фармакодинамика. Янувия (ситаглиптин) является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), применяемый для лечения сахарного диабета II типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, которые активируются γ-рецептором активатора пролиферации пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов α-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов повышают синтез инсулина, а также его секрецию β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с цАМФ.
ГПП-1 также способствует угнетению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона при повышении уровня инсулина снижает продукцию глюкозы печенью, что приводит к снижению гликемии.
При низкой концентрации глюкозы в крови перечисленных эффектов инкретинов на выброс инсулина и снижения секреции глюкагона не отмечают. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизирует инкретины с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым повышая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин повышает глюкозозависимый выброс инсулина и приводит к снижению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом II типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликозилированного гемоглобина A_1c HbA_1c и плазменной концентрации глюкозы натощак и после нагрузочной пробы.
Глюкозозависимый механизм действия ситаглиптина отличается от механизма сульфонилмочевины, которая увеличивает секрецию инсулина, даже когда уровни глюкозы являются низкими и могут приводить к гипогликемии у пациентов с диабетом II типа и у здоровых добровольцев. Ситаглиптин является мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и не ингибирует тесно связанные ферменты ДПП-8 или ДПП-9 при терапевтических концентрациях.
В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев только ситаглиптин повышал концентрации активного ГПП-1, в то время как метформин повышал активные и полные концентрации ГПП-1 в подобной степени. Одновременное применение ситаглиптина и метформина оказывало аддитивный эффект на концентрации активного ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, повышал активные концентрации ГИП.
Клиническая эффективность и безопасность
Ситаглиптин улучшал контроль гликемии, когда применялся в качестве монотерапии или в комбинированном лечении (см. таблицу).
Результаты HbA_1c плацебоконтролируемых исследований монотерапии и комбинированного лечения*

Исследования	Средняя величина HbА_1c исходного уровня (%)	Среднее изменение HbА_1c от исходного уровня (%) t	Плацебо-скорректированное среднее изменение HbА_1c (%) t (95% CI)
Исследования монотерапии
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки^§ (n=193)	8,0	–0,5	–0,6⁺ (–0,8; –0,4)
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки^\|\| (n=229)	8,0	–0,6	–0,8^- (–1,0; –0,6)
Исследование комбинированной терапии
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в дополнение к продолжающемуся лечению метформином^\|\| (n=453)	8,0	–0,7	–0,7⁺ (–0,8%; –0,5)
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в дополнение к продолжающемуся лечению пиоглитазоном^\|\| (n=163)	8,1	–0,9	–0,7⁺ (–0,9; –0,5)
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в дополнение к продолжающемуся лечению глимепиридом^\|\| (n=102)	8,4	–0,3	–0,6⁺ (–0,8; –0,3)
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в дополнение к продолжающемуся лечению глимепиридом + лечение метформином^\|\| (n=115)	8,3	–0,6	–0,9⁺ (–1,1; –0,7)
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в дополнение к продолжающемуся лечению пиоглитазоном + лечение метформином^# (n=152)	8,8	–1,2	–0,7⁺ (–1,0; –0,5)
Начальная терапия (2 раза в сутки)^\|\|: cитаглиптин 50 мг + метформин 500 мг (n=183)	8,8	–1,4	–1,6⁺ (–1,8; –1,3)
Начальная терапия (2 раза в сутки)^\|\|: cитаглиптин 50 мг + метформин 1000 мг (n=178)	8,8	–1,9	–2,1⁺ (–2,3; –1,8)
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в дополнение к продолжающемуся лечению инсулином (+/- метформин)^\|\| (n=305)	8,7	–0,61	–0,6 ^{+, ¶} (–0,7; –0,4)

