Тритаце Плюс^® (Tritace Plus^®)

Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, оксид железа красный (Е172), оксид железа желтый (Е172)

Рамиприл - 10 мг

Гидрохлоротиазид - 12,5 мг

механизм действия. Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства — рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (также известный как АПФ, или киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, активное сосудосуживающее вещество, и расщепление брадикинина, который является активным вазодилататорам. Уменьшение образования ангиотензина II и угнетение расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов.
Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат приводит к снижению секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с АГ (популяция, для которой, как правило, характерен низкий уровень активности ренина) реакция на монотерапии ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов — представителей других рас.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик. Что касается тиазидных диуретиков, то механизм их антигипертензивного действия пока окончательно не выяснен. Они подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеобразования (вследствие осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также повышается, тогда как выведение мочевой кислоты снижается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объема внеклеточной жидкости и плазмы крови, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II.
Фармакодинамика
Рамиприл. Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не происходит. У пациентов с АГ применение рамиприла приводит к снижению АД как в горизонтальном, так и в вертикальном положении и не сопровождается компенсаторным повышением ЧСС.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает примерно через 1–2 ч после приема разовой дозы. Максимальный эффект после приема разовой дозы обычно наступает через 3–6 ч. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы обычно сохраняется в течение 24 ч.
При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3–4 нед. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.
Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения АД (феномен рикошета).
Гидрохлоротиазид. Что касается гидрохлоротиазида, то начало диуретического эффекта наступает примерно через 2 ч и продолжается в течение 6–12 ч, а максимальный эффект достигается через 4 ч. Антигипертензивный эффект наступает через 3–4 дня лечения и может продолжаться в течение 1 нед после завершения лечения.
Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением СКФ, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.
Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. В ходе клинических исследований установлено, что применение этой комбинации приводит к более значительному снижению АД, чем применение каждого из действующих веществ отдельно. Одновременное применение рампирила и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, сопровождает диуретический эффект, вероятно, вследствие угнетения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидными диуретиками обусловливает синергический эффект, а также снижает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.
Клиническая эффективность и безопасность. АГ легкой или средней степени тяжести. Эффективность препарата Тритаце Плюс была продемонстрирована в двух исследованиях, в которых принимали участие пациенты с эссенциальной АГ легкой или средней степени тяжести. Целью первого исследования (534 пациента) был поиск оптимальной дозы путем сравнения рамиприла (в дозах 2,5–10 мг) и гидрохлоротиазида (в дозах 12,5 или 25 мг), которые применялись отдельно и в комбинации. Исследуемые препараты применялись в течение 6 нед после 2–4-недельной начальной фазы, во время которой пациенты принимали плацебо. Эффективность оценивали по показателю снижения АД в положении лежа на спине и в положении стоя за период от окончания начальной фазы с приемом плацебо до конечной точки исследования (последнее измерение для каждого пациента). Подтверждено, что эффективной антигипертензивной дозой рамиприла является 10 мг. Комбинированная терапия рамиприлом и гидрохлоротиазидом обеспечивала статистически значимое большее снижение АД по сравнению с рамиприлом или гидрохлоротиазидом в качестве монотерапии (p<0,05 для большинства сравнений), рамиприл в дозе 10 мг был более эффективным при применении в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 или 25 мг, чем в качестве монотерапии. В целом наибольшее среднее снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) достигалось при применении рамиприла в дозе 5 или 10 мг в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 или 25 мг.
Второе исследование (192 пациента) было двойным слепым рандомизированным исследованием в параллельных группах с 4-недельным начальным периодом, во время которого пациенты принимали плацебо, и последующими 12 нед активного лечения. Во время первых 6 нед фазы активного лечения пациенты получали в качестве монотерапии или рамиприл в дозе 10 мг, или гидрохлоротиазид в дозе 50 мг. Эффективность определяли путем измерения САД и ДАД в положении лежа на спине и в положении стоя. Ответ на лечение определялся как уровень ДАД в положении лежа на спине и в положении стоя ≤90 мм рт. ст. к окончанию первой фазы монотерапии. Во время второй фазы активного лечения пациенты, которые не ответили на лечение к окончанию 6-недельной фазы монотерапии, получали нефиксированную комбинацию рамиприла в дозе 10 мг и гидрохлоротиазида в дозе 50 мг. К концу первой 6-недельной фазы монотерапии среднее снижение САД в положении лежа на спине составляло 15,5 мм рт. ст. в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 11,1 мм рт. ст. в группе применения рамиприла в дозе 10 мг, соответствующие значения САД в положении стоя составляли 14,5 и 8,4 мм рт. ст. Среднее снижение ДАД в положении лежа на спине составляло 10,7 мм рт. ст. в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 9,0 мм рт. ст. в группе применения рамиприла в дозе 10 мг, соответствующие значения ДАД в положении стоя составляли 11,3 и 7,9 мм рт. ст. Уровень ответа через 6 нед лечения составил 52,1% в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 37,7% в группе применения рамиприла в дозе 10 мг (точный критерий Фишера, p=0,061). Из 49 пациентов, не ответивших на лечение к окончанию 6-недельной фазы монотерапии рамиприлом в дозе 10 мг, 21 (42,9%) ответили на лечение после добавления к этой дозе рамиприла 50 мг гидрохлоротиазида. Подобным образом из 35 пациентов, не ответивших на лечение к окончанию 6-недельной фазы монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 50 мг, 13 (37,1%) ответили на лечение после добавления к этой дозе гидрохлоротиазида 10 мг рамиприла.
Исследование HOPE. Кроме антигипертензивного эффекта, рамиприл в дозе 10 мг оказывает благоприятные протекторные эффекты для сердечно-сосудистой системы и почек, не зависящие от снижения АД.
Проведено плацебо-контролируемое исследование профилактических свойств препарата (исследования НОРЕ), в котором рамиприл добавлялся к стандартной терапии у более чем 9200 пациентов. В это исследование были включены пациенты с повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в результате или атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличия в анамнезе ИБС, инсульта или заболевания периферических сосудов), или сахарного диабета, которые имеют по крайней мере один дополнительный фактор риска (документально подтвержденная микроальбуминурия, АГ, повышенный уровень общего ХС, низкий уровень ХС ЛПВП или курение).
Исследование показало, что рамиприл статистически значимо снижает частоту инфаркта миокарда, смерти от сердечно-сосудистых причин и инсульта (события комбинированной первичной конечной точки) как при монотерапии, так и в комбинациях.
Таблица 1
Исследование HOPE: основные результаты

