Гардасил вакцина против вируса папилломы человека (типов 6, 11, 16, 18) квадривалентная рекомбинантная (Gardasil^®human papillomavirus vaccine (types 6, 11, 16, 18) quadrivalent recombinant) (172260) - инструкция по применению ATC-классификация

Одна доза (0,5 мл) содержит:
действующие вещества: рекомбинантные антигены: L1 белок вируса папилломы человека в следующих соотношениях: тип 6 — 20 мкг, тип 11 — 40 мкг, тип 16 — 40 мкг, тип 18 — 20 мкг.

Тип 6 L1 белка вируса папилломы человека (HPV) - 20 мкг/0,5 мл

Тип 11 L1 белка вируса папилломы человека (HPV) - 40 мкг/0,5 мл

Тип 16 L1 белка вируса папилломы человека (HPV) - 40 мкг/0,5 мл

Тип 18 L1 белка вируса папилломы человека (HPV) - 20 мкг/0,5 мл

иммунологические и биологические свойства.
Фармакодинамика. Механизм действия. Гардасил представляет собой адъювантную неинфекционную рекомбинантную квадривалентную вакцину, изготовленную из вирусоподобных частиц (ВЧ) высокой степени очистки, которая содержит основной капсидный белок (L1) вируса папилломы человека (ВПЧ) типов 6, 11, 16 и 18.
Белки L1 продуцируются путем раздельной ферментации культурой дрожжевых клеток (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (штамм 1895)) по технологии рекомбинантной ДНК и образуют ВЧ путем самосборки. ВЧ для каждого типа очищаются и адсорбируются на аморфном адъюванте в виде алюминия гидроксифосфата сульфата (0,225 мг Al).
ВЧ не содержат ДНК вируса, они не способны к инфицированию клетки, репродукции и не являются причиной заболевания. ВПЧ инфицирует исключительно людей, но исследования на животных с аналогичными папилломавирусами свидетельствуют, что эффективность L1 ВЧ-вакцин вызвана развитием гуморального иммунного ответа.
Установлено, что ВПЧ 16 и ВПЧ 18 являются причиной около 70% случаев рака шейки матки и 75–80% рака анального канала; 80% случаев аденокарциномы in situ (AIS); 45-70% случаев внутриэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени злокачественности (CIN 2/3); 25% случаев внутриэпителиальной неоплазии шейки матки низкой степени злокачественности (CIN 1); около 70% случаев внутриэпителиальной неоплазии вульвы (VIN 2/3) и влагалища (VaIN 2/3) высокой степени злокачественности и 80% случаев внутриэпителиальной неоплазии анального канала высокой степени злокачественности (AIN 2/3), связанной с ВПЧ. ВПЧ типов 6 и 11 является ответственным за примерно 90% случаев генитальных кондилом и 10% случаев внутриэпителиальной неоплазии шейки матки низкой степени злокачественности (CIN 1). CIN 3 и AIS считаются ближайшими предшественниками инвазивного рака шейки матки.
Термин «предраковые поражения половых органов» означает внутриэпителиальную неоплазию шейки матки высокой степени злокачественности (CIN 2/3), внутриэпителиальную неоплазию вульвы высокой степени злокачественности (VаIN 2/3) и внутриэпителиальную неоплазию влагалища высокой степени злокачественности.
Термин «предраковые поражения анального канала», указанный в разделе ПОКАЗАНИЯ, означает внутриэпителиальную неоплазию анального канала высокой степени злокачественности (AIN 2/3).
Показания для применения вакцины основываются на демонстрации эффективности вакцины Гардасил у пациентов женского пола в возрасте от 16 до 45 лет и у пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет, а также на подтверждении иммуногенности вакцины Гардасил у девочек и мальчиков в возрасте от 9 до 15 лет.
Фармакодинамика. ВЧ не содержат ДНК-вируса, поэтому они не инфицируют клетки, которые не способны к репродукции и не могут вызывать инфекции. ВПЧ инфицирует только людей, хотя в исследованиях на животных было продемонстрировано, что ВП основного L1 белка вакцины являются ответственными за развитие гуморального иммунного ответа.
Определено, что ВПЧ типа 16 и ВПЧ типа 18 отвечают примерно за 70% случаев рака шейки матки; 80% случаев аденокарциномы in situ (AIS); 45–70% случаев резко выраженной внутриэпителиальные неоплазии шейки матки (CIN 2/3); 25% случаев внутриэпителиальной неоплазии шейки матки низкой степени злокачественности (CIN 1); примерно 70% случаев резко выраженной внутриэпителиальной неоплазии вульвы (VIN 2/3) и влагалища (VaIN 2/3), связанной с ВПЧ. ВПЧ типа 6 и 11 отвечает за примерно 90% случаев генитальных кондилом и 10% случаев внутриэпителиальной неоплазии шейки матки низкой степени злокачественности (CIN 1). CIN 3 и AIS считаются ближайшими предшественниками инвазивного рака шейки матки.
