фармакодинамика. Механизм действия. Эторикоксиб — пероральный селективный ингибитор ЦОГ-2 в пределах клинического диапазона доз. В клинических фармакологических исследованиях препарат Аркоксия дозозависимо ингибировал ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1 при применении в дозах до 150 мг/сут. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов желудка и не влияет на функцию тромбоцитов. Энзим ЦОГ ответственен за образование простагландинов. Идентифицировано две изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоформой энзима, которая индуцируется под действием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фактор, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и ЦНС (индукция лихорадки, ощущение боли, когнитивная функция); также может принимать участие в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была идентифицирована в ткани вокруг язвы желудка у человека, но значение для заживления язвы не установлено.
Эффективность. У пациентов с остеоартритом эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки значительно улучшает состояние при боли и оценку пациента о состоянии заболевания. В ходе исследований с применением эторикоксиба в дозе 30 мг 1 раз в сутки эффективность этого препарата превышала таковую плацебо в течение 12 нед лечения (использовались оценки, применяемые в других исследованиях). Во время исследования подбора дозы эторикоксиб в дозе 60 мг демонстрировал значительно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, относительно всех 3 основных конечных точек после 6 нед лечения. Применение дозы 30 мг при остеоартрите кисти не изучалось.
У пациентов с ревматоидным артритом эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг 1 раз в сутки значительно улучшал состояние относительно выраженности боли, воспаления, а также подвижности. В ходе исследований по оценке доз 60 и 90 мг положительные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. В сравнительном исследовании эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 90 мг 1 раз в сутки оба режима дозирования были более эффективны, чем плацебо. Доза 90 мг 1 раз в сутки была эффективна в соответствии с методом Всеобщей оценки боли пациентов (0–100 мм по визуальной аналоговой шкале), со средним улучшением –2,71 мм (95% ДИ: –4,98 мм, –0,45 мм ).
У пациентов с приступами острого подагрического артрита эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней уменьшал выраженность боли в суставах средней и тяжелой степени и воспаление по сравнению с индометацином в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Уменьшение выраженности боли отмечают через 4 ч после начала лечения.
У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки обеспечивает значительное улучшение состояния при боли в позвоночнике, воспалении, ограничении движений, а также повышает функциональную способность. Клинические преимущества эторикоксиба наблюдались на 2-й день после начала терапии и сохранялись в течение 52-недельного периода лечения. В ходе второго исследования по оценке дозы 60 мг по сравнению с 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг ежедневно и 90 мг ежедневно продемонстрировали схожую эффективность по сравнению с напроксеном 1000 мг ежедневно. У пациентов, у которых не был продемонстрирован адекватный ответ при применении дозы 60 мг ежедневно в течение 6 нед, повышение дозы до 90 мг ежедневно улучшало оценку интенсивности боли в спине (0–100 мм, визуальная аналоговая шкала) по сравнению с продолжением приема 60 мг ежедневно, со средним улучшением –2,70 мм (95% ДИ: –4,88 мм, –0,52 мм)
Во время исследования послеоперационной зубной боли эторикоксиб, который применялся в дозе 90 мг 1 раз в сутки до 3 дней, имел более выраженное анальгезирующее действие, чем плацебо. В подгруппе пациентов с умеренной болью в начальном состоянии эторикоксиб в дозе 90 мг демонстрировал обезболивающий эффект, подобный ибупрофену 600 мг (16,11 против 16,39; p=0,722), и превышал эффект парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг (11,00; p<0,001) и плацебо (6,84; p<0,001), что определялось по показателю полного купирования боли через 6 ч. Количество пациентов, которые сообщали о применении препаратов экстренного обезболивания в течение 24 ч, составило 40,8% для эторикоксиба 90 мг, 25,5% — для ибупрофена 600 мг каждые 6 ч и 46,7% — для парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг каждые 6 ч по сравнению с 76,2% — для плацебо. В этом исследовании начало анальгезирующего действия (ощутимое уменьшение выраженности боли) 90 мг эторикоксиба отмечали уже через 28 мин после приема препарата.
