Онко БЦЖ препарат для иммунотерапии больных раком мочевого пузыря (Onco BCG^®drug for immunotherapy for cancer of cuticle cancer)

1 ампула или 1 флакон с порошком содержит: 100 мг (не меньше 300 млн) живых, аттенуированных микобактерий штамма Bacillus Calmette — Guerin бразильського подштамма Moreu.
Препарат не содержит консервантов; вспомогательное вещество: глутамат натрия; растворитель: изотонический раствор хлорида натрия 0,9%.

иммунологические и биологические свойства
Фармакодинамика. Препарат БЦЖ как неспецифический фактор активации клеточного звена иммунитета нашел применение при лечении неинвазивных форм рака мочевого пузыря (T_a — неинвазивная папиллярная карцинома, T_is — карцинома in situ, плоскоопухолевая, T₁ — опухоль с распространением на субэпителиальную пластину), для профилактики рецидивов неинвазивной формы рака мочевого пузыря после оперативного удаления опухоли. Инстилляция БЦЖ стимулирует увеличение количества гранулоцитов, моноцитов/макрофагов, Т-лимфоцитов, имеет также место интенсификация продукции цитокинов TNF-α, INF-γ и интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12). Благодаря вышеназванному внутрипузырная инстилляция БЦЖ дает возможность ликвидировать первичную поверхностную раковую опухоль, задержать или предупредить ее рецидив.

препарат применяют для лечения эпителиальных, неинвазивных форм рака мочевого пузыря и для профилактики рецидивов после хирургического вмешательства:

• эпителиального рака, ограниченного исключительно слизистой оболочкой (неинвазивная папиллярная карцинома) (T_а);
• эпителиального рака, локализованного в собственной пластине слизистой оболочки (не мышечной) мочевого пузыря (Т₁);
• рака in situ (карцинома in situ, плоскоопухолевая) (T_is).

содержимое 1 ампулы или 1 флакона Онко БЦЖ 50, растворенное в 1 мл изотонического р-ра хлорида натрия, составляет 1 дозу, которая используется для 1 инстилляции мочевого пузыря.
Содержимое 1 ампулы или 1 флакона Онко БЦЖ 100, растворенное в 1 мл изотонического р-ра хлорида натрия, составляет 1 дозу, которая используется для 1 инстилляции мочевого пузыря.
Схема лечения неинвазивных форм рака мочевого пузыря
Стандартная схема лечения состоит в инстилляции мочевого пузыря 1 дозой препарата 1 раз в неделю на протяжении 6 нед. Такой курс называется индукционным. В случае выявления рецидива опухоли следует возобновить 6-недельный курс.
После 4-недельного перерыва рекомендуется проведение поддерживающего курса Онко БЦЖ 50, 100. Для поддерживающей терапии инстиллируют 1 дозу препарата 1 раз в неделю на протяжении 3 нед через 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 мес, начиная с 1-го дня лечения. Полный, 3-годичный цикл лечения (индукционный курс + поддерживающий курс) составляет в целом 27 инстилляций в мочевой пузырь.
Профилактика рецидивов. Внутрипузырная инстилляция должна выполняться не ранее 14 сут после взятия биоптата опухоли или слизистой оболочки мочевого пузыря, трансуретральной электрорезекции опухоли (ТУР) или после травматической катетеризации, поскольку при наличии травмы, когда палочки БЦЖ попадают в кровь, могут развиться осложнения — милиарный туберкулез и даже сепсис.
Способ применения. Препарат вводится в мочевой пузырь с помощью уретрального катетера. Лубриканты, облегчающие введение катетера через уретру в мочевой пузырь, не должны содержать туберкулостатиков.
Препарат не предназначен для в/в, п/к или в/м введения.
Перед назначением пациенту курса внутрипузырных инстилляций БЦЖ следует выполнить пробу Манту (PT, PPD) с целью проверки уровня иммунологического ответа организма пациента. В случае, когда кожная реакция весьма выражена или превышает 1 см в диаметре (реакцию диаметром >6 мм считают положительным результатом), следует отказаться от запланированной иммунотерапии. После завершения 6-недельного курса следует снова провести пробу Манту с целью оценки влияния лечения на общую иммунологическую реактивность организма больного. У части больных такая реактивность существенно повышается.
Приготовление препарата к применению и введению квалифицированным медперсоналом осуществляется следующим образом: в ампулу/флакон, который содержит порошок, с помощью стерильного шприца объемом 5 мл вводят 1 мл растворителя (стерильный изотонический р-р хлорида натрия). Трижды осторожно набирают в шприц и снова вливают содержимое в ампулу с целью получения однородной суспензии, избегая встряхивания суспензии. Затем суспензию из ампулы/флакона (1 мл) набирают в стерильный шприц объемом 50 мл и добирают 49 мл стерильного изотонического р-ра хлорида натрия. В результате растворения формируется гомогенная, однородная суспензия, без видимых конгломератов.
Через катетер 12–14 F, введенный через уретру, опустошают мочевой пузырь, промывают его стерильным физиологическим р-ром, чтобы удостовериться, что в промывной жидкости отсутствуют примеси крови. Затем медленно вводят через катетер целую дозу (50 мл) суспензии БЦЖ и дополнительно вводят 5 мл стерильного изотонического р-ра хлорида натрия для полного выведения суспензии БЦЖ из катетера.
После введения препарата катетер удаляют и погружают в дезинфицирующий р-р. Введенная суспензия БЦЖ должна оставаться в мочевом пузыре на протяжении 2 ч. На протяжении всего это времени пациенту следует менять положение каждые 15 мин (на животе, на спине и на боку). Через 2 ч после введения препарата пациент должен опустошить мочевой пузырь в емкость с дезинфицирующим р-ром. В случае существования трудностей с полным опорожнением мочевого пузыря (задержка мочи после мочеиспускания) медперсонал вводит катетер пациенту в пузырь, что позволяет опустошить пузырь от остатков мочи в ту же емкость. Через 6 ч дезинфицирующий р-р выливают в туалет, который также подлежит дезинфекции обычными дезинфицирующими средствами.