Термин «предраковые поражения половых органов» означает резко выраженную внутриэпителиальную неоплазию шейки матки (CIN 2/3), резко выраженную внутриэпителиальную неоплазию вульвы (VaIN 2/3) и резко выраженную внутриэпителиальную неоплазию влагалища (VaIN 2/3).
Результаты основаны на подтверждении эффективности Гардасила у женщин в возрасте от 16 до 45 лет и у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет, а также на подтверждении иммуногенности Гардасила у девочек и мальчиков в возрасте от 9 до 15 лет.
Клинические исследования.
Эффективность у пациентов женского пола 16–26 лет. Эффективность вакцины Гардасил оценивали в рамках 4 плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследований фазы II и III с участием 20 541 пациентов женского пола в возрасте от 16 до 26 лет, которым вводили вакцину без проведения предварительного скрининга на наличие инфекции ВПЧ.
Первичные конечные точки эффективности включали: поражение (генитальные бородавки, VIN, VaIN) вульвы и влагалища, CIN любой степени дифференциации и рак шейки матки, вызванные ВПЧ 6, 11, 16 или 18 (Протокол 013, FUTURE I); CIN 2/3, AIS и рак шейки матки, вызванные ВПЧ 16 или 18 (Протокол 015, FUTURE II); персистирующую инфекцию и заболевания, вызванные ВПЧ 6, 11, 16 или 18 (Протокол 007); персистирующую инфекцию, вызванную ВПЧ 16 (Протокол 005).
Первичные анализы эффективности, касавшиеся типов ВПЧ вакцины (ВПЧ 6, 11, 16 и 18), проводили в предусмотренной протоколом популяции с целью оценки эффективности [т.е. наличие всех 3 вакцинаций в течение 1 года, начиная с момента регистрации для участия в исследовании, отсутствие значительных отклонений от протокола и отсутствие поражения (-ий) соответствующим типом (-ами) ВПЧ до введения дозы 1 и в течение 1 месяца после введения дозы 3 (месяц 7).
Результаты эффективности представлены в рамках комбинированного анализа протоколов исследования. Эффективность в отношении CIN 2/3 или AIS, вызванных ВПЧ 16/18, подтверждается данными Протоколов 005 (только конечные точки, связанные с типом 16), 007, 013 и 015. Эффективность по всем остальным конечным точкам основывается на Протоколах 007, 013 и 015. Средняя продолжительность последующего наблюдения составляла 4,0; 3,0; 3,0 и 3,0 года в Протоколах 005, 007, 013 и 015 соответственно. Средняя продолжительность последующего наблюдения в комбинированных протоколах (005, 007, 013 и 015) составляла 3,6 года. Результаты отдельных исследований подтверждают результаты комбинированного анализа. Вакцина Гардасил была эффективной против заболевания, вызванного любым из четырех типов ВПЧ, содержащихся в вакцине. После окончания исследования участники, включенные в два исследования III фазы (Протокол-013 и Протокол-015), наблюдались в течение периода до 4 лет (в среднем 3,7 года).
Цервикальная внутриэпителиальная дисплазия (CIN) 2/3 степени (средне- или высокодифференцированная дисплазия) и аденокарцинома in situ (AIS) использовались в клинических испытаниях в качестве суррогатных маркеров рака шейки матки.
В долгосрочном расширенном исследовании по Протоколу 015 в период прививания вакциной Гардасил в рамках основного исследования осуществлялось дальнейшее наблюдение за состоянием 2536 девушек и женщин в возрасте 16-23 года. В предусмотренной протоколом популяции для оценки эффективности каких-либо случаев заболеваний, связанных с ВПЧ (CIN тяжелой степени, связанной с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18), не наблюдалось в течение периода продолжительностью до 14 лет (средняя продолжительность наблюдения 11,9 года). В этом исследовании продолжительная защита была статистически подтверждена примерно до 12 лет.
Эффективность у женщин в возрасте 24–45 лет. Эффективность вакцины Гардасил у женщин 24–45 лет оценивалась в 1 плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании III фазы (Протокол 019, FUTURE III) с участием 3817 женщин, зарегистрированных и вакцинированных без доскринингового обследования на наличие ВИЧ.
Первичные конечные точки эффективности включали комбинированную частоту персистирующей инфекции (в течение 6 месяцев), генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18, и вызванных ВПЧ 16 или 18. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,0 года.