Безопасность
Международная исследовательская программа длительного применения эторикоксиба и диклофенака при артрите (MEDAL). Программа MEDAL была проспективно разработанной программой относительно результатов безопасности со стороны сердечно-сосудистой системы, полученных из объединенных данных трех рандомизированных двойных слепых контролируемых активным препаратом сравнения исследований (исследования MEDAL, EDGE II и EDGE).
В исследовании MEDAL по определению конечной точки воздействия на сердечно-сосудистую систему, в котором принимали участие 17 804 пациента с остеоартритом и 5700 — с ревматоидным артритом, применяли эторикоксиб в дозе 60 мг (группа больных остеоартритом) или 90 мг (группы с остеоартритом и ревматоидным артритом), или диклофенак в дозе 150 мг/сут в течение в среднем 20,3 мес (максимально — 42,3 мес, медиана — 21,3 мес). В этом исследовании зафиксированы только серьезные побочные реакции и случаи прекращения приема препарата вследствие возникновения каких-либо побочных реакций.
В ходе исследований EDGE и EDGE II сравнивали ЖКТ-переносимость эторикоксиба и диклофенака. В исследовании EDGE участвовали 7111 пациентов с остеоартритом, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг/сут (в 1,5 раза выше рекомендуемой дозы для лечения остеоартрита), или диклофенак в дозе 150 мг/сут в течение в среднем 9,1 мес (максимум — 16,6 мес, медиана — 11,4 мес). В исследовании EDGE II участвовали 4086 пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение эторикоксибом в дозе 90 мг/сут или диклофенаком в дозе 150 мг/сут в течение в среднем 19,2 мес (максимум — 33,1 мес, медиана — 24 мес).
В объединенной программе MEDAL участвовали 34 701 пациент с остеоартритом и ревматоидным артритом, получавших лечение в течение периода в среднем 17,9 мес (максимум — 42,3 мес, медиана — 16,3 мес); примерно 12 800 больных получали лечение более 24 мес. У пациентов, зарегистрированных в этой программе, были разные исходные факторы риска для сердечно-сосудистой системы и ЖКТ. Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, аортокоронарным шунтированием или чрескожной коронарной ангиопластикой в течение 6 мес до регистрации в исследовании были исключены из исследования. В исследованиях было разрешено применение гастропротекторных препаратов и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах.
Общая безопасность. Не выявлено существенных различий в частоте тромботических сердечно-сосудистых осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака. Кардиоренальные побочные реакции чаще возникали при применении эторикоксиба, чем диклофенака; этот эффект был дозозависимым (см. подробные результаты ниже). Побочные эффекты со стороны ЖКТ и печени развивались значительно чаще при применении диклофенака, чем эторикоксиба. Частота возникновения побочных реакций в исследованиях EDGE и EDGE II, а также нежелательных явлений, которые рассматривались как серьезные или такие, которые приводят к отмене препарата в исследовании MEDAL, была выше при применении эторикоксиба, чем диклофенака.
Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы. Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых серьезных побочных реакций (включая реакции со стороны сердца, цереброваскулярные реакции и реакции со стороны периферических сосудов) была сопоставимой у эторикоксиба и диклофенака (данные суммированы в табл. 1). Не было существенных различий в показателях частоты тромботических осложнений для эторикоксиба и диклофенака во всех проанализированных подгруппах, включая пациентов с кардиоваскулярным риском. При отдельном рассмотрении был одинаковым относительный риск возникновения подтвержденных серьезных тромботических побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба в дозе 60 или 90 мг и диклофенака в дозе 150 мг.
