ГАЛЬВУСМЕТ® (GALVUSMET®)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

таблетки, покрытые оболочкой 50 мг + 500 мг блистер, № 30
таблетки, покрытые оболочкой 50 мг + 500 мг блистер, № 60
Вилдаглиптин
50 мг
Метформина гидрохлорид
500 мг
№ UA/12339/01/01 от 27.04.2018
C По рецепту
таблетки, покрытые оболочкой 50 мг + 850 мг блистер, № 30, 60
Вилдаглиптин
50 мг
Метформина гидрохлорид
850 мг
№ UA/12339/01/02 от 27.04.2018
C По рецепту
таблетки, покрытые оболочкой 50 мг + 1000 мг блистер, № 30, 60
Вилдаглиптин
50 мг
Метформина гидрохлорид
1000 мг
№ UA/12339/01/03 от 27.04.2018
C По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Гальвусмет является комбинацией двух антигликемических средств с разными механизмами действия, улучшающей контроль глюкозы у пациентов с сахарным диабетом II типа: вилдаглиптин — группа ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорид — группа бигуанидов.

Вилдаглиптин — представитель класса веществ, усиливающих работу островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором ДПП-4. Метформин действует главным образом путем уменьшения эндогенной продукции глюкозы в печени.

Вилдаглиптин действует главным образом путем угнетения ДПП-4, фермента, который отвечает за деградацию инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). Угнетение вилдаглиптином активности ДПП-4 приводит к быстрому и полному повышению эндогенного уровня натощак и после приема пищи инкретиновых гормонов ГПП-1 и ГИП.

Путем повышения эндогенных уровней этих инкретиновых гормонов вилдаглиптин повышает чувствительность бета-клеток к глюкозе, в результате чего улучшается глюкозозависимое выделение инсулина. Лечение пациентов с сахарным диабетом II типа вилдаглиптином в дозах 50–100 мг/сут значительно улучшило маркеры функции бета-клеток, включая НОМА-β (гомеостатическая модель оценки функции β-клеток), отношение проинсулина к инсулину и показатели чувствительности бета-клеток при многократном проведении теста толерантности к пище. У лиц без диабета (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секреции инсулина или снижения уровня глюкозы.

Путем повышения уровня эндогенного ГПП-1 вилдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, в результате чего увеличивается секреция глюкозосоответствующего глюкагона. Усиленное повышение соотношения инсулин/глюкагон при гипергликемии обусловливает возрастание уровня инкретинового гормона, что вызывает уменьшение продукции глюкозы в печени в условиях натощак и после приема пищи, а также снижение уровня глюкозы в крови.

Известный эффект повышенных уровней ГПП-1 с задержкой секреции желудочного сока не выявляют при лечении вилдаглиптином.

Метформина гидрохлорид. Метформин является бигуанидом с антигипергликемическими свойствами, снижает как базальный уровень глюкозы в плазме крови, так и уровень после еды. Метформин не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к гипогликемии и не увеличивает массу тела. Метформин может вызвать снижение глюкозы с помощью трех механизмов:

  • путем снижения печеночной продукции глюкозы за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
  • в мышцах путем умеренного повышения чувствительности к инсулину, улучшения периферического усвоения и утилизации глюкозы;
  • путем задержки всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на синтез гликогена и увеличение транспортной способности специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У людей, независимо от влияния на гликемию, метформина гидрохлорид проявляет благоприятный эффект на метаболизм липидов. Это было показано для терапевтических доз в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: метформина гидрохлорид снижает уровень общего ХС, ЛПНП и ТГ. Проспективное рандомизированное исследование UKPDS (Британское проспективное исследование сахарного диабета) установило долгосрочные преимущества интенсивного контроля глюкозы в крови при диабете II типа. Анализ результатов у пациентов с избыточной массой тела, которые получали метформин после недостаточной эффективности исключительно диеты, показал:

  • значительное снижение абсолютного риска любых связанных с диабетом осложнений в группе метформина (29,8 события/1000 пациенто-лет) по сравнению с группой, получавшей только диету (43,3 события/1000 пациенто-лет), р=0,0023, и по сравнению с комбинированными группами, получавших сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии (40,1 события/1000 пациенто-лет), р=0,0034;
  • значительное снижение абсолютного риска смертности, связанной с диабетом: метформин (7,5 события/1000 пациенто-лет), исключительно диета (12,7 события/1000 пациенто-лет), р=0,017;
  • значительное снижение абсолютного риска общей смертности: метформин (13,5 события/1000 пациенто-лет) по сравнению с исключительно диетой (20,6 события/1000 пациенто-лет), р=0,011, и по сравнению с комбинированными группами, получавших сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии (18,9 событий/1000 пациенто-лет), р=0,021;
  • значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформин (11 событий/1000 пациенто-лет), исключительно диета (18 событий/1000 пациенто-лет), р=0,01.