В длительном расширенном исследовании по Протоколу 019 в период прививания вакциной Гардасил в рамках основного исследования осуществлялось дальнейшее наблюдение за состоянием 685 женщин в возрасте 24-45 лет. В предусмотренной протоколом популяции для оценки эффективности нет ни одного случая заболеваний, связанных с ВПЧ (CIN любой степени и остроконечные кондиломы, связанные с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18), не наблюдалось в течение 10,1 года (средняя продолжительность периода дальнейшего наблюдения – 8,7 года.
Эффективность у женщин, неинфицированных соответствующими вакцинными типами ВПЧ. Первичный анализ эффективности проводили в группе популяции эффективности по протоколу (PPE) (т.е. все 3 вакцинации выполнены в течение 1 года, отсутствие значительных нарушений протокола и неинфицированность соответствующими типами ВПЧ перед введением первой дозы и до окончания 1 месяца после введения третьей дозы (Месяц 7) Эффективность оценивали, начиная с визита на седьмом месяце, в общей сложности 67% участников не были инфицированными ни одним из 4 вакцинных типов ВПЧ (отрицательный результат ПЦР (полимеразная цепная реакция) и серогативный ответ).
Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18 составляла 88,7% (95% доверительный интервал (ДИ): 78,1-94,8).
Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 16 или 18, составляла 84,7% (95% ДИ: 67,5-93,7).
Эффективность у женщин с наличием или без наличия в анамнезе инфекции или заболевания, вызванного типами ВПЧ 6, 11, 16 или 18. В популяцию полного анализа (также известного как ITT) были включены пациентки (независимо от статуса ВПЧ в День 1), которые получили не менее чем 1 дозу вакцины и у которых подсчет случаев начинали с Дня 1. Эта популяция была почти аналогичной общей популяции женщин по частоте возникновения инфекции или заболевания, вызванного ВПЧ, в момент включения в исследование.
Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18, составляла 47,2% (95% ДИ: 33,5-58,2).
Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 16 или 18, составляла 41,6% (95% ДИ: 24,3-55,2).
Эффективность у пациентов женского пола (16–45 лет), инфицированных вакцинным типом ВПЧ (сероположительный результат), который не определялся на момент вакцинации (отрицательный результат ПЦР)
По данным ретроспективного анализа у лиц (получивших не менее одной дозы вакцины), инфицированных вакцинным типом ВПЧ (сероположительный результат), который не определялся на момент вакцинации (отрицательный результат ПЦР), эффективность вакцины Гардасил относительно предупреждения заболеваний, рецидив которых вызван этим же типом ВПЧ, составила 100% (95% ДИ: 62,8-100,0; 0 против 12 случаев [n=2572 по результатам объединенных исследований у девушек и женщин в возрасте 16–26 лет]) относительно CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 и генитальных кондилом, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 и 18, у девочек и женщин в возрасте 16–26 лет. Эффективность составила 68,2% (95% ДИ: 17,9-89,5; 6 против 20 случаев [n=832 по результатам объединенных исследований у девушек и женщин в возрасте 16–26 лет и женщин в возрасте 27–45 лет]) относительно персистирующей инфекции, вызванной ВПЧ 16 и 18, у девушек и женщин в возрасте 16–45 лет.
Эффективность у пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет. Эффективность оценивали против связанных с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 внешних остроконечных кондилом, внутриэпителиальной неоплазии полового члена/промежности/перианальной зоны 1/2/3 степени и персистирующей инфекции.
Эффективность вакцины Гардасил оценивали в плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании III фазы (Протокол 020) с участием 4055 пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет, которым выполнили вакцинацию без предварительного скрининга на наличие ВПЧ-инфекции. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,9 лет.
В исследовании по Протоколу 020 в подгруппе из 598 мужчин (Гардасил = 299; плацебо = 299), имевших половые отношения с другими мужчинами, оценивали эффективность против внутриэпителиальной неоплазии анального канала (1/2/3 степени) и рака анального канала и внутрианальной персистирующей инфекции.
Эффективность у пациентов мужского пола с предварительной инфекцией или заболеванием, вызванным ВПЧ типа 6, 11, 16 или 18, или без этой инфекции. Популяция для полного анализа включала пациентов мужского пола, независимо от начального статуса ВПЧ в День !, которым выполнили не менее одной вакцинации и для которых проводился подсчет возникновения предыдущей инфекции или заболевания, начиная с Дня 1. Эта популяция приближается к общему количеству мужчин по распространенности ВПЧ-инфекции или заболевания в момент включения в исследование.