Таблица 1. Показатели подтвержденных тромботических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (объединенная программа MEDAL)

Осложнения	Эторикоксиб (N=16 819) 25 836 пациенто-лет	Диклофенак (N=16 483) 24 766 пациенто-лет	Сравнение между группами лечения
Осложнения	Показатель^† (95% ДИ)	Показатель^† (95% ДИ)	Относительный риск (95% ДИ)
Подтверждены серьезные тромботические побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
По протоколу	1,24 (1,11; 1,38)	1,30 (1,17; 1,45)	0,95 (0,81; 1,11)
По желанию лечиться	1,25 (1,14; 1,36)	1,19 (1,08; 1,30)	1,05 (0,93; 1,19)
Подтвержденные осложнения со стороны сердца
По протоколу	0,71 (0,61; 0,82)	0,78 (0,68; 0,90)	0,90 (0,74; 1,10)
По желанию лечиться	0,69 (0,61; 0,78)	0,70 (0,62; 0,79)	0,99 (0,84; 1,17)
Подтвержденные цереброваскулярные осложнения
По протоколу	0,34 (0,28; 0,42)	0,32 (0,25; 0,40)	1,08 (0,80; 1,46)
По желанию лечиться	0,33 (0,28; 0,39)	0,29 (0,24; 0,35)	1,12 (0,87; 1,44)
Подтвержденные осложнения со стороны периферических сосудов
По протоколу	0,20 (0,15; 0,27)	0,22 (0,17; 0,29)	0,92 (0,63; 1,35)
По желанию лечиться	0,24 (0,20; 0,30)	0,23 (0,18; 0,28)	1,08 (0,81; 1,44)

^†Осложнений на 100 пациенто-лет; ДИ — доверительный интервал.
N — общее количество пациентов в популяции по протоколу.
По протоколу: все осложнения во время исследуемой терапии или в течение 14 дней после ее прекращения (в том числе у пациентов, которые приняли <75% исследуемого препарата или принимали неисследуемые НПВП на протяжении >10% всего периода).
По желанию лечиться: все подтвержденные осложнения до окончания исследования (в том числе у пациентов, которые могли подвергнуться вмешательству, не связанному с исследованием, с последующим прекращением приема исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов: 17 412 — в группе эторикоксиба и 17 289 — в группе диклофенака.
Показатель сердечно-сосудистой смертности, как и общей смертности, был подобным в группах лечения эторикоксибом и диклофенаком.
Кардиоренальные осложнения. Около 50% пациентов, вовлеченных в исследование MEDAL, имели АГ в анамнезе. В этом исследовании частота прекращения лечения вследствие возникновения побочных реакций, связанных с АГ, была статистически выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота такой побочной реакции, как застойная сердечная недостаточность (прекращение приема препарата и серьезные реакции), была аналогичной как при приеме эторикоксиба 60 мг, так и при приеме диклофенака 150 мг, однако частота возникновения этих реакций была выше при приеме эторикоксиба 90 мг по сравнению с диклофенаком 150 мг (статистически значимая разница для эторикоксиба 90 мг по сравнению с 150 мг диклофенака в когорте остеоартрита исследования MEDAL). Частота подтвержденных побочных реакций, связанных с застойной сердечной недостаточностью (явления, которые были серьезными и приводили к госпитализации или обращению в отделение неотложной помощи), была незначительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы. Частота прекращения лечения вследствие возникновения побочных реакций, связанных с отеками, была значительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы (статистически значимая разница для эторикоксиба 90 мг, но не для эторикоксиба 60 мг).
В разрезе кардиоренальных осложнений результаты, полученные в исследованиях EDGE и EDGE II, согласовались с данными, о которых сообщалось в исследовании MEDAL.
В отдельных исследованиях программы MEDAL абсолютная частота прекращения лечения в любой группе для эторикоксиба (60 мг или 90 мг) составила до 2,6% для АГ, до 1,9% — для отеков и до 1,1% — для застойной сердечной недостаточности, при этом более высокая частота отмены препарата отмечена для эторикоксиба 90 мг, чем для эторикоксиба 60 мг.