Фармакокинетика. Всасывание. Гальвусмет. В исследовании биоэквивалентности препарата Гальвусмет таблетки различной дозировки (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах. Прием пищи не влияет на объем и степень всасывания вилдаглиптина из препарата Гальвусмет. Cmax и AUC метформина гидрохлорида при приеме препарата Гальвусмет в дозе 50 мг/1000 мг вместе с пищей снижались на 26% и 7% соответственно, а Tmax удлинялось (с 2,0 до 4,0 ч).

Ниже приводятся фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ препарата.

Вилдаглиптин. После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 1,7 ч. Прием пищи несколько замедляет время достижения Cmax в плазме крови до 2,5 ч, но не изменяет общую экспозицию (AUC). Введение вместе с приемом пищи характеризуется снижением пиковых концентраций на 19% по сравнению с дозировкой натощак. Несмотря на это, величина изменений не является клинически значимой, поэтому вилдаглиптин можно назначать независимо от приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85%.

Метформина гидрохлорид. После перорального приема метформина (Cmax) в плазме крови достигается примерно через 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида, таблеток по 500 мг, принятых натощак, составляет у здоровых добровольцев около 50–60%. После перорального приема неабсорбированная фракция, которая составляет 20–30%, выводится с калом.

После перорального приема абсорбция метформина такова, что может быть насыщенной и неполной. Полагают, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. При обычной дозировке и режиме приема метформина равновесные плазменные концентрации достигаются в пределах 24–48 ч и обычно менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Cmax в плазме крови не превышала 4 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах.

Прием пищи снижает объем и немного замедляет всасывание метформина гидрохлорида, о чем свидетельствуют примерно на 40% меньше средняя Cmax, на 25% меньше AUC, а также увеличение на 35 мин времени достижения Тmax после применения таблетки метформина гидрохлорида 850 мг. Клиническое значение такого снижения неизвестно.

Распределение

Вилдаглиптин. Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови низкое (9,3%), вилдаглиптин распределяется одинаково между плазмой крови и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина в стационарной фазе после в/в введения (Vss) составляет 71 л, что указывает на внесосудистое распределение.

Метформина гидрохлорид. Метформин распределяется среди эритроцитов. Средний объем распределения (Vd) составляет 63–276 л.

Метаболизм

Вилдаглиптин. Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у людей, достигая 69% дозы. Основной метаболит LAY151 фармакологически не активен и является продуктом гидролиза цианового фрагмента, насчитывая 57% дозы, за ним следует продукт гидролиза амидного фрагмента (4% дозы). ДПП-4 частично причастна к гидролизу вилдаглиптина, что доказано на основании исследования в условиях in vivo на крысах с дефицитом ДПП-4. Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 до количеств, которые можно определить. Таким образом, не ожидается, что сопутствующий прием лекарственных средств, таких как ингибиторы и/или индукторы CYP 450, может влиять на метаболический клиренс вилдаглиптина. В исследованиях in vitro показано, что вилдаглиптин не ингибируется и не индуцирует ферменты цитохрома Р450. Таким образом, вилдаглиптин, скорее всего, не влияет на метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются CYP 1А2, CYP 2С8, CYP 2С9, CYP 2С19, CYP 2D6, CYP 2Е1 или CYP ЗА4/5.

Метформина гидрохлорид. Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. У человека метаболиты не определены.

Выведение

Вилдаглиптин. После перорального введения [14С]-вилдаглиптина около 85% дозы выводится с мочой и 15% — с калом. После перорального введения 23% дозы выводится с мочой в виде неизмененного вилдаглиптина. После в/в введения здоровым добровольцам общий клиренс из плазмы крови и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Среднее значение Т½ после в/в введения составляет 2 ч. Т½ после перорального приема составляет около 3 ч.