Эффективность вакцины Гардасил в отношении связанных с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 наружных остроконечных кондилом составила 68,1% (95% ДИ: 48,8–79,3).
Эффективность вакцины Гардасил в отношении связанной с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 внутриэпителиальной неоплазии анального канала 2/3 степени и в отношении связанной с ВПЧ типа 16 или 18 внутриэпителиальной неоплазии анального канала 2/3 степени у мужчин-гомосексуалистов составила соответственно 54,2% (95% ДИ: 18,0-75,3; 18 случаев из 275 против 39 случаев из 276) и 57,5% (95% ДИ: 1,8-83,9; 8 случаев из 275 против 19 из 276).
Защита от тяжелых последствий заболевания, вызванного ВПЧ, у пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет. Влияние вакцины Гардасил на общий риск развития поражений наружных половых органов оценивалось после введения первой дозы у 2545 человек, принимавших участие в исследовании III фазы для оценки эффективности (Протокол 020). У пациентов мужского пола, у которых отсутствовали до 14 наиболее распространенных типов ВПЧ, введение вакцины Гардасил приводило к уменьшению частоты поражений наружных половых органов, вызванных вакцинальными или невакцинальными типами ВПЧ, на 81,5% (95% ДИ: 58,0– 93,0). Полный анализ эффективности вакцины в популяции определен по общей частоте поражений наружных половых органов, которая была ниже, а степень снижения частоты составила 59,3% (95% ДИ: 40,0-72,9), поскольку Гардасил не влияет на течение инфекций или заболеваний, которые имелись на время вакцинации.
ВИЧ-инфицированные лица. Безопасность и иммуногенность вакцины оценивались в исследовании у 126 пациентов в возрасте от 7 до 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), из которых 96 испытуемых получали Гардасил. Сероконверсия по всем 4 антигенам наблюдалась у более чем 96% пациентов. Уровни СГТ (средний геометрический титр) были несколько ниже, чем наблюдавшиеся у неинфицированных (ВИЧ) пациентов этой же возрастной категории в других исследованиях. Клиническая значимость более низкого ответа неизвестна. Профиль безопасности очень похож на таковой у неинфицированных (ВИЧ) пациентов в других исследованиях. Вакцинация не влияет на уровни CD4% или РНК вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в плазме крови.
Иммунный ответ на применение вакцины Гардасил при двухдозовой схеме вакцинации у лиц 9–13 лет. В клиническом исследовании было показано, что у девушек, получивших 2 дозы вакцины против ВПЧ в течение 6 месяцев, ответ антител к 4 типам ВПЧ через 1 месяц после введения последней дозы был не менее эффективным, чем у женщин молодого возраста, получивших 3 дозы вакцины. в течение 6 месяцев.
В месяц 7 в группе согласно протоколу исследований иммунный ответ у девочек в возрасте 9–13 лет (n=241), получивших 2 дозы вакцины Гардасил (на 0,6 месяц), был не менее эффективным и номинально выше, чем иммунный ответ у девушек и женщин в возрасте 16–26 лет (n=246), получивших 3 дозы вакцины Гардасил (на 0, 2, 6 месяц).
Через 36 месяцев периода наблюдения показатель СГТ у девочек (2 дозы, n=86) оставался не менее эффективным, чем СГТ у женщин (3 дозы, n=86) относительно всех 4 типов ВПЧ.
В этом исследовании у девочек в возрасте 9–13 лет иммунный ответ после двухдозовой схемы введения вакцины был номинально ниже, чем ответ после вакцинации 3 дозами (n=248 на 7 мес; n=82 на 36 мес). Клиническое значение этих данных неизвестно.
Ретроспективный анализ данных был выполнен по результатам 120-месячного наблюдения девушек (2 дозы, n=35; 3 дозы, n=38) и женщин (3 дозы, n=30). Коэффициенты СГТ (девушки, получавшие 2 дозы/женщины, получавшие 3 дозы) колебались в пределах от 0,99 до 2,02 для всех 4 типов ВПЧ. Коэффициенты СГТ (девушки, получавшие 2 дозы/девушки, получавшие 3 дозы) колебались в пределах от 1,10 до 2,82 для всех 4 типов ВПЧ. Нижний предел 95% ДИ всех коэффициентов СГТ оставался >0,5 в течение 120-го месяца.
Уровень серопозитивности у девочек и женщин был >95% для ВПЧ 6, 11 и 16, и показатель серопозитивности для ВПЧ 18 был >80% у девочек, получавших 2 дозы, >90% у девочек, получавших 3 дозы, и >60% у женщин, получавших 3 дозы, по результатам конкурентного иммуноанализа на основе Luminex.
Фармакокинетика. Неприменимо.