Результаты желудочно-кишечной переносимости в программе MEDAL. Значительно меньший показатель отмены препарата вследствие возникновения любого клинического осложнения со стороны ЖКТ (например диспепсии, абдоминальной боли, язвы) регистрировали при применении эторикоксиба, чем диклофенака, в каждом из трех исследований программы MEDAL. Показатели отмены препарата вследствие клинических реакций со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования были следующими: 3,23 — для эторикоксиба и 4,96 — для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 — для эторикоксиба и 12,28 — для диклофенака в исследовании EDGE; 3,71 — для эторикоксиба и 4,81 — для диклофенака в исследовании EDGE II.
Результаты программы MEDAL относительно безопасности для ЖКТ. Общие реакции со стороны верхнего отдела ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, которые считались осложненными, включала перфорации, обструкции и осложненные кровотечения; подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, которые считались неосложненными, включала несложные кровотечения и несложные язвы. Значительно меньшая частота общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ отмечена при применении эторикоксиба, чем диклофенака. Не было существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком по показателю частоты осложненных реакций. Для подгруппы таких реакций, как кровотечение в верхнем отделе ЖКТ (объединены осложненные и неосложненные), не было существенного отличия между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба относительно влияния на верхний отдел ЖКТ по сравнению с диклофенаком ни было статистически значимым у пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту в низких дозах (примерно 33% пациентов).
Частота подтвержденных осложненных и неосложненных клинических реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ на 100 пациенто-лет (перфорации, язвы и кровотечения) составляла 0,67 (95% ДИ 0,57; 0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95% ДИ 0,85; 1,10) — для диклофенака, при этом относительный риск достиг 0,69 (95% ДИ 0,57; 0,83).
Определена частота подтвержденных реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ у пациентов пожилого возраста; наибольшее снижение отмечено у пациентов в возрасте ≥75 лет (1,35 [95% ДИ 0,94; 1,87] реакций на 100 пациенто-лет для эторикоксиба по сравнению с 2,78 [95% ДИ 2,14, 3,56] для диклофенака).
Частота подтвержденных клинических реакций со стороны нижнего отдела ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, обструкция или кровотечение) статистически не отличалась при применении эторикоксиба и диклофенака.
Результаты программы MEDAL относительно безопасности для печени. Применение эторикоксиба было ассоциировано со статистически значительно меньшей частотой отмены, чем диклофенака, вследствие возникновения побочных реакций со стороны печени. В объединенной программе MEDAL 0,3% пациентов, применявших эторикоксиб, и 2,7% больных, получавших диклофенак, прекратили применение препарата вследствие возникновения побочных реакций со стороны печени. Показатель на 100 пациенто-лет составил 0,22 при применении эторикоксиба и 1,84 — при применении диклофенака (р<0,001 для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком). Однако в программе MEDAL большинство побочных реакций со стороны печени были несерьезными.
Дополнительные данные по безопасности для сердечно-сосудистой системы относительно тромботических осложнений. В ходе клинических исследований, за исключением исследований программы MEDAL, примерно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозе ≥60 мг/сут в течение 12 нед и дольше. Не было значимых различий в показателе подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или другие НПВП (за исключением напроксена). Однако показатель для таких реакций был выше у пациентов, которые получали эторикоксиб, по сравнению с теми, кто применял напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Отличие антитромботической активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может быть клинически значимым у пациентов группы риска возникновения тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и поэтому, возможно, эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническое значение этих данных неизвестно.
Дополнительные данные по безопасности для ЖКТ. Во время двух 12-недельных двойных слепых эндоскопических исследований кумулятивная частота развития гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозе 120 мг 1 раз в сутки, чем у пациентов, получавших лечение напроксеном в дозе 500 мг 2 раза в сутки или ибупрофеном в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Частота возникновения язв была выше при применении эторикоксиба, чем плацебо.