Метформина гидрохлорид. Метформин выводится путем почечной экскреции. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции. После перорального приема конечный Т½ составляет около 6,5 ч. При нарушениях функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, следовательно, Т½ увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Вилдаглиптин

Линейность/нелинейность. Cmax вилдаглиптина и AUC по отношению ко времени увеличивались почти пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических доз.

Пол. Не выявлено разницы в фармакокинетитических параметрах вилдаглиптина у здоровых добровольцев мужского и женского пола с различным диапазоном возраста и индексом массы тела. Угнетение ДПП-4 вилдаглиптином не зависит от пола.

Возраст. У здоровых добровольцев пожилого возраста (≥70 лет) общая экспозиция вилдаглиптина (100  мг 1 раз в сутки) снижалась на 32% с повышением на 18% Cmax в плазме крови по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (в возрасте от 14 до 40 лет). Эти различия не считаются клинически значимыми. Возраст не влияет на подавление DPP-4 вилдаглиптином.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени на основании баллов по классификации Чайлд-Пью (класс А–С) не отмечено клинически значимых изменений (максимум около 30%) экспозиции вилдаглиптина.

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, системная экспозиция вилдаглиптина возрастала (Cmax — с 8% до 66%; AUC — с 32% до 134%), а системный клиренс снижался по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек.

Этнические группы. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина.

ПОКАЗАНИЯ

Гальвусмет показан для лечения пациентов с сахарным диабетом II типа:

  • взрослых пациентов, у которых надлежащий контроль уровня глюкозы не может быть обеспечен пероральным приемом метформина как монопрепарата в максимально переносимых дозах, или у пациентов, которые уже получали лечение комбинацией вилдаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов;
  • в сочетании с сульфонилмочевиной (трехкомпонентная комбинированная терапия) как дополнительное к диете и упражнениям средство при лечении пациентов, состояние которых не контролируется должным образом при применении метформина и сульфонилмочевины;
  • для проведения трехкомпонентной комбинированной терапии с инсулином как дополнительное к диете и упражнениям средство для улучшения контроля уровня глюкозы при лечении пациентов, у которых применение стабильной дозы инсулина и метформина в качестве монотерапии не обеспечивает надлежащего контроля уровня глюкозы.

ПРИМЕНЕНИЕ

противогипергликемическое лечение в контроле сахарного диабета II типа должно быть индивидуализировано на основании текущего режима, эффективности и переносимости. При применении препарата Гальвусмет не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг). Лечение препаратом Гальвусмет можно начать с приема таблеток 50 мг/500 мг 2 раза в сутки с постепенным титрованием после достижения адекватного клинического ответа или приема таблеток 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг 2 раза в сутки (1 таблетка утром и 1 таблетка вечером).

Для пациентов, у которых состояние не контролируется должным образом при применении монотерапии метформина гидрохлоридом в максимально переносимых пациентами дозах. Начальная доза препарата Гальвусмет должна состоять из вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и метформина в дозе, которую пациент уже принимает.

Начальная доза для пациентов, у которых состояние не контролируется должным образом при применении монотерапии вилдаглиптином. На основании обычных начальных доз метформина гидрохлорида (500 мг 2 раза в сутки или 850 мг 1 раз в сутки) лечение препаратом Гальвусмет можно начать с приема таблеток 50 мг/500 мг 2 раза в сутки, постепенно титруя дозы после оценки адекватности ответа на лечение.

Для пациентов, которые переходят с одновременного приема вилдаглиптина и метформина как отдельных препаратов. Начальная доза препарата Гальвусмет должна соответствовать дозам вилдаглиптина и метформина, которые применялись до этого.

Для пациентов, у которых состояние не контролируется должным образом при комбинированном лечении двумя препаратами, метформином и сульфонилмочевиной. Доза препарата Гальвусмет должна состоять из вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и метформина в дозе, которую пациент уже принимает. Если Гальвусмет применяют в комбинации с производным сульфонилмочевины, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии.

Для пациентов, у которых состояние не контролируется должным образом при комбинированном лечении двумя препаратами, инсулином и максимально переносимой дозой метформина. Доза препарата Гальвусмет должна состоять из вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и метформина в дозе, которую пациент уже принимает.

Безопасность и эффективность применения вилдаглиптина и метформина в трехкомпонентной пероральной терапии, включающей также тиазолидиндионы, не установлена.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Поскольку метформин выделяется почками, а пациенты пожилого возраста имеют тенденцию к снижению функции почек, во время приема препарата Гальвусмет им требуется регулярный контроль функции почек.