вакцина Гардасил показана к применению у девушек и женщин в возрасте 9–45 лет для предупреждения заболеваний, вызываемых типами ВПЧ 6, 11, 16, 18, в том числе рака шейки матки, вульвы и влагалища и рака анального канала; предраковых и диспластических состояний; генитальных кондилом; инфекций, вызванных ВПЧ.
Вакцина Гардасил показана для предупреждения следующих заболеваний:

• рака шейки матки, вульвы и влагалища и рак анального канала, вызванный ВПЧ типов 16 и 18;
• генитальных кондилом (Condiloma acuminata), вызванных ВПЧ типов 6 и 11, и инфекций, а также последующих предраковых или диспластических состояний, вызванных ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18;
• цервикальной внутриэпителиальной неоплазии 2-й и 3-й степени (CIN 2/3) и аденокарциномы шейки матки in situ (AIS);
• цервикальной внутриэпителиальной неоплазии 1-й степени (CIN 1);
• внутриэпителиальной неоплазии вульвы 2-й и 3-й степени (VIN 2/3);
• внутриэпителиальной неоплазии влагалища 2-й и 3-й степени (VaIN 2/3);
• внутриэпителиальной неоплазии вульвы 1-й степени (VIN 1) и внутриэпителиальной неоплазии влагалища 1-й степени (VaIN 1).
• внутриэпителиальной неоплазии анального канала (AIN) 1-й, 2-й и 3-й степени.

Вакцина Гардасил также показана девушкам и женщинам в возрасте 9–26 лет для предупреждения цервикальной внутриэпителиальной неоплазии, связанной с ВПЧ типов 31, 33, 52 и 58, или аденокарциномы шейки матки in situ.
Вакцина Гардасил показана к применению у мальчиков и мужчин в возрасте 9–26 лет для предупреждения заболеваний и инфекций, вызванных ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18:

• рака анального канала, вызванного ВПЧ типов 16 и 18;
• генитальных кондилом (Condiloma acuminata), вызванных ВПЧ типов 6 и 11

.
Вакцина также показана для предупреждения предраковых и диспластических состояний, вызванных ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18:

• внутриэпителиальной неоплазии анального канала (AIN) 1, 2 и 3 степеней.