Двойная блокада РААС. В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (исследование по изучению влияния тельмизартана в монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование по изучению диабетической нефропатии у ветеранов)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.
Исследование ONTARGET проводили у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых последствий и смертности, в то время как при этом отмечали повышенный риск гиперкалиемии, ОПН и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая подобные фармакодинамические характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.
В связи с этим ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.
В исследовании ALTITUDE (изучение влияния алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с применением сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискирена по сравнению с группой приема плацебо была отмечена количественно более высокая частота случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам и инсульта, а также повышение частоты серьезных нежелательных явлений (гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек).
Немеланомный рак кожи (НМРК). На основании данных эпидемиологических исследований выявлена взаимосвязь между совокупной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71 533 пациента с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которым соответствовали 1 430 833 и 172 462 пациента в контрольной группе соответственно. При высоком уровне применения гидрохлоротиазида (совокупная доза ≥50 000 мг) выявлено скорректированное отношение рисков (ОР) 1,29 (95% ДИ: 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Как для БКК, так и ПКК установлено четкую взаимосвязь между совокупной дозой и эффектом. Другое исследование показало наличие возможной взаимосвязи между раком губы (ПКК) и применением гидрохлоротиазида: выявлено 633 пациента с раком губы на 63 067 пациентов в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учетом риска). Зависимость эффекта от общей дозы была продемонстрирована с помощью скорректированного ОР, составлявшего 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6). ОР повышался до 3,9 (3,0–4,9) при применении высокой общей дозы гидрохлоротиазида (~25 000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) при применении высокой общей дозы препарата (~100 000 мг) (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакокинетика
Рамиприл. Всасывание. После приема рамиприл быстро всасывается в ЖКТ. C_max рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 ч. Учитывая количество вещества, выявленного в моче, всасывание составляет не менее 56%, и на него существенно не влияет наличие пищи в ЖКТ. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приема препарата в дозе 2,5 и 5 мг составляет 45%.
C_max в плазме крови рамиприлата, единого активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 ч после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается через 4 дня лечения.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 73% для рамиприла и 56% — для рамиприлата.
Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и к дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.
Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови многофазное. Из-за мощного насыщающего связывания с АПФ и медленной диссоциации связи с ферментом рамиприлат обладает пролонгированной терминальной фазой выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный T_½ рамиприла после приема повторных доз рамиприла 5–10 мг 1 раз в сутки составляет 13–17 ч и дольше при применении в низких дозах (1,25–2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщающей. После приема разовой дозы рамиприла ни рамиприл, ни его метаболит не определялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.
Пациенты с нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентраций рамиприлата в плазме крови, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с нарушением функции печени преобразование рамиприла в рамиприлат происходит медленнее из-за снижения активности печеночных эстераз. У таких пациентов наблюдается повышение уровней рамиприла в плазме крови. Впрочем, C_max рамиприлата в плазме крови этих пациентов не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией печени.
Гидрохлоротиазид. Всасывание. После приема в ЖКТ всасывается 70% гидрохлоротиазида. C_max гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1,5–5 ч.
Распределение. Для гидрохлоротиазида связывание с белками плазмы крови составляет около 40%.
Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах.
Выведение. Гидрохлоротиазид выделяется почками практически полностью (>95%) в неизмененном виде; 50–70% разовой дозы выводится в течение 24 ч. T_½ составляет 5–6 ч.
Пациенты с нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, снижается медленнее, чем у лиц со здоровыми почками.
Пациенты с нарушением функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида не претерпит существенных изменений.
Не проводилось каких-либо исследований по изучению фармакокинетики гидрохлоротиазида у пациентов с сердечной недостаточностью.
Рамиприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат может считаться биоэквивалентным к препаратам, содержащим отдельные действующие вещества.
Доклинические данные по безопасности. У крыс и мышей применение комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида в дозе до 10 000 мг/кг массы тела не приводило к возникновению острых токсических явлений. Исследования с введением повторных доз крысам и обезьянам продемонстрировали лишь возникновение нарушений электролитного баланса. Исследования по изучению мутагенности и канцерогенности этой комбинации не проводились, поскольку в исследованиях отдельных компонентов не выявили никаких рисков. Исследования по изучению репродуктивной токсичности показали, что комбинация несколько более токсична, чем любое из действующих веществ, взятое отдельно, однако ни одно из исследований не показало тератогенных эффектов этой комбинации.