Нарушение функции почек. Гальвусмет не следует применять для лечения пациентов с клиренсом креатинина <60 мл/мин.

Нарушение функции печени. Гальвусмет не следует применять для лечения пациентов с нарушением функции печени, включая больных, у которых уровни АлАТ или АсАТ до начала лечения превышают верхнюю границу нормы более чем в 3 раза 

Способ применения. Для перорального применения. Прием препарата Гальвусмет одновременно с пищей или сразу после нее может снизить желудочно-кишечные нарушения, связанные с применением метформина.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформина гидрохлориду или любым другим компонентам препарата; диабетический кетоацидоз или диабетическая кома; почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин); острые состояния, которые могут изменять функцию почек, такие как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ; острые или хронические заболевания, которые могут привести к тканевой гипоксии, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок; нарушение функции печени; острая алкогольная интоксикация, алкоголизм; период кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

клинических исследований терапии препаратом Гальвусмет не проводили. Представленные данные касаются комбинированного применения вилдаглиптина и метформина, что является биоэквивалентным препарату Гальвусмет или применения вилдаглиптина и метформина в режиме монотерапии. Исследования, когда метформин добавляется к вилдаглиптину, не проводили.

Профиль безопасности. Большинство побочных реакций в этих исследованиях были легкими и транзиторными и не требовали прекращения лечения. Не выявлено связи между нежелательными реакциями и возрастом, этническим происхождением, продолжительностью экспозиции или суточной дозой. При применении вилдаглиптина были зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях у пациентов, как правило, не отмечали симптомов и клинических осложнений, и функция печени возвращалась к норме после прекращения лечения. По данным контролируемых исследований монотерапии и дополнительной терапии до 24 нед, частота повышения уровней АлАТ или АсАТ в 3 раза и выше верхней границы нормы (определена по крайней мере в двух последовательных измерениях или при заключительном визите) составила 0,2; 0,3 и 0,2% для вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки, 50 мг 2 раза в сутки и для всех препаратов сравнения соответственно. Такие повышения уровня трансаминаз были, как правило, бессимптомными, не прогрессирующими по характеру и не связанными с холестазом и желтухой. При применении вилдаглиптина зарегистрированы редкие случаи ангионевротического отека с такой же частой, что и в контрольных группах. Большая доля случаев выявлена при назначении вилдаглиптина в комбинации с ингибитором АПФ. Большинство явлений были легкими и проходили на фоне продолжения применения вилдаглиптина. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в качестве монотерапии и дополнительной терапии в ходе двойных слепых исследований, перечислены ниже по классу системы органов и абсолютной частоте.

Нежелательные гастроинтестинальные реакции, включая диарею и тошноту, выявлены у пациентов, получавших вилдаглиптин в качестве монотерапии в дозе 50 мг 1 раз в сутки, 50 мг 2 раза в сутки или 100 мг 1 раз в сутки.

При оценке частоты возникновения побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В каждой объединенной по частоте группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут дополнительно к метформину, по сравнению с плацебо + метформин в двойных слепых исследованиях (n=208)

Со стороны метаболизма и трофики: часто — гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто — тремор, головокружение, головная боль; нечасто — утомляемость.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота.

Описание отдельных побочных реакций: в контролируемых клинических исследованиях комбинации вилдаглиптин 100 мг/сут+метформин, в группе вилдаглиптин 100 мг/сут+метформин и в группе плацебо+метформин прекращения лечения вследствие возникновения нежелательных реакций не отмечено.

В клинических исследованиях гипогликемию отмечали часто у пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином (1%), и нечасто у пациентов, получавших плацебо+метформин (0,4%). Тяжелых гипогликемических явлений в группах вилдаглиптина не отмечено. В клинических исследованиях не выявлено изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем, когда вилдаглиптин 100 мг добавлялся к метформину (+0,2 кг и –1,0 кг в группе вилдаглиптина и плацебо соответственно).

Клинические исследования продолжительностью до 2 лет и больше не отметили дополнительных сигналов безопасности или непредвиденных рисков в случае добавления вилдаглиптина к метформину.

Комбинация с сульфонилмочевиной

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины (n=157):

Со стороны метаболизма и трофики: часто — гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, тремор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — гипергидроз.