способ применения
Вакцину следует вводить путем в/м инъекции. Желательным местом введения является дельтовидная мышца плеча или переднелатеральный участок верхней части бедра.
Препарат нельзя вводить в/в! Подкожные и внутрикожные способы введения препарата не изучались; указанные методы введения не рекомендуются.
Дозирование.
Дети в возрасте от 9 до 13 лет включительно. Гардасил можно применять по схеме двух доз (по 0,5 мл: 0 и 6 месяцев).
Если вторую дозу вводят ранее, чем через 6 месяцев после первой, следует обязательно ввести третью дозу.
В качестве альтернативы Гардасил можно вводить по трехдозовой схеме (0,5 мл: 0, 2 и 6 месяцев). Вторую дозу следует вводить не менее через 1 месяц после первой, а третью — не менее чем 3 месяца после второй дозы. Все три дозы следует ввести в течение одного года.
Дети в возрасте от 14xлет и взрослые. Гардасил следует вводить по трехдозовой схеме (0,5 мл: 0, 2 и 6 месяцев). Вторую дозу следует вводить не менее через 1 месяц после первой, а третью — не менее чем 3 месяца после второй дозы. Все три дозы следует ввести в течение одного года.
Гардасил следует применять согласно официальным рекомендациям.
Лицам, получившим первую дозу вакцины Гардасил, рекомендуется завершить полный курс прививания вакциной Гардасил.
Необходимость применения бустерной дозы не определена.
Дети. Безопасность и эффективность применения Гардасила у детей в возрасте до 9 лет не установлены, Данные отсутсвуют.
Лица пожилого возраста. Исследования эффективности при применении вакцины у людей старше 45  лет не проводились, поэтому введение вакцины данной категории не рекомендуется.

гиперчувствительность к действующим веществам или любому компоненту вакцины, включая тяжелые аллергические реакции к дрожжам (см. Фармакодинамика).
Лицам, у которых развиваются симптомы, свидетельствующие о гиперчувствительности после введения дозы Гардасила, введение следующей дозы вакцины противопоказано.
Как и при введении других вакцин, введение Гардасила необходимо отложить при острой фазе заболевания с повышенной температурой тела. Наличие легкой инфекции, такой как незначительная инфекция верхних дыхательных путей или субфебрильная температура тела, не является противопоказанием к вакцинации.

A. Резюме профиля безопасности
В 7 клинических исследованиях (6 плацебо-контролируемых) участникам вводили вакцину Гардасил или плацебо в день регистрации в исследовании, и в дальнейшем — примерно через 2 и 6 месяцев. Несколько человек (0,2%) прекратили участие в исследовании по причине возникновения побочных реакций. У всех участников исследований (6 исследований) и в заранее определенной подгруппе (1 исследование) безопасность оценивали по записям наблюдения в карточке вакцинации, которые были регистрированы в течение 14 дней после каждой инъекции вакцины Гардасил или плацебо. По карточкам вакцинации участников исследования, 10 088 человек получали вакцину Гардасил (6995 девочки и женщины в возрасте 9–45 лет, 3093 мальчика и мужчины в возрасте 9–26 лет на момент регистрации в исследовании) и 7995 человек (5692 девочки и женщин и 2303 мальчика и мужчин) получали плацебо.
Чаще всего наблюдались следующие побочные реакции: побочные реакции в месте инъекции (77,1% вакцинированных в течение 5 дней после любого визита для проведения вакцинации) и головная боль (16,6% вакцинированных). Указанные побочные реакции обычно были легкой или средней интенсивности.
B. Таблица побочных реакций
Клинические исследования В таблице 1 представлены побочные реакции, связанные с введением вакцины, наблюдавшиеся у пациентов, которым вводили Гардасил, с частотой не менее 1,0%, а также с большей частотой, чем в группе привитых плацебо.
Побочные реакции классифицируются по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — <1/100), редко (≥1/10 000 —<1/1000), очень редко (<1/10 000).
Опыт постмаркетингового применения.
Таблица 1 включает дополнительные побочные реакции, которые спонтанно возникали в течение постмаркетингового применения вакцины Гардасил по всему миру. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от неустановленного количества людей, не всегда можно точно установить их частоту или причинно-следственную связь с введением вакцины. Поэтому, частота возникновения этих побочных реакций определена как «неизвестно».
Таблица 1. Побочные реакции после введения вакцины Гардасил по данным клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.

