание для такого предупреждения. Пациент должен получить информацию о потенциальных рисках и пользе от применения метформина и наличии альтернативных видов лечения. Хотя в этом исследовании применялся только один препарат из группы препаратов сульфонилмочевины (тольбутамид) и один препарат из группы препаратов бигуанидов (фенформин), с точки зрения безопасности целесообразно считать, что это предупреждение может также касаться других соответствующих противодиабетических препаратов, учитывая сходство по действию и химической структуре препаратов каждой группы.
Общие меры предосторожности. Пациентам следует сообщить о том, что таблетку этого препарата следует глотать целиком, не измельчая и не разжевывая, а также о том, что неактивные ингредиенты могут иногда выводиться из организма с калом в виде мягкой массы, напоминающей таблетку.
Гипогликемия. Поскольку препарат снижает уровень глюкозы в крови, это может привести к развитию гипогликемии, которая, исходя из опыта применения других производных сульфонилмочевины, может рецидивировать. Поэтому пациент должен оставаться под медицинским наблюдением. К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода («волчий» аппетит), тошнота, рвота, апатия, сонливость, беспокойство, нарушения сна, тревожность, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение бдительности и реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, сонливость и потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут отмечать признаки адренергической контррегуляции: повышенное потоотделение, липкая кожа, ощущение тревоги, тахикардия, АГ, ощущение сердцебиения, приступы стенокардии и аритмии сердца.
Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать инсульт. Пациентам с тяжелой гипогликемией требуются немедленная терапия и осмотр врача, в некоторых случаях — госпитализация. Контроль над гипогликемией почти всегда можно быстро установить с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например кусочка сахара, фруктового сока с сахаром, чая с сахаром и т.д.). Для таких случаев больные должны иметь при себе не менее 20 г сахара. Пациенты, а также члены их семьи должны быть информированы о риске гипогликемии, симптомах, лечении и факторах, способствующих ее возникновению. Может потребоваться помощь других, чтобы предотвратить развитие осложнений. Искусственные заменители сахара неэффективны для контроля гипогликемии.
Молочнокислый ацидоз. Молочнокислый ацидоз — редкое, но довольно серьезное метаболическое осложнение, которое развивается вследствие кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50% случаев он заканчивается летально. Молочнокислый ацидоз может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, таких как сахарный диабет, а также при любых состояниях, сопровождающихся значительной гипоперфузией тканей и гипоксемией. Для молочнокислого ацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (≥5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса, увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват. В случаях, когда молочнокислый ацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови, как правило, превышает 5 мкг/мл.
Частота зарегистрированных случаев молочнокислого ацидоза у больных, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (около 0,03 случаев/1000 пациенто-лет, в том числе около 0,015 фатальных случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и снижением почечной гемодинамики, очень часто — при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств.
Риск возникновения молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возраста больного. Однако риск возникновения молочнокислого ацидоза у больных, принимающих метформин, можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения минимальных эффективных доз метформина.
Кроме этого, при появлении каких-либо состояний, сопровождающихся гипоксемией или дегидратацией, прием этого препарата необходимо прекратить.
В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Больных следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) при лечении этим препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, прием препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.
Достаточно часто молочнокислый ацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный синдром. При более выраженном ацидозе могут развиваться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о появлении подобных симптомов. Также могут быть полезными исследования таких показателей, как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. Если у больного достигнута стабилизация состояния при приеме любой дозы препарата Амарил^® М НС, то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, которые обычно возникают в начале терапии, вероятнее всего, не связано с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, появившиеся со временем, могут быть вызваны молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием. Плазменный уровень лактата в венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но <5 ммоль/л у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неизбежное появление молочнокислого ацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неконтролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или же проблема технического характера при проведении анализа крови.
Возникновение молочнокислого ацидоза следует заподозрить у любого больного сахарным диабетом, у которого выявлен метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.
Молочнокислый ацидоз является состоянием, требующим неотложного стационарного лечения. У пациентов с молочнокислым ацидозом, получающих Амарил^® М СР, следует немедленно отменить его прием и сразу провести необходимые общие поддерживающие мероприятия. В связи с тем, что метформина гидрохлорид выводится путем диализа (клиренс до 170 мл/мин при надлежащей гемодинамике), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные мероприятия зачастую способствуют быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.