Общие нарушения и состояние места применения: часто — астения.

Описание отдельных побочных реакций: в группе вилдаглиптин+метформин+глимепирид прекращения лечения вследствие возникновения нежелательных реакций не отмечено по сравнению с 0,6% в группе плацебо+метформин+глимепирид.

Гипогликемия была частой в обеих группах (5,1% в группе вилдаглиптин+метформин+глимепирид по сравнению с 1,9% в группе плацебо+метформин+глимепирид).

Одна тяжелая гипогликемия отмечена в группе вилдаглиптина.

В конце исследования влияние на среднюю массу тела было нейтральным (+0,6 кг в группе вилдаглиптина и –1,0 кг в группе плацебо).

Комбинация с инсулином

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут в комбинации с инсулином (с метформином или без него) в двойных слепых исследованиях (n=371)

Со стороны метаболизма и трофики: часто — снижение уровня глюкозы в крови.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, озноб.

Со стороны пищеварительной системы: часто  — тошнота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто — диарея, метеоризм.

Описание отдельных побочных реакций: в контролируемых клинических исследованиях с применением вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с инсулином, с метформином или без него, общая частота прекращения лечения вследствие возникновения нежелательных реакций составила 0,3% в группе вилдаглиптина, а в группе плацебо прекращения лечения не зафиксировано.

Частота гипогликемии была подобной в обеих группах (14,0% в группе вилдаглиптина по сравнению с 16,4% в группе плацебо). Тяжелые гипогликемические явления отмечены у 2 пациентов в группе вилдаглиптина и у 6 — в группе плацебо.

В конце исследования влияние на среднюю массу тела было нейтральным (+0,6 кг по сравнению с исходным уровнем в группе вилдаглиптина и без изменения массы тела в группе плацебо).

Дополнительная информация об отдельных активных веществах фиксированной комбинации

Вилдаглиптин

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, принимавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут в качестве монотерапии в двойных слепых исследованиях (n=1855)

Инфекции и инвазии: очень редко — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны метаболизма и трофики: нечасто — гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — головная боль.

Со стороны сосудов: нечасто — периферические отеки.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — запор.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия.

Описание отдельных побочных реакций: в контролируемых исследованиях с применением монотерапии общая частота прекращения лечения вследствие возникновения нежелательных реакций не была выше в группе пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут (0,3%), чем в группе плацебо (0,6%) или препаратов сравнения (0,5%).

В сравнительных контролируемых исследованиях с применением монотерапии гипогликемию отмечали нечасто — у 0,4% (7 из 1885) пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут по сравнению с 0,2% (2 из 1082) пациентов в группах активного препарата сравнения или плацебо, серьезных или тяжелых явлений не выявлено. В клинических исследованиях не зафиксировано изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем при монотерапии вилдаглиптином в дозе 100 мг/сут (–0,3 кг и –1,3 кг в группе вилдаглиптина и плацебо соответственно).

Клинические исследования продолжительностью до 2 лет и больше не продемонстрировали дополнительных сигналов безопасности или непредвиденных рисков при монотерапии вилдаглиптином.

Метформин. Известные побочные реакции метформина

Со стороны метаболизма и трофики: очень редко — уменьшение абсорбции витамина В12 и лактатный ацидоз*.

Со стороны нервной системы: часто — металлический привкус.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе и снижение аппетита.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — отклонения печеночных проб от нормы или гепатит**.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — реакции кожи, такие как эритема, зуд и крапивница.

*Уменьшение абсорбции витамина В12 со снижением уровня в сыворотке крови очень редко отмечали у пациентов, получавших длительную терапию метформином. Рекомендуется рассмотреть возможность такой этиологии у пациентов с мегалобластной анемией.

**Зарегистрированы отдельные случаи отклонения печеночных проб от нормы или гепатита, которые проходили после прекращения лечения метформином.

При длительном применении препарата у пациентов с мегалобластной анемией может снижаться всасывание витамина В12, сопровождающееся снижением его уровня в сыворотке крови. Для предупреждения возникновения побочных явлений со стороны пищеварительного тракта рекомендуется медленное повышение дозы препарата.

Желудочно-кишечные нежелательные реакции чаще возникают в начале терапии и в большинстве случаев проходят спонтанно. Чтобы их предотвратить, рекомендуется принимать метформин 2 раза в сутки во время или после еды. Медленное повышение дозы также может улучшить желудочно-кишечную переносимость.

