решение о назначении препарата Мидиана следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, которые существуют на данный момент, в том числе факторов риска развития ВТЭ, а также риска возникновения ВТЭ, связанного с приемом препарата Мидиана, по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Предупреждение. При наличии любого из указанных ниже состояний/факторов риска следует обсудить с женщиной целесообразность прием препарата.
При обострении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний или факторов риска рекомендуется обратиться к врачу, который может принять решение о необходимости отмены препарата.
В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, необходимо обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного влияния антикоагулянтов (кумарины).
Нарушения со стороны системы кровообращения. Риск возникновения ВТЭ. На фоне применения любого КГК повышается риск развития ВТЭ по сравнению с отсутствием применения.
Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связано с наименьшим риском возникновения ВТЭ. Для других препаратов, например, Мидиана, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, данный риск может быть в 2 раза выше. Решение о применении препарата, который не относится к группе препаратов с наименьшим риском развития ВТЭ, должно быть принято только после обсуждения с женщиной в доступной для нее форме риска возникновения ВТЭ на фоне применения препарата Мидиана, влияния имеющихся у нее факторов риска на уровень данного риска и сообщение о том, что риск возникновения ВТЭ является самым высоким в первый год применения препарата. Есть данные, указывающие на то, что риск повышается при повторном применении КПК после перерыва продолжительностью от 4 нед и более.
Среди женщин, которые не применяют КПК и не беременны, частота возникновения ВТЭ составляет около 2 случаев на 10 000 женщин в год. Однако у любой отдельно взятой женщины уровень риска может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).
Согласно оценкам¹, частота развития ВТЭ среди женщин, применяющих КГК, содержащие дроспиренон, составляет 9–12 случаев на 10 000 женщин в год, что сопоставимо с 6² случаями у женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел.
В обоих случаях зарегистрированное количество случаев ВТЭ в год меньше ожидаемого количества случаев в период беременности или послеродовой период.
ВТЭ приводит к летальному исходу в 1–2% случаев.

Рис. 1. Количество случаев ВТЭ на 10 тыс. женщин за 1 год.
¹Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КГК по сравнению с применением КГК, содержащих левоноргестрел.
²В среднем 5–7 случаев на 10 тыс. женщино-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не получающих КГК (около 2,3–3,6 случая).
Описаны чрезвычайно редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например артерий и вен печени, почек, сетчатки, мезентериальных сосудов у женщин, принимающих КГК.
Факторы риска развития ВТЭ. На фоне применения КГК риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно повышаться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии множественных факторов риска (табл. 2).
Препарат Мидиана противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, на основании которых их можно отнести к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если у женщин отмечено более одного фактора риска, повышение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как негативное (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Таблица 2.
Факторы риска развития ВТЭ

Фактор риска	Примечание
Ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²)	Риск значительно возрастает при повышении индекса массы тела. Особенно требуется внимание при наличии у женщин других факторов риска
Длительная иммобилизация (включая воздушный перелет более 4 ч), большое оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или в области малого таза, нейрохирургические вмешательства или обширная травма. Примечание: временная иммобилизация, включая воздушный перелет более 4 ч, также может быть фактором риска развития ВТЭ, особенно у женщин с наличием других факторов риска развития ВТЭ	В таких случаях рекомендуется прекратить применение пластыря/таблеток/вагинального кольца (в случае плановой операции, по крайней мере за 4 нед до нее) и не начинать применение через 2 нед после полной ремобилизации больной. Чтобы избежать беременности, следует использовать другой метод контрацепции. Антитромботическое лечение должно быть рассмотрено, если применение препарата Мидиана не было прекращено заранее
Положительный семейный анамнез (ВТЭ когда-либо у родного брата/сестры или родителей, особенно в относительно раннем возрасте, например до 50 лет)	При наличии наследственной предрасположенности перед применением любых КГК женщинам рекомендуется посоветоваться со специалистом
Другие медицинские состояния, связанные с ВТЭ	Рак, системная красная волчанка, гемолитикоуремический синдром, хроническая воспалительная болезнь кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия
Возраст	Особенно старше 35 лет

Единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в возникновении или прогрессировании венозного тромбоза нет.
Следует также учитывать, что риск тромбоэмболических осложнений повышается в период беременности и в первые 6 нед после родов (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
Симптомы ВТЭ (тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии). В случае возникновения соответствующих симптомов женщине следует срочно обратиться за медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КПК.
Симптомы тромбоза глубоких вен могут включать:

односторонний отек нижней конечности и/или стопы или вдоль вены на ноге;
боль или болезненную чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
повышенное ощущение тепла в пораженной ноге; красная или обесцвеченная кожа на ноге.