лечение при АГ. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, у которых АД не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

для перорального применения.
Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром.
Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку прием пищи не влияет на биодоступность препарата (см. Фармакокинетика). Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать.
Взрослые. Дозу корригировать индивидуально, в зависимости от особенностей пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и уровней АД. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида, как правило, рекомендуется только после титрования доз каждого из ее отдельных компонентов.
Начинают лечение с низкой возможной дозы. В случае необходимости дозу можно постепенно повышать до достижения целевого показателя АД. Максимальная суточная доза составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида, что соответствует 2 таблеткам Тритаце Плюс 5 мг/12,5 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует снизить дозу диуретика или прекратить.
Если отменить диуретик невозможно, рекомендуется начинать лечение с наиболее низкой возможной дозы рамиприла (1,25 мг/сут) в виде нефиксированной комбинации. В дальнейшем рекомендуется перейти на начальную суточную дозу, которая не превышает 2,5 мг рамиприла/12,5 мг гидрохлоротиазида*.
Пациенты с нарушением функции почек. Из-за наличия гидрохлоротиазидного компонента препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Пациентам с нарушением функции почек может быть показан препарат в низких дозах. Пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин следует лечить только с применением наиболее низкой дозы фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальная суточная доза* составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида, поэтому препарат Тритаце Плюс 10 мг/12,5 мг запрещено применять у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени лечение следует начинать исключительно под тщательным контролем. Максимальная суточная доза* в таких случаях составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Поэтому высокие дозы, в том числе препарат Тритаце Плюс 10 мг/12,5 мг, запрещено применять у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Препарат противопоказан в случаях тяжелого нарушения функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у пациентов престарелого возраста и ослабленных, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно, учитывая высокую вероятность возникновения побочных реакций.
*Для достижения необходимой дозировки следует применять комбинацию препаратов в соответствующей дозировке.
Дети. Препарат не рекомендуется применять у детей, поскольку недостаточно данных о его эффективности и безопасности для таких пациентов.