- Оптимальный уровень глюкозы в крови следует поддерживать за счет одновременного соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, а также, когда это необходимо, за счет уменьшения массы тела и с помощью регулярного приема препарата Амарил^® М СР. Клиническими симптомами недостаточного снижения уровня глюкозы в крови являются повышение частоты мочеиспускания (олигурия), сильная жажда, сухость во рту и сухая кожа.
- Пациентов следует информировать о пользе и потенциальном риске, связанных с применением препарат Амарил^® М СР, а также о важности соблюдения диеты и регулярного выполнения физических упражнений.
- Реакцию на все методы лечения диабета необходимо отслеживать путем периодического определения уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина натощак с целью снижения этих уровней до нормы. В начале лечения при установлении дозы уровень глюкозы натощак может использоваться для определения терапевтического ответа. В дальнейшем следует контролировать концентрацию как глюкозы, так и гликозилированного гемоглобина. Определение уровня гликозилированного гемоглобина может быть особенно полезным для оценки длительного контроля.
- Если пациент лечится у другого врача (например во время госпитализации, несчастного случая, необходимости обратиться за медицинской помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить ему о своем заболевании сахарным диабетом и о предшествующем лечении.
- В исключительных стрессовых ситуациях (например при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с высокой температурой тела) регуляция уровня глюкозы в крови может быть нарушена, и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость во временном переводе больного на инсулин.
- Лечение препаратом Амарил^® М НС следует начинать с минимальной дозы. Во время лечения необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения и, если она недостаточна, следует сразу же перевести больного на другую терапию.
- Контроль функции почек: известно, что Амарил^® М СР выделяется преимущественно почками, поэтому риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. Таким образом, пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, нельзя принимать этот препарат. Больным пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы препарата Амарил^® М СР для того, чтобы определить минимальную дозу, которая оказывает надлежащий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У больных пожилого возраста следует регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат обычно не следует титровать до максимальной дозы.
Перед началом лечения этим препаратом, а также по меньшей мере 1 раз в год следует проводить оценку функции почек и подтверждать их нормальное функционирование. У больных, у которых предполагается развитие дисфункции почек, функцию почек следует оценивать более часто и при наличии признаков почечной недостаточности прекращать прием препарата. Особая осторожность необходима в начале лечения антигипертензивными средствами или диуретиками, а также в случаях, когда функция почек снижается в начале приема НПВП.
- Этот препарат необходимо назначать только пациентам, у которых диагностирован сахарный диабет. Их следует отличать от пациентов с заболеваниями, сопровождающимися диабетоподобными симптомами (почечный диабет, нарушения метаболизма глюкозы пожилого возраста, нарушение функции щитовидной железы и т.д.), в том числе такими, как нарушение толерантности к глюкозе или положительные результаты анализа на наличие глюкозы в моче.
- Для некоторых пациентов пероральные противодиабетические препараты уже могут быть ненужными или может потребоваться снижение дозы. У многих пациентов эффективность пероральных противодиабетических препаратов снижается со временем из-за прогрессирования основного заболевания или инфекционного осложнения. Таким образом, вопрос о продолжении терапии такими препаратами, их дозах и сопутствующей терапии необходимо определять с учетом приема пищи, изменения массы тела, уровня глюкозы в крови, наличия инфекций.
- Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться появлением молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у больных, принимающих Амарил^® М СР, возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.
- Употребление алкоголя: известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому больных необходимо предостеречь от чрезмерного разового или хронического употребления алкоголя во время приема препарата Амарил^® М СР.
- Нарушение функции печени: поскольку отмечали случаи возникновения молочнокислого ацидоза при нарушении функции печени, этот препарат, как правило, не следует назначать больным с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
- Уровень витамина В₁₂: во время контролируемых клинических исследований, продолжавшихся в течение 29 нед, почти у 7% больных, принимавших Амарил^® М СР, отмечали снижение уровня витамина В₁₂ в плазме крови ниже нормы, не сопровождавшееся клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса витамин В₁₂ — интринзинг-фактор на абсорбцию витамина В₁₂, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема этого препарата или при назначении витамина В₁₂ достаточно быстро исчезает.
Пациентам, принимающим Амарил^® М СР, рекомендуется ежегодно проводить анализ крови, а при выявлении отклонений от нормы проводить необходимое обследование и лечение.
