фармакодинамика. Янумет представляет собой комбинацию двух гипогликемизирующих препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, которая предназначена для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2-го типа: ситаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы (ДПП)-4, и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов.
Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, который применяют для лечения при сахарном диабете 2-го типа. Фармакологические эффекты ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида (ГПП)-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также угнетает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, снижая таким образом синтез глюкозы в печени. Если уровень глюкозы в крови низкий, высвобождение инсулина не усиливается, а секреция глюкагона не подавляется. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов — ДПП-8 или ДПП- 9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR)-γ, ингибиторов α-гликозидазы и аналогов амилина.
В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев ситаглиптин в монорежиме повышал концентрацию активного ГПП-1, тогда как метформин в монорежиме на подобном уровне повышал концентрации активного и общего ГПП-1.
Одновременное введение ситаглиптина и метформина оказывало дополнительный усиливающий эффект на концентрацию активного ГПП-1. Ситаглиптин, в отличие от метформина, повышал концентрацию активного ГИП.
Метформин. Этот препарат группы бигуанидов оказывает гипогликемическое действие, снижая базальный и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме крови, не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии.
Метформин снижает синтез глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и умеренно повышает чувствительность к инсулину в мышцах путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин усиливает транспортную способность определенных типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и -4).
Исследование TECOS было рандомизированным исследованием с участием 14 671 пациента с HbA_1c от ≥6,5 до 8,0% с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, которые получали ситаглиптин (7332) 100 мг/сут (или 50 мг/сут, если базовая расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) была ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²), или плацебо (7339), оба препарата были добавлены к стандартной терапии с учетом уровня HbA_1c и факторов риска сердечно-сосудистой системы. Пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² в исследование не включали. В исследование было включено 2004 пациента в возрасте ≥75 лет и 3324 пациентов с почечной недостаточностью (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²).
В ходе исследования средняя разница HbA_1c при применении ситаглиптина и плацебо составила 0,29% (0,01), 95% ДИ (–0,32; –0,27) p<0,001.
Первичной конечной точкой для сердечно-сосудистой системы были сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные конечные точки для сердечно-сосудистой системы: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт; первое появление отдельных компонентов первичной конечной точки; смертность от всех причин; госпитализация по поводу сердечной недостаточности.
После наблюдения в среднем в течение 3 лет ситаглиптин при добавлении к стандартной терапии не повышал риск серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с обычным лечением без ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2-го типа.
Частота композитных и основных вторичных сердечно-сосудистых конечных точек

	Ситаглиптин 100 мг		Плацебо		Относительный риск (95% ДИ)	p-значение^‡†
	N (%)	Частота возникновения на 100 пациенто-лет*	N (%)	Частота возникновения на 100 пациенто-лет*	Относительный риск (95% ДИ)	p-значение^‡†
Анализ популяции всех пациентов, которые начали получать лечение
Количество пациентов	7332		7339		0,98 (0,89–1,08)	<0,001
Первичная композитная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2	0,98 (0,89–1,08)	<0,001
Вторичная композитная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89–1,10)	<0,001
Вторичная конечная точка
Сердечно-сосудистая смерть	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89–1,19)	0,711
Все случаи инфаркта миокарда (со смертельным исходом и без)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81–1,11)	0,487
Все случаи инсульта (со смертельным исходом и без)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79–1,19)	0,760
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70–1,16)	0,419
Смерть по любой причине	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90–1,14)	0,875
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности*	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83–1,20)	0,983