Пострегистрационный опыт

Побочные реакции в течение послерегистрационного периода

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна — гепатит (обратимый после отмены лекарственного средства), отклонения печеночных проб от нормы (обратимы после отмены лекарственного средства).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна — крапивница, буллезные или эксфолиативные поражения кожи.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

общие. Гальвусмет не заменяет инсулин для инсулинзависимых пациентов. Препарат не следует применять у пациентов с сахарным диабетом I типа.

Лактатный ацидоз. Лактатный ацидоз — очень редкое, однако серьезное метаболическое осложнение, которое может возникать из-за накопления метформина. Случаи лактатного ацидоза у пациентов, принимавших метформин, возникали главным образом у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции печени клиренс лактата может быть ограниченным. Частоту лактатного ацидоза можно и следует снизить, устранив другие сопутствующие факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с гипоксией (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Диагностика лактатного ацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующей комой. Диагностические лабораторные данные включают снижение рН крови, уровень лактата в плазме крови выше 5 ммоль/л, а также увеличение анионного интервала и коэффициента лактат/пируват. В случае подозрения на метаболический ацидоз лечение данным лекарственным препаратом следует прекратить, а пациента немедленно госпитализировать (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).

Нарушение функции почек. Поскольку метформин выделяется почками, следует регулярно проводить контроль концентрации креатинина:

  • не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек,
  • по крайней мере 2–4 раза в год у пациентов с уровнями плазменного креатинина в верхней границе нормы и у пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность у пациентов пожилого возраста возникает часто с бессимптомным течением. Следует соблюдать особую осторожность в ситуациях, когда функция почек может быть нарушена, например, в начале антигипертензивного или диуретического лечения или при применении НПВП.

Нарушение функции печени. Гальвусмет не следует применять для лечения пациентов с нарушением функции печени, включая больных, у которых уровни АлАТ или АсАТ до начала лечения превышают верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.

Контроль уровня печеночных ферментов. При применении вилдаглиптина зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях у пациентов, как правило, не отмечено симптомов и клинических осложнений, и функциональные печеночные пробы возвращались к нормальному уровню после прекращения лечения. До начала лечения препаратом Гальвусмет следует проводить функциональные печеночные пробы для определения их исходного уровня у пациентов. Необходимо контролировать функциональные печеночные пробы каждые 3 мес во время лечения, в течение первого года лечения, а также периодически после этого. Пациенты, у которых отмечается повышение уровня трансаминаз, требуют повторной оценки функции печени для подтверждения изменения показателей, после чего следует часто проводить функциональные печеночные пробы, пока измененные показатели не вернутся к нормальному уровню. Если показатели АсАТ и АлАТ продолжают превышать верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, рекомендуется отменить лечение препаратом Гальвусмет. Пациенты, у которых развивается желтуха или другие признаки, указывающие на нарушение функции печени, требуют прекращения лечения препаратом Гальвусмет.

После прекращения лечения препаратом Гальвусмет и нормализации функциональных проб печени повторное лечение этим препаратом начинать не следует.

Сердечная недостаточность. Отсутствует опыт применения вилдаглиптина в клинических исследованиях с участием пациентов с III–IV функциональным классом по классификации NYHA, поэтому применять его этим пациентам не следует.

Метформин противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью, поэтому Гальвусмет также противопоказан этим пациентам.

Нарушения со стороны кожи. В доклинических токсикологических исследованиях вилдаглиптина сообщалось о поражении кожи, включая образование пузырей и язв на конечностях у обезьян. Хотя в ходе клинических исследований не отмечено повышения частоты поражения кожи, опыт относительно осложнений со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом ограничен. Кроме того, получены послерегистрационные сообщения о буллезных и эксфолиативных поражениях кожи. Таким образом, при проведении регулярного ухода за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется контроль за нарушениями со стороны кожи, такими как образование пузырей или язв.

Панкреатит. При проведении послерегистрационного наблюдения отмечали нежелательные реакции в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита: устойчивая, выраженная боль в животе.

После прекращения лечения вилдаглиптином отмечали исчезновение проявлений панкреатита. При подозрении на панкреатит следует прекратить прием вилдаглиптина и других потенциально опасных с этой точки зрения препаратов.