^*Вся популяция пациентов, получавших лечение (анализ пациентов, начавших получать лечение).
^tСредние величины наименьших квадратов, скорректированные на предыдущий статус антигипергликемической терапии и величину исходного уровня.
⁺P<0,001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированное лечение.
^§HbА1c (%) на 18-й неделе.
^||HbA1c (%) на 24-й неделе.
^#HbА1c (%) на 26-й неделе.
^¶Средняя величина наименьших квадратов, скорректированная на применение метформина на Визите 1 (да/нет), применение инсулина на Визите 1 (предварительно смешанный против предварительно несмешанного [промежуточного или длительного действия]) и величину исходного уровня. Взаимодействия лечения (применение метформина и инсулина) не являлись значительными (p>0,10).
Фармакокинетика: фармакокинетика ситаглиптина всесторонне охарактеризована у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом II типа. У здоровых добровольцев после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением C_max в интервале 1 –4 ч с момента приема. AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых добровольцев 8,52 мкМ·ч при приеме 100 мг внутрь, C_max — 950 нм, средний Т_½ — 12,4 ча.
Абсорбция. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Поскольку сочетанный прием препарата Янувия и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику, лекарственное средство можно назначать независимо от приема пищи.
Распределение. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция ситаглиптина, связывающегося с плазменными белками, относительно низкая и составляет 38%.
Метаболизм. Около 79% ситаглиптина экскретируется в неизмененном виде с мочой. Метаболизируется только незначительная часть препарата, поступившего в организм.
После применения пероральной дозы [¹⁴C] ситаглиптина примерно 16% радиоактивности экскретировались как метаболиты ситаглиптина. 6 метаболитов были выявлены на следовых уровнях и, как ожидается, не будут влиять на активность ситаглиптина в отношении ингибирования ДПП-4 в плазме крови. Исследования in vitro показали, что главным ферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, был CYP 3A4 и частично — CYP 2C8.
Данные in vitro показали, что ситаглиптин не является ингибитором таких изозимов CYP, как CYP 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и индуктором CYP 3A4 и CYP 1A2.
Выведение. После приема внутрь ¹⁴С-меченого ситаглиптина здоровыми добровольцами около 100% введенного препарата выводилось в течение 1 нед: 13% — через кишечник, 87% — почками. Средний Т_½ ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 ч; почечный клиренс — около 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками благодаря механизму активной канальцевой секреции.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью. Открытое исследование одноразовых доз было проведено для оценки фармакокинетики уменьшенной дозы ситаглиптина (50 мг) у больных с хронической почечной недостаточностью различной степени по сравнению с таковой у здоровых добровольцев контрольной группы. Исследование включало пациентов с почечной недостаточностью, которая классифицировалась на основе клиренса креатинина как легкая (50–<80 мл/мин), умеренная (30–<50 мл/мин) и тяжелая (<30 мл/мин), а также с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.
У больных с легкой почечной недостаточностью не наблюдалось клинически значимого повышения концентрации ситаглиптина в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Примерно 2-кратное увеличение AUC для ситаглиптина наблюдалось у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, и примерно в 4 раза — с тяжелой почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, по сравнению с таковой у здоровых добровольцев контрольной группы. Ситаглиптин умеренно выводился путем гемодиализа (13,5% в течение 3–4-часовой процедуры гемодиализа, которую начинали через 4 ч после применения дозы). Для достижения концентраций ситаглиптина в плазме крови, подобных таковым у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется применять более низкие дозы у больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У больных с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC увеличивается и C_max ситаглиптина повышается при однократном приеме 100 мг примерно на 21 и 13% соответственно. Таким образом, коррекции дозы препарата при легкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется.
Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что препарат первично выделяется почками, тяжелая печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику ситаглиптина.
Пациенты пожилого возраста. Возраст больных не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с пациентами молодого возраста у пожилых (65–80 лет) концентрация ситаглиптина примерно на 19% выше. Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.
Дети. Исследований применения препарата Янувия у детей не проводили.
Другие пациенты. Не требуется коррекции доз в зависимости от пола, расы или индекса массы тела (ИМТ), эти характеристики не имели никакого клинически значимого эффекта на фармакокинетику ситаглиптина.

Аналоги Янувия