У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В₁₂ или кальция) выявляют склонность к снижению уровня витамина В₁₂. Для таких больных может быть полезным регулярное, каждые 2–3 года, определение уровня витамина В₁₂ в плазме крови.
- Изменение клинического состояния больного с ранее контролируемым сахарным диабетом: при отклонении лабораторных показателей от нормы или появлении клинических признаков заболевания (особенно нечетко выраженных) у пациента, у которого ранее был достигнут контроль над течением сахарного диабета при применении таблеток метформина гидрохлорида, показано немедленное обследование по поводу кетоацидоза и молочнокислого ацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы в крови, а также, если есть показания, рН крови, уровни лактата, пирувата и метформина. При наличии любой формы ацидоза прием препарата Амарил^® М НС следует немедленно прекратить и начать другие необходимые методы коррекции.
- Потеря контроля над уровнем глюкозы в крови: когда пациент, состояние которого было стабилизировано с помощью любой антидиабетической схемы лечения, получает стресс, такой как повышение температуры тела, травма, инфекция или хирургическое вмешательство, возможна временная потеря гликемического контроля. В таких случаях может возникнуть необходимость в отмене препарата и временном переводе больного на инсулин. Метформина гидрохлорид можно снова назначить после устранения этого острого эпизода. Если на фоне монотерапии метформином или производным сульфонилмочевины возникнет вторичная потеря контроля гликемии, можно назначить комбинированную терапию метформином и производным сульфонилмочевины. Если на фоне комбинированной терапии метформином и производным сульфонилмочевины возникнет вторичная потеря контроля гликемии, необходимо рассмотреть целесообразность альтернативных подходов к лечению, в том числе начало инсулинотерапии. Метформина гидрохлорид необходимо отменить за 48 ч до хирургического вмешательства, требует общей анестезии. Обычно его прием не следует восстанавливать ранее чем через 48 ч.
- Лица, выполняющие особые задачи: для пациентов, которые работают на высоте или управляют автомобилем, препарат следует назначать с осторожностью, так как может возникнуть молочнокислый ацидоз или серьезная отсроченная гипогликемия. Для соблюдения осторожности пациент и его семья должны получить полную информацию о риске развития молочнокислого ацидоза и гипогликемии. Кроме того, их следует проинформировать о важности соблюдения указаний по рациону питания, программе регулярных физических нагрузок и регулярных проверок уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина в крови, функции почек и гематологических параметров.
- Применение препаратов сульфонилмочевины для лечения больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к классу препаратов сульфонилмочевины, следует соблюдать осторожность при его применении у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и рассмотреть возможность применения альтернативных средств, не являющихся производными сульфонилмочевины.
Применение у пациентов пожилого возраста. Известно, что метформин выделяется преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на Амарил^® М СР у больных с нарушением функции почек значительно выше, препарат можно применять только у больных с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом функция почек снижается, у лиц пожилого возраста метформин следует применять с осторожностью. Необходимо тщательно подбирать дозу и проводить регулярный контроль функции почек у пациента.
Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Лабораторные анализы. Необходимо проводить первичный и периодический контроль гематологических показателей (например гемоглобин/гематокрит и определение эритроцитарных индексов) и функции почек (креатинин в плазме крови) по крайней мере ежегодно. При применении метформина мегалобластная анемия отмечается достаточно редко, однако если есть подозрение на ее возникновение, необходимо исключить дефицит витамина В₁₂.
Применение в период беременности и кормления грудью. Амарил^® М СР нельзя принимать в период беременности в связи с риском вредного воздействия на ребенка. В исследованиях на животных установлена тератогенность препарата, сообщалось о риске возникновения лактатацидоза. Беременные и пациентки, планирующие беременность, должны сообщать об этом своему врачу. Таких больных необходимо перевести на инсулин для поддержания по возможности близких к норме уровней глюкозы в крови, чтобы снизить риск пороков развития плода, ассоциированных с отклонениями от нормы со стороны уровня глюкозы в крови.
Исследования на животных показали, что метформин и глимепирид экскретируются в грудное молоко. Во избежание попадания препарата Амарил^® М СР вместе с грудным молоком матери в организм ребенка его не следует принимать в период кормления грудью. Если это необходимо, больная должна применять инсулин или полностью отказаться от кормления грудью.