Гипогликемия. Известно, что производные сульфонилмочевины вызывают гипогликемию. У пациентов, которые получают вилдаглиптин в сочетании с сульфонилмочевиной, отмечают риск возникновения гипогликемии. Для снижения риска развития гипогликемии целесообразно применение более низких доз сульфонилмочевины.

Хирургические вмешательства. Поскольку Гальвусмет содержит метформин, лечение этим препаратом следует прекратить за 48 ч до планового хирургического вмешательства с общей анестезией и не следует возобновлять ранее чем через 48 ч после этого.

Рентгенологические исследования. Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ при проведении рентгенологических исследований может привести к острому изменению функции почек. Таким образом, из-за содержания метформина следует прекратить прием препарата Гальвусмет до или во время такого исследования и возобновить его не ранее чем через 48 ч после этого, и только при условии нормальной функции почек.

Гипоксические состояния. Сердечно-сосудистая недостаточность (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксией, были связаны с возникновением лактатного ацидоза, что может привести к преренальной азотемии. При возникновении таких состояний терапию следует немедленно прекратить.

Влияние алкоголя. Алкоголь, как известно, потенцирует действие метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя.

Влияние на уровни витамина В12. Метформин, входящий в состав препарата, снижает уровень витамина В12 примерно у 7% пациентов. Также снижение может ассоциироваться с анемией, и эти проявления быстро проходят после прекращения лечения. Рекомендовано ежегодное определение гематологических показателей у пациентов, получающих препарат Гальвусмет.

Изменения в клиническом состоянии у пациентов с контролируемым сахарным диабетом II типа. Обычно состояние пациентов хорошо контролируется при применении препарата Гальвусмет, но надо учесть риск возникновения кетоацидоза или лактатного ацидоза и при первых отклонениях от нормы следует немедленно отменить применение препарата и принять соответствующие меры.

Потеря контроля за уровнем глюкозы. У пациентов со стабилизированным уровнем глюкозы на любом диабетическом режиме возможна потеря контроля за уровнем глюкозы при возникновении любых стрессовых ситуаций, таких как лихорадка, травмы, инфекционные заболевания, хирургические вмешательства. При возникновении таких ситуаций следует приостановить применение препарата и контролировать уровень гликемии, после нормализации состояния пациента возобновить применение препарата.

Применение в период беременности и кормления грудью. Период беременности. Относительно вилдаглиптина исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность при применении высоких доз препарата. Касательно метформина исследования на животных не показали репродуктивной токсичности. Исследования на животных, проведенные с применением вилдаглиптина и метформина, не выявили признаков тератогенности, но отмечены фетотоксические эффекты при токсичных для беременных самок дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен. Гальвусмет не следует применять в период беременности.

Период кормления грудью. Исследования на животных свидетельствуют о выделении метформина и вилдаглиптина в молоко. Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин в грудное молоко человека, но известно, что метформин выделяется в грудное молоко в небольшом количестве. Учитывая связанный с метформином потенциальный риск неонатальной гипогликемии и отсутствие данных о влиянии вилдаглиптина, Гальвусмет не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность. Исследований о влиянии препарата Гальвусмет на фертильность человека не проводили.

Дети. Гальвусмет не рекомендуется применять для лечения детей и подростков (до 18 лет). Безопасность и эффективность применения препарата Гальвусмет у детей и подростков (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не проводили исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Поэтому больные, у которых может возникнуть головокружение, должны избегать деятельности, связанной с управлением транспортными средствами, или работы с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

официальных исследований лекарственного взаимодействия препарата Гальвусмет не проводили. Ниже приведены данные о взаимодействиях действующих веществ, вилдаглиптина и метформина, отдельно.

Вилдаглиптин. Вилдаглиптин характеризуется низкой способностью к взаимодействию с лекарственными средствами. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома P450 (CYP) и не тормозит и не индуцирует ферменты системы CYP 450, маловероятно, чтобы вилдаглиптин при одновременном применении взаимодействовал с субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.

Результаты клинических исследований, проведенных с применением пероральных противодиабетических средств пиоглитазон, метформин и глибурид — в комбинации с вилдаглиптином, не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий в целевой популяции.