- повышенная чувствительность к действующему веществу рамиприлу или другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфаниламидам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата (см. СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА);
- наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II);
- артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния;
- одновременное применение ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (такое применение может привести к анафилактическим реакциям тяжелой степени). Такие экстракорпоральные методы лечения включают диализ или гемофильтрацию с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловых) и аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
- значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной почки;
- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ;
- клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
- резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия;
- рефрактерная гипонатриемия;
- симптомная гиперурикемия (подагра);
- анурия;
- тяжелое нарушение функции печени, печеночная энцефалопатия;
- противопоказано беременным и женщинам, планирующим беременность (см. Применение в период беременности и кормления грудью);
- период кормления грудью (см. Применение в период беременности и кормления грудью);
- одновременное применение препарата Тритаце Плюс с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакодинамика).
- одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлоротиазид содержит данные о побочных эффектах, возникающих вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения ОЦК вследствие увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызвать постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Оба вещества оказывают необратимое действие на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидные реакции, нарушение функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.
Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке снижения степени их серьезности.
Таблица 2.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после утверждения лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях, используя системы фармаконадзора.

особые группы пациентов
Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II является абсолютно необходимым, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости — начать лечение другим препаратом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью).
Двойная блокада РААС. Существуют доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития ОПН). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакодинамика).
Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, ее следует применять только под наблюдением специалиста и с частым и тщательным контролем функции почек, содержания электролитов и уровня АД.
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.
Пациенты с наличием особого риска возникновения артериальной гипотензии
Пациенты со значительным повышением активности РААС. У пациентов со значительным повышением активности РААС существует риск внезапного значительного снижения АД и ухудшения функции почек вследствие угнетения АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Существенного повышения активности РААС, требующего медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля АД, можно ожидать, например, у пациентов:
- с тяжелой АГ;
- с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
- с гемодинамически значимым препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например со стенозом аортального или митрального клапана);
- с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
- у которых существует или может развиться недостаток жидкости или электролитов (включая тех, кто получает диуретики);
- с циррозом печени и/или асцитом;
- которым выполняют большие хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию.
Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов до начала лечения (однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корригирующие меры следует тщательно взвесить относительно риска возникновения перегрузки объемом).
У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом Тритаце Плюс может быть усиленным или уменьшенным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, сопровождающимся отеками и/или асцитом, активность РААС может быть существенно повышенной; поэтому во время лечения этих больных необходимо проявлять особую осторожность.
Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.
Пациенты с наличием риска возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения требуется особый медицинский контроль.
Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация рамиприл + гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако, если рамиприл + гидрохлоротиазид применять пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.
Пациенты пожилого возраста. См. ПРИМЕНЕНИЕ.
Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиком гидрохлоротиазидом, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии.
При нарушениях функции печени и у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Контроль функции почек. Функцию почек необходимо оценивать до и во время проведения лечения и соответственным образом корригировать дозу, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль требуется пациентам с нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Существует риск ухудшения функции почек, особенно у лиц с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, а также в случае поражения почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с заболеванием почек тиазиды могут спровоцировать внезапное появление уремии. У лиц с нарушением функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, то следует тщательно взвесить решение о продлении лечения. Требуется рассмотреть возможность прекращения лечения диуретиком (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Нарушение электролитного баланса. Как и у всех пациентов, получающих лечение диуретиками, необходимо регулярно через соответствующие периоды измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемии, гипонатриемии и гипохлоремический алкалоз).
Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение рамиприла может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиками. Риск возникновения гипокалиемии является самым высоким у пациентов с циррозом печени, лиц с увеличенным диурезом, у пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, а также у больных, одновременно получающих лечение кортикостероидами и АКТГ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В течение первой недели лечения следует определить начальные уровни калия в плазме крови. При выявлении пониженных уровней калия необходимо провести коррекцию.
Может возникнуть дилюционная гипонатриемия. Низкие уровни натрия сначала могут быть бессимптомными, поэтому очень важно регулярное определение его количества. У пациентов пожилого возраста и лиц с циррозом печени такие анализы следует проводить значительно чаще.
Продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагнезиемии.