Кроме этого в клинических исследованиях побочные реакции, которые были определены исследователем как связанные с вакциной или плацебо, зарегистрированы с частотой <1%:
•^нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения: очень редко — бронхоспазм;
• нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — крапивница.
9 случаев (0,06%) крапивницы наблюдались в группе Гардасила, а 20 случаев (0,15%) — в группе плацебо, содержащего адъювант.
В клинических исследованиях в группе по изучению безопасности участники сообщали о любых новых медицинских состояниях, возникших в период наблюдения. Среди 15 706 лиц, получавших Гардасил, и 13 617 лиц — плацебо, обнаружено 39 случаев развития неспецифического артрита/артропатии (24 — в группе Гардасила и 15 — в группе плацебо).
Клиническое исследование с участием 843 здоровых подростков мужского и женского пола в возрасте от 11 до 17 лет введение первой дозы вакцины Гардасил одновременно с комбинированной (инактивированной) бустерной вакциной для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (ацеллюлярный компонент) и (инактивированной) бустерной вакциной для профилактики полиомиелита показало повышение частоты возникновения отека в месте введения и головной боли после одновременного применения вакцин. Разница в частоте возникновении составляла <10% и у большинства пациентов побочные реакции были незначительными или умеренно выраженными.

отслеживание. С целью улучшения отслеживания биологических препаратов необходимо строго регистрировать название и номер используемой серии препарата.
Решение о вакцинации следует принять с учетом риска предыдущего инфицирования ВПЧ и потенциальной пользы от вакцинации.
Как и при применении всех инъекционных вакцин, следует обеспечить набор препаратов для неотложной терапии на случай развития анафилактических реакций (развиваются редко) после введения вакцины. Учитывая возможность развития анафилактических реакций за пациентом должен наблюдать медицинский работник в течение не менее 30 минут после вакцинации.
Синкопе (обморок), которое иногда сопровождается падением, может возникать после или в перед любой вакцинацией, особенно у подростков, как психогенный ответ на инъекцию иглой. Это состояние иногда может сопровождаться несколькими неврологическими признаками, например, временным нарушением зрения, парестезиями и тонико-клоническими движениями конечностей в период восстановления состояния. Следовательно, после введения вакцины Гардасил следует наблюдать за состоянием пациентов в течение 15 минут. Важно выполнять процедуру в условиях, позволяющих избежать трамирования при обмороке.
Как и при применении других вакцин, применение препарата Гардасил не гарантирует эффективности у всех вакцинированных.
Гардасил обеспечивает защиту только против заболеваний, вызванных ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18, и в меньшей степени – против заболеваний, вызванных родственными типами ВПЧ (см. Иммунологические и биологические свойства). Поэтому следует продолжать принимать меры предосторожности против заболеваний, передающихся половым путем.
Гардасил применяется только в профилактических целях и не влияет на активные ВПЧ-инфекции или диагностированное клиническое заболевание. Установлено, что Гардасил не обладает терапевтическим эффектом и поэтому вакцина не предназначена для лечения рака шейки матки, диспластических заболеваний высокой степени градации шейки матки, влагалища и вульвы или генитальных кондилом. Вакцина не предназначается для профилактики прогрессирования других поражений, вызванных ВПЧ.
Гардасил не предназначается для профилактики новообразований вследствие вакцинации против типов ВПЧ у пациентов, инфицированных этими типами ВПЧ, имевшимися во время вакцинации (см. Иммунологические и биологические свойства).
При применении вакцины Гардасил у взрослых женщин следует учитывать различную распространенность типов ВПЧ в разных географических зонах.
Вакцинация не является заменой рутинного скрининга заболеваний шейки матки. Поскольку ни одна вакцина не обеспечивает 100% эффективность, а Гардасил не обеспечивает защиту против каждого типа ВПЧ или против существующих инфекций ВПЧ, рутинный скрининг заболеваний шейки матки остается чрезвычайно важным и проводится согласно локальным рекомендациям. Лицам, вакцинируемым препаратом Гардасил, не следует прекращать скрининг рака анального канала, если он был порекомендован врачом.
Безопасность и иммуногенность вакцины оценивались у пациентов в возрасте 7—12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. Иммунологические и биологические свойства). У лиц с нарушением иммунологической реактивности вследствие применения иммуносупрессантов, генетического дефекта или других причин, реакция на вакцину может отсутствовать.
Следует с осторожностью вводить эту вакцину пациентам с тромбоцитопенией или любыми нарушениями свертывания крови из-за повышенного риска кровотечения после в/м введения.
С целью определения продолжительности защитной реакции были выполнены долгосрочные исследования (см. Иммунологические и биологические свойства).
Отсутствуют данные по безопасности, иммуногенности и эффективности перехода во время прививки вакциной Гардасил на другие вакцины, которые не охватывают эти типы ВПЧ. Поэтому является важным назначение одной и той же вакцины в течение всего периода вакцинации для определенной схемы введения доз.
Натрий. Это препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, т.е. является практически не содержит натрий.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Беременность. Специальные исследования применения вакцины у беременных не проводились. В ходе программы клинической разработки препарата у 3819 женщин (вакцина: n= 1894, плацебо: n= 1925) сообщалось как миниум об одном случае беременности. У лиц, применявших препарат Гардасил или плацебо, не имелось существенных отличий в типах врожденных аномалий или количества беременностей с неблагоприятным исходом. Эти данные по беременным (более 1000 случаев) указывали на отсутствие мальформаций, токсичности для плода и новорожденного.
Данные применения вакцины Гардасил в период беременности не указывали на проблему безопасности применения препарата. Однако этих данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать применение вакцины Гардасил в период беременности. Следует отложить вакцинацию до завершения беременности.
Кормление грудью. У кормящих грудью женщин, которым вводили Гардасил или плацебо во время периода вакцинации в ходе клинических исследований, частота побочных реакций у матерей и грудных детей была сравнимой в группе привитых вакциной и группе привитых плацебо. Кроме этого, иммуногенность вакцины была сравнимой у кормящих грудью и не кормящих грудью женщин во время вакцинации. Поэтому Гардасил можно вводить женщинам, кормящим грудью.
Фертильность. Исследования на животных не указывают на наличие прямого или косвенного отрицательного влияния на репродуктивную функцию. В исследовании на крысах не наблюдалось какого-либо влияния на фертильность у самцов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились.