Дети. Препарат противопоказан детям. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и при работе с механизмами. Гипо- и гипергликемия могут снижать внимание и скорость реакций особенно в начале или после изменения лечения и в случае нерегулярного приема этого препарата. Это может влиять на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами.

глимепирид. Если больной, принимающий Амарил^® М СР, одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному повышению, так и к снижению гипогликемизирующего действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата Амарил^® М СР и других производных сульфонилмочевины, следует учитывать возможность возникновения взаимодействий препарата Амарил^® М СР с другими лекарственными средствами.
Этот препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 2С9 (СYP 2C9). Известно, что на его метаболизм влияет одновременное применение индукторов (например рифампицина) или ингибиторов (например флуконазола) СYP 2C9.
Лекарственные средства, усиливающие гипогликемический эффект. Инсулин или пероральные противодиабетические препараты, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты, являющиеся производными кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, сульфаниламид, кларитромицин, тетрациклин, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон, симпатолитики.
Лекарственные средства, снижающие гипогликемизирующий эффект. Ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, мочегонные средства, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены и прогестагены, контрацептивы для перорального применения, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы, хлорпромазин, изониазид.
Лекарственные средства, способные как усиливать, так и снижать гипогликемизирующий эффект. Антагонисты Н₂-рецепторов, клонидин и резерпин.
Блокаторы β-адренорецепторов снижают толерантность к глюкозе. Это может приводить к нарушению метаболического контроля. Блокаторы β-адренорецепторов могут усиливать риск возникновения гипогликемии (вследствие нарушения контррегуляции).
Лекарственные средства, под влиянием которых наблюдается ослабление или блокирование признаков адренергической контррегуляции гипогликемии: симпатолитические средства (например блокаторы β-адренорецепторов, клонидин, гуанетидин и резерпин).
Как разовое, так и хроническое употребление алкоголя может усиливать или ослаблять гипогликемизирующее действие препарата Амарил^® М СР непредсказуемым образом.
Этот препарат может как усиливать, так и ослаблять эффекты производных кумарина.
Секвестранты желчных кислот: колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида в ЖКТ. Не выявлено взаимодействия при применении глимепирида по крайней мере за 4 ч до колесевелама. Поэтому глимепирид следует применять по крайней мере за 4 ч до колесевелама.
Метформин. При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами выраженность гипогликемического эффекта может как увеличиваться, так и уменьшаться. Тщательное наблюдение больного и контроль уровня глюкозы в крови необходимы в случае одновременного применения с:
- препаратами, усиливающими эффект: инсулин, сульфаниламиды, препараты сульфонилмочевины, ингибитор альфа-глюкозидазы (алкалофос), анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (ацетилсалициловая кислота и др.), блокаторы β-адренорецепторов (пропранолол и др.), ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ;
- препаратами, уменьшающими выраженность эффекта: эпинефрин, симпатомиметики, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, тиазиды или другие мочегонные средства, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, фенитоин, блокаторы кальциевых каналов, β₂-агонисты такие как сальбутамол, формотерол.
Глибурид: в ходе исследования взаимодействий путем введения однократной дозы больным сахарным диабетом II типа одновременное назначение метформина и глибенкламида не обусловливали изменений ни фармакокинетики, ни фармакодинамики метформина. Выявлено уменьшение АUС и С_mах глибенкламида, что было довольно вариабельным. В связи с тем, что во время исследования вводилась однократная доза, а также из-за отсутствия корреляции между уровнями глибурида в крови и его фармакодинамическими эффектами, нет уверенности в том, что это взаимодействие имеет клиническое значение.
Фуросемид: в ходе исследования взаимодействий между метформином и фуросемидом путем введения однократной дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение этих лекарственных средств влияет на их фармакокинетику. Фуросемид увеличил С_mах метформина в плазме крови на 22%, а АUС — на 15% без каких-либо существенных изменений показателей почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели С_mах и АUС фуросемида снизились на 31 и 12% соответственно по сравнению с монотерапией фуросемидом, а терминальный T_½ уменьшился на 32% без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информация о взаимодействии между метформином и фуросемидом при длительном применении отсутствует.