внутрипузырная инстилляция препарата противопоказана следующим лицам:

• с аллергической реакцией на действующее или вспомогательное вещества;
• с врожденным или приобретенным дефектом иммунной системы;
• которые проходят лечение иммуносупрессантами (например кортикостероидами, цитостатиками или облучением);
• с туберкулезом в активной форме или другим заболеванием, которое требует лечения туберкулостатиками;
• с манифестной инфекцией мочевыводящих путей, пока не будет получен стерильный посев мочи.

Препарат запрещено назначать беременным, женщинам с подозрением на беременность или в период кормления грудью, детям.

побочные реакции приведены по классам систем органов в соответствии с Медицинским словарем регуляторной деятельности MedDRA с использованием определений частоты MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10) нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до < 1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестная частота (нельзя оценить по имеющимся данным).
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — боль в животе, диарея; очень редко — рвота, кишечная фистула, перитонит, диспепсия, метеоризм, воспаление слепой кишки, туберкулез околоушной слюнной железы, туберкулез печени, туберкулез слепой кишки, брюшной абсцесс слепой кишки.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — цистит, воспаление (гранулематоз) мочевого пузыря, гематурия, частое мочеиспускание с ощущением дискомфорта и боли, дизурия; часто — раздражение мочевого пузыря, императивные позывы к мочеиспусканию, недержание мочи, патологические результаты анализа мочи; нечасто — инфекции мочевыводящей системы, контрактура мочевого пузыря, задержка мочи, непроходимость мочевыводящих путей, пиурия (лейкоцитурия); редко — почечные абсцессы; очень редко — ОПН, воспаление почек, туберкулез почек, туберкулез мочевого пузыря, пузырно-мочевыводящий рефлюкс, никтурия.
Со стороны мочеполовой системы: очень часто — бессимптомный гранулематозный простатит; нечасто — воспаление придатков яичек (эпидидимит), воспаление яичек (орхит); редко — симптоматический гранулематозный простатит; очень редко — воспаление и абсцесс яичек и придатков яичек, не реагирующее на лечение противотуберкулезными препаратами, воспаление кожи головки полового члена и внутреннего листка крайней плоти, простатит, дисфункция эрекции, дискомфорт в участке наружных женских половых органов.
Общие нарушения: очень часто — температура тела ниже 38,5 °С, слабость, гриппоподобные симптомы (недомогание, лихорадка, лихорадка), общий дискомфорт; часто — дрожь, устойчивое повышение температуры тела выше 38,5 °С; нечасто — снижение АД; очень редко — боль в грудной клетке, периферический отек, гранулематоз (наблюдается в различных органах: аорта, придаток яичка, ЖКТ, почки, печень, лимфоузлы, брюшная полость, предстательная железа, селезенка, кости), полиорганная недостаточность, септический шок.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечная боль; нечасто — артриты, боли в суставах; очень редко — воспаление костного мозга, инфекция костного мозга, абсцессы большой поясничной мышцы, артропатия, костно-суставные инфекции, миелосупрессия, воспалительный процесс в позвоночнике, туберкулез позвоночника, боли в спине.
Инфекции и инвазии: нечасто — инфицирование палочками БЦЖ; редко — БЦЖ-сепсис; очень редко — инфекция палочками БЦЖ имплантантов и окружающих тканей (например, инфекция протеза аорты, кардиостимулятора, протеза бедра или колена), инфекция послеоперационной раны, волчанка.
Со стороны кроветворной и лимфатической систем: нечасто — анемия, цитопения, понижение количества тромбоцитов; очень редко — генерализованное увеличение лимфоузлов, воспаление шейных лимфоузлов; воспаление регионарных лимфоузлов, криоглобулинемия.
Со стороны иммунной системы: нечасто — болезнь Рейтера (конъюнктивит, асимметричный артрит мелких суставов); очень редко — реакция гиперчувствительности, болезнь Микулича.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — пневмония, вызванная палочками БЦЖ, гранулематоз легких; редко — кашель; очень редко — бронхит, одышка, насморк, воспаление горла, обширное повреждение альвеол, гнойный плеврит.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — гепатит;