Контроль электролитного равновесия. Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая препарат Тритаце Плюс, отмечали возникновение гиперкалиемии. К группе риска возникновения гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, лица в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если сочетанное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, то рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Контроль электролитного равновесия. Гипонатриемия. У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать уровни натрия в сыворотке крови у лиц пожилого возраста и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.
Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить.
Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, которые проводят с целью исследования функции паращитовидных желез.
Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, отмечали ангионевротический отек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Этот риск повышается у пациентов, одновременно получающих такие лекарственные средства, как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (вилдаглиптин и, возможно, такие как саксаглиптин или линаглиптин) или ингибиторы неприлизина, такие как рацекадотрил. Комбинированное лечение рамиприлом и сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за риска возникновения ангионевротического отека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В случае развития ангионевротического отека прием препарата Тритаце Плюс следует прекратить. Требуется немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение по меньшей мере 12–24 ч и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая Тритаце, отмечали случаи ангионевротического отека кишечника (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). После прекращения приема ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека кишечника исчезали.
Анафилактические реакции во время десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены повышается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием препарата Тритаце Плюс.
Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии отмечали редко. Также сообщалось об угнетении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и у пациентов с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом (например системной красной волчанкой или склеродермией), или у тех, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Острая миопия и глаукома. Гидрохлоротиазид, который относится к сульфаниламидам, может обусловливать идиосинкратические реакции, приводящие к острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптоматика характеризуется острым началом снижения остроты зрения или боли в глазах и в типичных случаях развивается в течение периода от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Нелеченная острая глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предусматривают отмену гидрохлоротиазида как можно скорее. В случае если внутриглазное давление останется после этого неконтролируемым, может потребоваться немедленное медикаментозное или хирургическое вмешательство. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы относятся применение сульфаниламидов в анамнезе или аллергия на пенициллин.
Этнические различия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с АГ чаще отмечают АГ с низкой активностью ренина.
Спортсмены. Гидрохлоротиазид может дать положительный результат при проведении допинг-теста.
Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может повлечь нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина и пероральных противодиабетических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перерасти в манифестную.
Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровней ХС и ТГ. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры.
Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Как правило, этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.
_НМРК. В двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Национального реестра онкологических заболеваний Дании, выявлено повышенный риск развития НМРК (БКК и ПКК) при повышении общей дозы гидрохлоротиазида. Возможно механизмом развития НМРК может быть фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида. Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид, следует сообщить о риске развития НМРК и посоветовать регулярно проверять состояние кожных покровов на наличие новообразований, а также немедленно сообщать врачу о появлении любых подозрительных образований на коже. С целью снижения риска развития рака кожи пациентов следует проинформировать о возможных мерах, такие как ограничение влияния солнечных и ультрафиолетовых лучей и обеспечение надлежащей защиты кожи в случае такого влияния. Необходимо как можно быстрее провести исследования подозрительных образований на коже, в том числе выполнить биопсию с гистологическим исследованием материала. Пациентам с НМРК в анамнезе также может быть необходимо пересмотреть целесообразность применения гидрохлоротиазида (см. также ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Другие. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или БА, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активизации системной красной волчанки.
Препарат может влиять на результаты таких лабораторных анализов:
- препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;
- лечение следует прекратить перед проведением лабораторного обследования для оценки функции паращитовидных желез;
- препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в плазме крови.
Применение в период беременности и кормления грудью
Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.
Кормление грудью. Препарат Тритаце Плюс противопоказано применять в период кормления грудью. Количество рамиприла и гидрохлоротиазида, проникающего в грудное молоко, таково, что при применении терапевтических доз рамиприла и гидрохлоротиазида младенец, который находится на грудном вскармливании, может подвергнуться их влиянию. Поскольку нет надлежащих данных относительно применения рамиприла в период кормления грудью, желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в этот период является более безопасным, особенно при грудном кормлении новорожденных или недоношенных младенцев. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Применение тиазидов женщиной, кормящей грудью, сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением выработки молока. Может возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку сочетание их действующих веществ может приводить к тяжелым нежелательным эффектам у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного кормления или лечения, в зависимости от важности этой терапии для матери.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось. Некоторые побочные эффекты (например симптомы снижения АД, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например при управлении транспортными средствами или работе с механизмами).
Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов. После приема первой дозы или дальнейшего повышения дозы нежелательно управлять транспортным средством или работать с механизмами в течение нескольких часов.