*Заболеваемость на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 х (общее количество больных с ≥1 явлением в течение соответствующего периода применения препарата на общее число пациенто-лет последующего наблюдения).
^†На основании модели Cox, стратифицированной по региону. Для составных конечных точек р-значения соответствуют критерию поиска не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение риска составляет <1,3. Для всех остальных конечных точек р-значения соответствуют критерию различий в показателях рисков.
^‡Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом исходных данных о сердечной недостаточности в анамнезе на начальном уровне.
Фармакокинетика. Механизм действия. Комбинированные таблетки Янумет (ситаглиптин/метформина гидрохлорид) по 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг являются биоэквивалентными при раздельном приеме соответствующих доз ситаглиптина фосфата (Янувия) и метформина гидрохлорида.
С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с минимальной и максимальной дозой метформина таблеткам с промежуточной дозой метформина (850 мг) была также свойственна биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.
Всасывание. Ситаглиптин. После приема дозы 100 мг у здоровых добровольцев ситаглиптин быстро всасывался и достигал пиковых концентраций в плазме крови (медиана Т_max) через 1–4 ч после введения, тогда как средний показатель AUC ситаглиптина в плазме крови составлял 8,52 мкмоль·ч, а C_max — 950 нмоль. Биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.
Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей C_max и C_0–24 (С_max более пропорциональна дозе, тогда как С_0–24 менее пропорциональна дозе).
Метформина гидрохлорид. После приема метформина Tmax достигается через 2,5 ч. Биодоступность метформина гидрохлорида при применении натощак в дозе 500 мг составляет 50–60%. После приема внутрь неабсорбированная фракция, которая выделяется с калом, составляет 20–30%.
Всасывание метформина после перорального применения имеет насыщаемый и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейная. При стандартных дозах и схемах применения метформина стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. C_max в плазме крови не превышала 4 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах.
Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения C_max в плазме крови примерно на 40%, снижением значения AUC примерно на 25%, а также 35-минутной задержкой в достижении C_max в плазме крови (Tmax) после однократного приема метформина в дозе 850 мг с пищей. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических показателей не установлена.
Распределение
Ситаглиптин. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция ситаглиптина, которая обратимо связывается с белками плазмы крови, относительно невелика (38%).
Метформин. Связывание метформина с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. C_max в крови ниже, чем C_max в плазме крови, и достигается за одинаковый промежуток времени. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.
Метаболизм
Ситаглиптин. Примерно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой, метаболическая трансформация препарата минимальна.
После введения ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Выявлены в незначительной концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, которые не участвуют в плазменной ДПП-4-ингибирующей активности ситаглиптина. В исследованиях in vitro главным ферментом, который отвечает за ограниченную метаболическую трансформацию ситаглиптина, был признан изофермент системы цитохрома CYP 3A4, кроме того, определенное участие принимает изофермент CYP 2C8. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин не подавляет изоферменты CYP 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, IA2, 2C19 и 2B6 и не индуцирует изоферменты СYP 3А4 и 1А2.
Метформин. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты в человеческом организме не выявлены.
Выведение
Ситаглиптин. После приема ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь практически вся введенная радиоактивность выводится из организма в течение 1 нед, в том числе 13% — через кишечник и 87% — с мочой. Т_½ ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечный клиренс — около 350 мл/мин. Ситаглиптин может накапливаться в минимальных количествах и только после многократного приема.
Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции за счет механизма активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), которые участвуют в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (как субстрат), однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом OCT-2 или ОАТ-1 или транспортеров РЕРТ1/2, не ингибирует транспорт, опосредованный ОАТ3 или р-гликопротеином. Ситаглиптин слабо влияет на концентрацию в плазме крови дигоксина, поэтому, возможно, является слабым ингибитором р-гликопротеина.
Метформин. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин; это означает, что препарат выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального применения Т_½ составляет около 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего Т_½ увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа
Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа подобна таковой у здоровых добровольцев.
Метформин. При сохраненной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторного приемов метформина у больных сахарным диабетом 2-го типа и здоровых добровольцев одинаковые; кумуляции препарата при применении в терапевтических дозах не происходит.
Пациенты с нарушением функции почек
Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥30 до ≤45 мл/мин) отмечали увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови примерно в 2 раза, а у лиц с тяжелой (СКФ <30 мл/мин) и терминальной стадией (на гемодиализе) почечной недостаточности значение AUC возрастало в 4 раза. Ситаглиптин очень умеренно выводится во время гемодиализа (за сеанс гемодиализа продолжительностью 3–4 ч, который начинали через 4 после применения препарата, из организма выводилось примерно 13,5% принятой дозы ситаглиптина).
Метформин. У пациентов с нарушением функции почек Т_½ из плазмы крови удлиняется, а почечный клиренс снижается (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с нарушением функции печени
Ситаглиптин. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (≤9 баллов по шкале Чайлда — Пью) коррекция дозы ситаглиптина не требуется. Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлда — Пью). Поскольку ситаглиптин выделяется преимущественно почками, не ожидается влияния на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Метформин. Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста пациента. Возраст не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. У пациентов пожилого возраста (65–80 лет) концентрация ситаглиптина в плазме крови на 19% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

Аналоги Янумет