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, абсцессы, дерматозы; очень редко — облысение, чрезмерное потоотделение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — инфекция сосудов; очень редко — фистулы в сосудах, микотическая аневризма, геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна — Геноха), кардиотоксичность.
Со стороны органов слуха: очень редко — воспаление сосудистой оболочки и сетчатки, воспаление роговицы, конъюнктивит, воспаление сосудистой оболочки яблока глаза.
Со стороны нервной системы: очень редко — головокружение, гипестезия, парестезия, сонливость, головные боли, гипертония, невралгия, астения.
Метаболизм и расстройства питания: очень редко — анорексия.
Лабораторные анализы: нечасто — повышенная концентрация печеночных энзимов; очень редко — уровень специфического антигена предстательной железы (ПСА), потеря массы тела.
Лечение неинвазивных форм рака мочевого пузыря препаратами Онко БЦЖ 50 или Онко БЦЖ 100 в виде внутрипузырных инстилляций обычно хорошо переносится большинством пациентов, хотя у некоторых больных вероятно развитие как местных, так и системных побочных эффектов. Как правило, они не представляют угрозы и довольно быстро проходят.
Наиболее часто наблюдаемые осложнения (приблизительно у 90% пациентов) это слабо выраженные, кратковременные локальные расстройства со стороны мочевого пузыря: воспаление мочевого пузыря, проявляющееся обычно после второй или третьей инстилляции, поллакиурия, гематурия, болезненные позывы к мочеиспусканию, которые имеют место в день инстилляции и проходят, как правило, после назначения НПВП.
Известны также более нежелательные последствия терапии как, например, сухотовидное воспаление более глубоких слоев стенки мочевого пузыря, простатит и/или эпидидимит с образованием казеозных очагов некроза, воспаление суставов, очаги сухотообразного гранулематоза в легких и печени.
Могут развиться общесистемные реакции, к которым относятся преимущественно истощение, недомогание, кратковременное повышение температуры тела (38–39 °С), лихорадка, тошнота, боли в мышцах, суставах, боли в половых органах, диарея. Как правило, эти симптомы сохраняются не более 1–3 дней.
У 5% пациентов могут развиваться симптомы интоксикации, септические состояния, угрожающие жизни и требующие интенсивной терапии. Лечение туберкулостатиками дополнительно требуется примерно у 5–10% пациентов, проходящих иммунотерапию БЦЖ, прежде всего во время интенсивных поддерживающих курсов.
Введение препарата в мочевой пузырь с поврежденной слизистой оболочкой (например, непосредственно после электрорезекции) способно повлечь за собой проникновение аттенуированных палочек в кровь, что может стать причиной развития милиарного туберкулеза и даже сепсиса. После введения строгих критериев безопасности БЦЖ-терапии количество сообщений о серьезных осложнениях значительно сократилось. В связи с этим особое значение имеет время, истекающее от даты операции (не менее 14 сут), атравматическое введение катетера, отсутствие инфекции в мочевыводящих путях в активной форме, тщательное наблюдение за пациентами во время терапии и, соответственно, быстрое применение противотуберкулезного лечения.
Считается, что у пациентов с мочевым пузырем малой емкости существует больший риск развития фиброза мочевого пузыря, а у пациентов с наличием НLA-В27 могут усиливаться симптомы ревматической болезни или симптомы Рейтера (реактивного артрита).
Следует немедленно сообщить врачу или обратиться в ближайшую больницу в случае возникновения следующих симптомов:
— аллергическая реакция, которая может проявляться в виде проблем с дыханием, кашлем, сыпью, отеком лица;
— туберкулезная инфекция, которая может проявляться кашлем, лихорадкой, продолжающейся более 12 ч (температура тела выше 39,5 °С) или дольше 2 сут (температура тела выше 38,5 °С).
Следует как можно скорее сообщить врачу в случае выявления следующих симптомов:
— желтые глаза или кожа;
— сероватый или беловатый стул;
— лихорадка (температура тела выше 38,5 °С) с лихорадкой, головные боли, боли в мышцах или суставах, продолжающиеся более 2 сут;
— существенная боль во время мочеиспускания или чрезмерное мочеиспускание;
— воспалительное состояние глазного яблока;
— гематурия.
Порядок действий при осложнениях во время или после БЦЖ-терапии:

Для предотвращения развития побочных явлений рекомендуется:

• прекратить курение (если пациент является курильщиком);
• употреблять много жидкости (воды);
• в случае ощущения истощения отдыхать;
• избегать употребления алкоголя;
• выполнять все рекомендации врача и принимать рекомендованные врачом препараты.

суспензию для введения в мочевой пузырь готовят непосредственно перед инстилляцией и сразу вводят после растворения. После растворения формируется гомогенная, однородная суспензия, без видимых конгломератов. Не допускается использование препарата после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Больному нельзя принимать жидкость в течение 3–4 ч до и 2 ч после введения препарата.
Если не было другого назначения врачом, после применения препарата следует увеличить количество жидкости, которую следует выпить в течение 24 ч после первого мочеиспускания. За это время следует выпить не менее 12 стаканов жидкости, а мочеиспускание должно быть регулярным.
Рекомендуется воздержание от половых контактов в течение 48 ч после инстилляции препарата в мочевой пузырь, а в течение не менее одной недели после инстилляции следует пользоваться презервативами.
Пациентам с иммунодефицитным состоянием не следует контактировать с лицами, проходящими лечение БЦЖ.
В случае пропуска инстилляции Онко БЦЖ 50 или Онко БЦЖ 100 следует немедленно обратиться к врачу.
Данный препарат не рекомендуется применять для лечения инвазивных форм рака мочевого пузыря.
При наличии дизурии, повышения температуры или незначительного увеличения туберкулиновой пробы препарат можно применять в дозе 50 мг.
Применение в период беременности и кормления грудью. Не применять в период беременности или кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Влияние на способность управлять транспортными средствами не было исследовано.
Особые меры безопасности
Препарат готовится к применению и вводится квалифицированным медперсоналом. Не допускается к приготовлению и введению р-ра медицинский работник со сниженным иммунитетом. Все меры, связанные с процедурой, выполняются в стерильных условиях с использованием стерильных перчаток, масок и шапочек.
В случае попадания суспензии для введения на кожу или предметы их нужно продезинфицировать 70% р-ром этилового спирта или 2% р-ром септила.
Препарат содержит живые, аттенуированные палочки Mycobacterium bovis, в связи с чем после процедуры инструменты и материалы (ампулы, шприцы, катетеры и др.) погружают в дезинфицирующий р-р на 6 ч, а затем уничтожают согласно нормам относительно утилизации вредных для здоровья отходов.

следует сообщить врачу обо всех препаратах, которые принимал пациент за последнее время, даже о отпускаемых без рецепта.
Не следует применять препарат пациентам, одновременно получающим цитостатики и стероиды. Местное применение стероидов не является противопоказанием к лечению препаратом.
Во время курса БЦЖ-терапии следует ограничить применение антибиотиков, оказывающих антибактериальное действие в отношении микобактерий туберкулеза, ацетилсалициловой кислоты и некоторых антикоагулянтов.
Несовместимость. Применять только растворители, указанные в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

существует небольшая вероятность передозировки препарата, несмотря на то, что содержание 1 ампулы/флакона с препаратом составляет 1 дозу. Однако в случае введения чрезмерной дозы или длительного содержания препарата в мочевом пузыре следует с помощью катетера удалить из пузыря удержанную мочу (у лиц с задержкой мочи после мочеиспускания) и несколько раз промыть его стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида. При дальнейшем развитии микобактериальной инфекции срочно применить туберкулостатики. Вышеуказанные действия должен выполнять квалифицированный медперсонал.

в защищенном от света месте в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С (в холодильнике).
Срок годности растворителя — 4 года.
После приготовления взвеси препарат использовать немедленно.