Нифедипин: в ходе исследования взаимодействий между метформином и нифедипином при введении однократной дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение нифедипина повышает показатели С_mах и AUC метформина в плазме крови на 20 и 9% соответственно, а также увеличивает количество препарата, выведенного с мочой. Изменений со стороны T_max и T_½ не отмечено. Нифедипин не усиливал абсорбцию метформина. Метформин почти не влиял на фармакокинетику нифедипина.
Лекарственные средства, которые могут повлиять на функцию почек, обусловливают гемодинамические изменения, или катионные лекарственные средства, которые выводятся путем почечной канальцевой секреции
Катионные препараты: катионные препараты (например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), которые выделяются почками путем канальцевой секреции, теоретически способны к взаимодействию с метформином через конкурирование за общую канальцевую транспортную систему почек. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении выявляли во время исследований взаимодействий между метформином и циметидином путем однократного и многократного введения препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60% С_mах метформина в плазме крови и в цельной крови, а также увеличение на 40% AUC метформина в плазме и в цельной крови. Во время исследования с введением однократной дозы не выявлено изменений в продолжительности T_½. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то что такие взаимодействия теоретически возможны (за исключением циметидина), следует проводить тщательное наблюдение больных и корректировать дозы метформина и (или) лекарственного средства, которое с ним взаимодействует, в случае приема катионных препаратов, выводящихся из организма путем секреции в проксимальных канальцах почек.
Другие: некоторые лекарственные средства способны вызывать повышение уровня глюкозы в крови и могут привести к потере гликемического контроля. К таким препаратам относятся тиазид и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные противозачаточные средства, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие препараты назначают больному, принимающему метформин, необходимо установить его тщательное наблюдение, чтобы поддерживать необходимый уровень гликемического контроля.
Во время исследования взаимодействий путем введения однократной дозы здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении этих препаратов не изменилась.
Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительная. Следовательно, его взаимодействие с препаратами, хорошо связывающимися с белками плазмы крови, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее вероятно по сравнению с производными сульфонилмочевины, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови.

поскольку этот препарат содержит глимепирид, передозировка может привести к снижению уровня глюкозы в крови. При выявлении передозировки глимепирида необходимо немедленно сообщить об этом врачу. Если врач еще не назначил лечение при передозировке, пациент должен сразу принять сахар, желательно в виде глюкозы. Терапевтические мероприятия в основном заключаются в предотвращении всасывания путем вызывания рвоты и назначения больному лимонада (или воды) с активированным углем (адсорбентом) и натрия сульфатом (слабительным средством).
Значительные передозировки и тяжелые реакции с такими признаками, как потеря сознания или другие серьезные неврологические нарушения, являются состояниями, представляющими угрозу для жизни. В таком случае необходима срочная медицинская помощь и госпитализация. При диагностировании гипогликемической комы или подозрении на нее в связи с серьезной передозировкой пациенту необходимо ввести, например, концентрированный (50%) р-р глюкозы или 40 мл 20% р-ра в виде быстрой инъекции. После этого следует вводить менее концентрированный (10%) р-р глюкозы в виде в/в инфузии в количестве, которое позволит поддерживать содержание глюкозы в крови на уровне >100 мг/дл. Как альтернатива, у взрослых возможно применение глюкагона, например, в дозах 0,5–1 мг, п/к или в/м. Пациента следует постоянно наблюдать в течение 24–48 ч, поскольку после видимого клинического выздоровления возможен повторный приступ гипогликемии.
В частности, при лечении гипогликемии, которая возникла в результате случайного приема глимепирида у младенцев и детей раннего возраста, следует тщательно рассчитать назначаемую дозу глюкозы, а также осуществлять постоянный контроль уровня глюкозы в крови.
В случае приема внутрь большого количества препарата назначают промывание желудка с последующим применением активированного угля и натрия сульфата.
Поскольку этот препарат содержит метформин, он может вызвать молочнокислый ацидоз. В случае приема внутрь до 85 г метформина гидрохлорида гипогликемию не отмечали, хотя возникновение молочнокислого ацидоза при такой дозе возможно. Этот препарат выводится во время гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин при условии удовлетворительной гемодинамики. Итак, гемодиализ может применяться для выведения накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.

при температуре ниже 30 °C.
Информация для специалистов здравоохранения. Инструкция для медицинского применения препарата АМАРИЛ^® М СР. Приказ МЗ Украины от 10.11.2016 г. № 1225. Р.с. МЗ Украины № UA/9859/02/01.