лица, которым вводили иммуноглобулин или препараты крови в течение 6 месяцев перед назначением первой дозы вакцины, были исключены из клинических исследований.
Применение с другими вакцинами. Одновременное введение вакцины Гардасил (для инъекционных вакцин — в разные участки тела) с вакциной против гепатита В (рекомбинантная) не влияло на иммунный ответ типов ВПЧ. Показатели серопротекции (количество пациентов, у которых был достигнут серопротективный уровень антител к вирусу гепатита В ≥10 мМЕ/мл) не изменялись (96,5% при одновременной вакцинации и 97,5% при вакцинации только вакциной против гепатита В). Среднегеометрические титры (СГТ) антител к вирусу гепатита В были более низкими при одновременном применении, но клиническое значение этого явления не установлено.
Гардасил можно вводить одновременно с комбинированной бустерной вакциной против дифтерии (d) и столбняка (T) с коклюшным [ацеллюлярным компонентом] (aP) и/или полиомиелитным [инактивированным] (IPV) компонентом (вакцины dTaP, dT-IPV, dTaP-IPV) без значимого влияния на ответ антител к любому из компонентов любой вакцины. Однако наблюдалась тенденция к снижению СГТ антител к ВПЧ в группе, в которой вводили одновременно несколько вакцин. Клиническое значение этого наблюдения не установлено. Эти данные основаны на результатах клинического исследования, в котором одновременно вводили комбинированную вакцину dTaP-IPV и первую дозу Гардасила (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Одновременное введение вакцины Гардасил с другими вакцинами, кроме вышеуказанных, не изучалось.
Применение с гормональными контрацептивами. Во время клинических исследований 57,5% пациентов женского пола 16–26 лет и 31,2% женщин в возрасте 24–45 лет, котторым вводили Гардасил, применяли гормональные контрацептивы в период вакцинации. Применение гормональных контрацептивов не влияло на качество иммунного ответа при применении вакцины Гардасил.
Несовместимость. В связи с отсутствием исследований несовместимости этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

были сообщения о случаях введения вакцины Гардасил в дозах, превышающих рекомендуемые. В целом, профиль побочных реакций при передозировке был сопоставим с профилем при введении рекомендуемых разовых доз вакцины Гардасил.

при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте. Не замораживать.