Исследование функции почек у пациентов пожилого возраста. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами оценивали влияние 15-дневного лечения эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 раза в сутки), напроксеном (500 мг 2 раза в сутки) и плацебо на выведение натрия с мочой, АД и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, соблюдающих диету с содержанием соли 200 мЭкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен имели подобное воздействие на выведение натрия с мочой при 2-недельном лечении. Все активные препараты сравнения показали повышение относительно плацебо систолического АД; однако эторикоксиб ассоциировался со статистически значимым повышением на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение по сравнению с исходным уровнем для систолического АД: эторикоксиб — 7,7 мм рт. ст., целекоксиб — 2,4 мм рт. ст., напроксен — 3,6 мм рт. ст.).
Фармакокинетика. Абсорбция. Эторикоксиб хорошо всасывается при пероральном приеме. Абсолютная биодоступность составляет около 100%. После приема 120 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния C_max в плазме крови (среднее геометрическое значение С_max=3,6 мкг/мл) выявляется примерно через 1 ч (Т_max) после приема взрослыми натощак. Среднее геометрическое значение AUC_0–24 составляет 37,8 мкг·ч/мл. В пределах клинического дозирования фармакокинетика эторикоксиба является линейной.
При приеме препарата в дозе 120 мг во время еды (пища с высоким содержанием жиров) не отмечено клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции менялась, что характеризовалось снижением С_max на 36% и увеличением Т_max на 2 ч. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые. В клинических исследованиях эторикоксиб применяли независимо от приема пищи.
Распределение. Эторикоксиб примерно на 92% связывается с белками плазмы крови человека с концентрацией 0,05–5 мкг/мл. Объем распределения при равновесном состоянии составляет около 120 л у человека.
Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов, а также через ГЭБ у крыс.
Метаболизм. Эторикоксиб активно метаболизируется, менее 1% дозы выделяется с мочой в виде исходного препарата. Основной путь метаболизма — формирование 6´-гидроксиметил-производного путем катализации ферментами цитохрома. CYP 3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 1A2 и CYP 2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики не изучались in vivo.
У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом является 6´-карбоксиловая кислота — производное эторикоксиба, которое образуется при дальнейшей оксидации 6´-гидроксиметил-производного. Эти основные метаболиты либо не проявляют активности, либо являются слабоактивными ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.
Выведение. После однократного в/в введения 25 мг эторикоксиба, меченного радиоизотопом, здоровым лицам 70% радиоактивного препарата выводится с мочой и 20% — с калом, в основном в виде метаболитов. Менее 2% выводится в виде неизмененного препарата.
Выведение эторикоксиба происходит почти полностью путем метаболизма с выведением через почки. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются через 7 дней при применении в дозе 120 мг 1 раз в сутки, с показателем кумуляции около 2, что соответствует T_½ около 22 ч. Клиренс в плазме крови после в/в введения 25 мг препарата составляет около 50 мл/мин.
Отдельные группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у лиц пожилого возраста (65 лет и старше) подобна фармакокинетике у пациентов более молодого возраста.
Пол. Фармакокинетика эторикоксиба подобна у мужчин и женщин.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой формой нарушения функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки средний показатель АUС примерно на 16% больше, чем у здоровых лиц при том же дозировании препарата. У пациентов с умеренной формой нарушения функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг через сутки средний показатель АUС был подобен таковому у здоровых лиц, которые принимали препарат в дозе 60 мг 1 раз в сутки ежедневно; применение эторикоксиба в дозе 30 мг не изучали у этой группы пациентов. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда — Пью).
Нарушение функции почек. Фармакокинетика однократной дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также у пациентов с заболеванием почек терминальной стадии, которым проводят гемодиализ, не отличается значительно от фармакокинетики у здоровых лиц. При гемодиализе препарат практически не выводится (клиренс диализа около 50 мл/мин).
Дети. Фармакокинетику эторикоксиба у детей в возрасте <12 лет не изучали. В исследовании фармакокинетики (n=16), которое проводилось при участии подростков в возрасте 12–17 лет, с массой тела 40–60 кг, которым назначали эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки, и у подростков с массой тела >60 кг, которым назначали препарат в дозе 90 мг 1 раз в сутки, она была подобной фармакокинетике взрослых, применяющих эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба у детей не установлены.

Аналоги Аркоксия®