клинические исследования показали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе развитие ОПН), по сравнению с применением только одного средства, которое также влияет на РААС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).
Противопоказаны комбинации
Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск возникновения ангионевротического отека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение рамиприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Применение сакубитрила/валсартана следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы препарата Тритаце Плюс.
Методы экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например мембран из полиакрилонитрила) и аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата — с учетом повышенного риска развития тяжелых анафилактических реакций (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применении другого класса антигипертензивных средств.
Комбинации, требующие особой осторожности
Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и комбинацию фиксированных доз с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому следует тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.
Антигипертензивные лекарственные средства (например диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать АД (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь в высоких дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Возможно повышение риска возникновения артериальной гипотензии (см. ПРИМЕНЕНИЕ применительно диуретиков).
Вазопрессорные симпатомиметики и другие действующие вещества (например эпинефрин), которые могут снизить антигипертензивный эффект рамиприла. Рекомендуется регулярно контролировать АД. Кроме того, гидрохлоротиазид может ослаблять эффект симпатомиметиков-вазопрессоров.
Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить картину крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Соли лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшить выведение лития, это может привести к повышению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск возникновения токсичности лития и увеличиваться уже повышенный риск возникновения токсичности лития, вызванный применением ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию рамиприл/гидрохлоротиазид и литий.
Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.
НПВП и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Тритаце Плюс. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и повышением уровня калия в крови.
Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться.
Кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества лакрицы, слабительные средства (при длительном применении) и другие при одновременном использовании препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калия в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии.
Препараты наперстянки, действующие вещества, которые способны увеличивать продолжительность интервала Q–T, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса (например гипокалиемии, гипомагниемии). Проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты — ослабляться.
Лекарственные средства, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в плазме крови. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в плазме крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид применяют одновременно с препаратами, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови (например гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и нижеследующими препаратами, вызывающими полиморфную тахикардию по типу пируэт (желудочковой тахикардии) (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию тахикардии по типу пируэт:
- антиаритмические средства класса Iа (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
- антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
- некоторые нейролептики (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
- другие лекарственные средства (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для в/в введения).
Метилдопа. Возможен гемолиз.
Колестирамин или другие ионообменные смолы, которые применяют внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4–6 ч после применения этих препаратов.
Курареподобные миорелаксанты. Возможно усиление и увеличение продолжительности действия миорелаксантов.
Соли кальция и препараты, повышающие уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом можно ожидать повышения концентраций кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме крови.
Карбамазепин. Существует риск возникновения гипонатриемии вследствие усиления эффекта гидрохлоротиазида.
Контрастные йодосодержащие вещества. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, существует повышенный риск развития ОПН, особенно в случае, когда вводят контрастное йодосодержащее вещество в высоких дозах.
Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, из-за чего экскреция пенициллина снижается.
Хинин. Гидрохлоротиазид уменьшает выведение хинина.
Ингибиторы mTOR (например темсиролимус). Отмечали повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимавших ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Следует соблюдать осторожность в начале такой терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гепарин. Возможно повышение концентраций калия в сыворотке крови.
Ингибиторы неприлизина. Сообщалось о повышении риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора неприлизина, например рацекадотрила (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Салицилаты. При применении салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на ЦНС.
Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений типа подагры.
Алкоголь. Рамиприл может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом усиливать эффект алкоголя.
Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую гипотензию.
Соль. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления поваренной соли в диете.
Блокаторы β-адренорецепторов и диаксозида. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с блокаторами β-адренорецепторов повышает риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диаксозида.
Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, повышают риск побочных эффектов амантадина.
Прессорные амины (например эпинефрин). Возможно ослабление эффекта прессорных аминов, но не в той мере, которая исключила бы их применение.
Антиподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в плазме крови. Может возникнуть необходимость в повышении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
Антихолинергические средства (например атропин, бипериден). Из-за ослабления моторики ЖКТ и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает.
Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Путем влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и по другим аллергенам.

симптомами передозировки являются устойчивый диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, нарушение сознания, в том числе кома, эпилептические припадки, мозговые судороги, парез и паралитическая кишечная непроходимость.
Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому (например с гиперплазией предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружению, спазму мышц, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозу, повышению уровня азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).
Необходимо тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациента.
Лечение симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мероприятиям относят первичную детоксикацию (промывание желудка, введение адсорбентов), а также меры, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе восстановление объема потерянной жидкости и солей, введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится путем гемодиализа.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.