Исследование лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев с применением дигоксина (субстрата Р-гликопротеина) и варфарина (субстрата CYP 2C9) не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий в сочетании с вилдаглиптином. Исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев проводили с применением амлодипина, рамиприла, валсартана и симвастатина. В ходе этих исследований при комбинированном применении с вилдаглиптином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено. Однако это не установлено в целевой популяции. Как и для других пероральных противодиабетических лекарственных средств, определенные действующие вещества, включая тиазиды, кортикостероиды, тиреоидные гормоны и симпатомиметики, могут уменьшать выраженность гипогликемического эффекта вилдаглиптина.

Метформина гидрохлорид

Фуросемид вызывает повышение уровня метформина в крови и не изменяет его почечный клиренс. Метформин вызывает снижение уровня фуросемида в крови и не изменяет его почечный клиренс.

Нифедипин вызывает увеличение абсорбции метформина и увеличение его экскреции с мочой. Метформин оказывал минимальное влияние на нифедипин.

Глибурид не выявил клинически значимого влияния.

Нерекомендуемые комбинации. При остром алкогольном отравлении существует повышенный риск развития лактатного ацидоза (особенно в случае голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности), обусловленных действующим веществом препарата Гальвусмет метформином. Необходимо избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, его содержащих.

Катионные препараты (например циметидин, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, ранитидин, триамтерен, ванкомицин), которые элиминируются почками путем тубулярной секреции, теоретически способны взаимодействовать с метформином из-за конкуренции за общую систему тубулярного транспорта почек и таким образом задерживать выведение метформина, что может повысить риск развития лактатного ацидоза. Результаты исследования с участием здоровых добровольцев показали, что циметидин в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышал системную экспозицию метформина AUC на 50%. Таким образом, следует рассматривать необходимость проведения тщательного контроля уровня глюкозы, коррекции дозы в пределах рекомендуемого дозирования и изменений в противодиабетическом лечении при комбинированном применении с катионными лекарственными средствами, которые элиминируются почками путем тубулярной секреции.

Другие препараты, которые могут вызывать гипогликемию и потерю гликемического контроля: тиазидин и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазин, тиреоидные препараты, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов, изониазид.

Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ может привести к почечной недостаточности, что вызывает накопление метформина с риском возникновения лактатного ацидоза. Следует прекратить прием метформина до или во время исследования и возобновить его не ранее чем через 48 ч после этого и только при условии нормальной функции почек.

Комбинации, требующие мер предосторожности при применении. Глюкокортикоидам, β2-агонистам и диуретикам присуща гипергликемическая активность. Следует проинформировать об этом пациента и проводить контроль уровня глюкозы в крови с большей частотой, особенно в начале лечения. При необходимости следует корректировать дозу препарата Гальвусмет в течение комбинированной терапии и после ее прекращения.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости следует корректировать дозу антигипергликемического лекарственного средства во время применения с другим лекарственным средством и после его отмены.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

о случаях передозировки препарата не сообщалось.

Вилдаглиптин. Информация о передозировке вилдаглиптина ограничена.

Сведения о возможных симптомах передозировки вилдаглиптина взяты из исследования переносимости повышения дозы с участием здоровых лиц, получавших вилдаглиптин в течение 10 дней. При применении препарата в дозе 400 мг зарегистрировано 3 случая боли в мышцах и отдельные случаи легкой и транзиторной парестезии, лихорадки, отеков и транзиторного повышения уровня липазы. При приеме в дозе 600 мг у одного субъекта отмечали отек ступней и кистей, значительное повышение уровня КФК, которое сопровождалось повышением уровня АсАТ, СРБ и миоглобина. У 3 субъектов этой же дозовой группы выявлен отек обеих ступней, сопровождавшийся в 2 случаях парестезией. После отмены исследуемого препарата все симптомы и изменения в лабораторных показателях исчезли.

Метформин. Отмечена передозировка метформина при приеме более 50 г препарата. Гипогликемия зарегистрирована в 10% случаев. Но причинно-следственной связи не выявлено. Значительная передозировка метформина (или одновременно существующий риск лактатного ацидоза) может привести к лактатному ацидозу, который требует неотложной медицинской помощи и терапии в стационаре.

Лечение. Наиболее эффективным методом выведения метформина является гемодиализ. Однако вилдаглиптин не может быть выведен с помощью гемодиализа, тогда как главный метаболит гидролиза (LAY 151) может быть удален. Рекомендуется проводить поддерживающую терапию.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 °С.

Дата добавления: 01.09.2019 г. Версия для печати

Developed by Maxim Levchenko