Симптомы эмболии легочной артерии могут включать:

внезапный приступ одышки по неизвестной причине или учащенного дыхания;
внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
внезапная боль в грудной клетке;
предобморочное состояние или головокружение;
быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть неправильно истолкованы как более распространенные или менее тяжелые симптомы (например инфекции дыхательных путей).
Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отек и незначительный цианоз конечностей.
Если окклюзия происходит в сосудах глаза, симптомы могут варьировать от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать, до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.
Риск возникновения АТЭ. Эпидемиологические исследования показали, что с применением КГК повышается риск развития АТЭ (инфаркт миокарда) или нарушения мозгового кровообращения (например транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут привести к летальному исходу.
Факторы риска развития АТЭ. Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или острого нарушения кровообращения головного мозга (инсульт) повышается у женщин, применяющих КГК, с факторами риска, описанными в табл. 2. Препарат Мидиана противопоказан, если у женщины есть один серьезный или несколько факторов риска развития АТЭ, на основе которых их можно отнести к группе высокого риска развития артериального тромбоза (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если у женщины отмечается более одного фактора риска, повышение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития АТЭ (см. табл. 2). КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как негативное (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Таблица 3.
Факторы риска развития АТЭ

Фактор риска	Примечание
Возраст	Особенно в возрасте старше 35 лет
Курение	Женщинам следует настойчиво рекомендовать отказаться от курения, если они хотят применять КГК. Женщинам в возрасте от 35 лет, которые продолжают курить, следует настойчиво рекомендовать другой метод контрацепции
АГ
Ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²)	Риск значительно возрастает при повышении индекса массы тела. Особенно требуется внимание при наличии у женщин других факторов риска
Положительный семейный анамнез (АТЭ когда-либо у родного брата/сестры или родителей, особенно в относительно раннем возрасте, например до 50 лет)	При наличии наследственной предрасположенности перед применением любых КГК женщинам рекомендуется посоветоваться со специалистом
Мигрень	Повышение частоты или тяжести мигрени при применении КГК (что может быть предвестником или цереброваскулярным явлением) может стать причиной для немедленного прекращения применения КГК
Другие медицинские состояния, связанные с нежелательными реакциями со стороны сосудов	Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, пороки клапанов сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка

Симптомы АТЭ. В случае возникновения соответствующих симптомов женщине следует срочно обратиться за медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КГК.
Симптомы цереброваскулярного расстройства могут включать:

внезапное онемение или слабость лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела;
внезапные проблемы при ходьбе, головокружение, потерю равновесия или координации;
внезапную спутанность сознания, проблемы с речью или восприятием;
внезапные проблемы со зрением одного или обоих глаз;
неожиданно сильную или длительную головную боль без определенной причины;
потерю сознания или обморок с или без судорог.

Временные симптомы указывают на транзиторную ишемическую атаку.
Симптомы инфаркта миокарда могут включать:

боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сдавливания или распирания в груди, руке или за грудиной;
дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руки, живот;
ощущение переполненности желудка, нарушения пищеварения или удушье;
повышенное потоотделение, тошноту, рвоту и головокружение;
сильную слабость, беспокойство или одышку;
быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли. Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КПК (более 5 лет), однако это утверждение все еще спорно, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например половое поведение и другие факторы, например инфицирование вирусом папилломы человека.
Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет отмечают редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применявших КПК, является незначительным по уровню общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КПК, так и биологическим действием КПК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали КПК, клинически менее выражен по сравнению с теми, кто никогда не принимал КПК.
В редких случаях у женщин, применяющих КПК, выявляли доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих КПК. Злокачественные опухоли могут быть опасными для жизни или приводить к летальному исходу.
Другие состояния. Депрессивное настроение и депрессия являются частыми побочными реакциями при применении гормональных контрацептивов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Депрессия может быть тяжелой и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщин следует информировать о необходимости обратиться к врачу в случае перепадов настроения и симптомов депрессии, даже если они возникают вскоре после начала лечения.
Прогестероновый компонент препарата Мидиана является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев не отмечается увеличения содержания калия в плазме крови. Тем не менее в клиническом исследовании у некоторых пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек и сопутствующим применением калийсберегающих лекарственных препаратов при приеме дроспиренона отмечено небольшое увеличение содержания калия в плазме крови. Таким образом, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови в первый цикл приема препарата у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов со значениями содержания калия до лечения на уровне верхней границы нормы, а также в случаях одновременного назначения лекарственных препаратов, задерживающих калий в организме (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Женщины с гипертриглицеридемией или указанием на это нарушение в семейном анамнезе относятся к группе риска развития панкреатита при применении КПК.
Хотя незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимое повышение АД — единичное явление. Только в этих редких случаях необходимо немедленное прекращение приема КПК. Если во время применения КПК в случаях ранее существовавшей АГ значение АД постоянно повышено или значительное повышение АД адекватно не отвечает на гипотензивную терапию, прием КПК следует прекратить. В случае необходимости прием КПК может быть продлен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормы АД.
Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при применении КПК, но их взаимосвязь с применением КПК не является окончательно установленной: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.
Экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы наследственного или приобретенного ангионевротического отека.
Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КПК, пока показатели функции печени не нормализуются.
При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, которые вызваны холестазом и ранее возникали в период беременности или предыдущего приема половых гормонов, прием КПК следует прекратить.
Хотя КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно необходимости изменять терапевтический режим у женщин с сахарным диабетом, принимающих низкодозовые КПК (содержащие ≤0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины с сахарным диабетом должны тщательно обследоваться на протяжении применения КПК, особенно в начале лечения.
Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также отмечали при применении КПК.
Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время приема КПК.
Вспомогательные вещества. Лекарственный препарат содержит 48,17 мг лактозы в одной таблетке. Препарат не следует принимать пациенткам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.
1 таблетка лекарственного препарата содержит 0,07 мг соевого лецитина. Данный препарат не следует принимать пациенткам с гиперчувствительностью к арахису или сое.
Медицинское обследование/консультация. Перед началом применения или восстановлением приема препарата Мидиана необходимо тщательно изучить анамнез пациентки, включая семейный, провести медицинское обследование и исключить беременность. Следует измерить АД, провести объективное исследование, учитывая противопоказания (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), особые указания и меры предосторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Важно обратить внимание женщин на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск применения препарата Мидиана по сравнению с другими КПК, на симптомы ВТЭ и АТЭ, а также установленные факторы риска и осуществляемые действия в случае подозрения на развитие тромбоза.
Необходимо, чтобы пациентка внимательно прочитала инструкцию для применения и придерживалась указанных в ней рекомендаций. Частота и характер осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.
Следует предупредить, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.
Снижение эффективности. Эффективность КПК может снижаться в случае пропуска приема таблеток (см. ПРИМЕНЕНИЕ), расстройств со стороны ЖКТ или одновременного приема других лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Контроль цикла. При приеме КПК могут возникать межменструальные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы применения препарата. Учитывая это, обследование при появлении любых нерегулярных кровотечений следует проводить только после периода адаптации организма к препарату, что составляет примерно 3 цикла. Если после 3 менструальных циклов такие кровотечения продолжаются, их следует считать серьезными.
Если нерегулярные кровотечения продолжаются или возникают после нескольких нормальных циклов, необходимо рассмотреть вопрос о негормональных причинах и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения злокачественных новообразований или беременности. Они могут включать кюретаж.
У некоторых женщин может не наступить менструальное кровотечение во время перерыва в приеме КПК. Если КПК принимали согласно указаниям, описанным в разделе ПРИМЕНЕНИЕ, то беременность маловероятна. Однако если применение контрацептива осуществлялось нерегулярно до отсутствия первого кровотечения отмены или если менструальное кровотечение отсутствует в течение двух циклов, перед продолжением применения КПК необходимо исключить беременность.
Повышение уровня АлАТ. Во время клинических исследований с участием пациентов, проходивших курс лечения по поводу вируса гепатита С, с помощью лекарственных средств, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, выявлено значительное повышение уровня АлАТ, что превышало верхнюю границу нормы в 5 раз. Это происходило со значительно более высокой частотой у женщин, получавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. Повышение уровня АлАТ наблюдалось также при применении противовирусных лекарственных средств, содержащих глекапревир/пибрентасвир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Препарат противопоказан для применения в период беременности.
В случае наступления беременности во время приема препарата Мидиана необходимо немедленно прекратить его прием. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, рожденных от женщин, которые принимали пероральные контрацептивы до беременности, так же как и на существование тератогенного действия при непреднамеренном приеме КПК в период беременности.
В исследованиях на животных выявлены побочные эффекты в период беременности и кормления грудью (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕКИЕ СВОЙСТВА). Основываясь на этих данных, нельзя исключить развития побочных эффектов, связанных с гормональным воздействием комбинации действующих веществ. Однако исходя из совокупного опыта случайного применения КПК в период беременности, данных о реальном побочном действии у человека не получено.
Доступные данные по применению препарата Мидиана в период беременности слишком ограничены, чтобы можно было сделать вывод об отсутствии негативных эффектов препарата на беременность, здоровье плода или новорожденного. До настоящего времени не получено значимых данных эпидемиологических исследований.
При повторном назначении препарата Мидиана следует учитывать высокий риск развития ВТЭ в послеродовой период (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Период кормления грудью. КПК могут снижать образование молока и изменять его состав. Поэтому КПК не рекомендуется принимать в период кормления грудью. Небольшое количество контрацептивных стероидов и/или их метаболиты могут проникать в грудное молоко во время применения КПК. Это количество может повлиять на ребенка.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами с повышенным риском травматизма не изучали. У женщин, принимающих КПК, не сообщалось о влиянии на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Диагнозы, при которых применяют Мидиана