в настоящее время наиболее распространенной патологией ЖКТ являются функциональные гастроинтестинальные расстройства. Причины их различны: они могут быть следствием операций на органах пищеварения или развиваться после перенесенных инфекционных заболеваний. Однако основу их составляют комбинированные морфофункциональные отклонения, которые приводят к висцеральной гиперчувствительности, нарушениям моторно-эвакуаторной функции полых органов, дефекту иммунной функции слизистой оболочки, изменению состава микробиоты кишечника, а также к развитию центральных неврологических расстройств. В такой ситуации весьма актуален пересмотр схем лекарственной терапии с включением препаратов, влияющих на несколько звеньев патогенеза одновременно или оказывающих благоприятное воздействие при коморбидной патологии (Трухан Д.И., 2016). Таким многоцелевым препаратом является Тримспа.

Тримспа: механизм действия

В основе действия препарата Тримспа лежат фармакологические эффекты тримебутина малеата (3,4,5-триметоксибензоевой кислоты 2-(диметиламино)-фенилбутилового эфира) — синтетического агониста опиоидных периферических рецепторов классов δ, κ и μ (инструкция МЗ Украины) с пропульсивным влиянием на ЖКТ (Saito T., 2000). Препарат действует исключительно на периферические опиоидные рецепторы гладких мышц ЖКТ, не влияя на ЦНС. Поскольку препарат не обладает селективностью в отношении опиоидных рецепторов, он может не только усиливать слабую перистальтику, но и угнетать избыточную (инструкция МЗ Украины). Тримебутин — это спазмолитический препарат, который не влияет ни на холинергическую, ни на дофаминергическую систему (Schuurkes J., 1985). Он модулирует выброс таких гастроинтестинальных пептидов, как вазоактивный интестинальный пептид, гастрин и глюкагон. В результате его воздействия ускоряется опорожнение желудка и модулируется сократительная активность толстой кишки (Delvaux M., 1997). Вместе с тем тримебутин практически никак не влияет на нормальную перистальтику (Haga K., 1995). Поскольку препарат нормализует висцеральную чувствительность, он также оказывает некоторый обезболивающий эффект, особенно если абдоминальный болевой синдром вызван функциональными расстройствами (инструкция МЗ Украины). Анальгезирующие свойства тримебутина связывают с непосредственным влиянием на сенсорные нейроны — его местноанестезирующая активность в 17 раз выше, чем у лидокаина (Fioramonti J., 2002). Модуляция болевого синдрома происходит за счет нор-тримебутина — основного метаболита тримебутина. Нор-тримебутин снижает активность нейронов торако-люмбарного (раздражение брюшины) и люмбосакрального (воспаление толстой кишки) сегментов спинного мозга (Sinniger V., 2005).
Интересно, что тримебутин снижает частоту дефекации даже в условиях индукции диареи слабительными средствами (Saito T., 2000).

Тримебутин: экспериментальные данные

Был проведен эксперимент на морских свинках, в котором оценивалось влияние тримебутина на изолированный сегмент ЖКТ — желудок и двенадцатиперстную кишку. Установлено, что препарат снижает тонус и амплитуду спонтанных сокращений желудка (Schuurkes J., 1985). При изучении его влияния на изолированную толстую кишку было установлено, что под воздействием тримебутина малеата при базовом высоком тонусе спонтанная сократительная активность снижается, а при низком — усиливается. Причем этот эффект наблюдается как в интактном препарате, так и в присутствии тетродотоксина, атропина или фентоламина (Takenaga H., 1984). Кроме того, тримебутин выступает в роли неконкурентного антагониста метахолина и снижает сократительную реакцию желчного пузыря на стимуляцию холинергических нервов (Takenaga H., 1984).
В исследовании на собаках изучалась роль тримебутина малеата в лечении синдрома короткой кишки. Синдром короткой кишки развивается вследствие массивной резекции тонкой кишки — операции, которую относительно часто выполняют в детском возрасте по причине странгуляционного илеуса, гастрошизиса, множественной интестинальной атрезии, некротизирующего энтероколита или функциональной обструктивной непроходимости. После операции такого рода у пациента наблюдаются выраженные симптомы мальабсорбции и мальдигестии, требующие долгосрочной коррекции режима питания. Таким пациентам выполняются различные хирургические вмешательства, направленные на замедление времени транзита кишечного содержимого и увеличение площади абсорбции. Кроме того, в ранний послеоперационный период и в период адаптации используется медикаментозная модуляция кишечной перистальтики, в частности тримебутина малеатом.
Для оценки клинической эффективности такой медикаментозной коррекции был смоделирован синдром короткой кишки у собак. Эффект от терапии тримебутином оценивался по такому критерию, как наличие мигрирующих миоэлектрических комплексов (ММК). Установлено, что в норме в ранний послеоперационный период спонтанная миоэлектрическая активность восстанавливается постепенно: в первые 3 сут ММК не регистрируются, отмечается лишь низкоамплитудное колебание базового электрического ритма; с 4-го дня изолированные ММК регистрируются в проксимальных отделах кишечника (двенадцатиперстная кишка или начало тощей кишки); на 6–8-й день ММК распространяются дистально, а начиная с 8–10-го дня волна возбуждения передается по всему кишечнику, успешно минуя зону анастомоза и обеспечивая акт дефекации 2–3 р/сут. Установлено, что на фоне терапии тримебутином миоэлектрическая активность возникает раньше (в среднем через 16,3 ч после операции), а частота появления ММК возрастает (37 мин в группе исследования по сравнению со 153,6 мин в группе контроля). Тримебутина малеат улучшает перистальтическую активность оперированного кишечника, при этом не вызывая диареи, и таким образом корректирует следующие расстройства: снижение дигестивно-абсорбционной емкости и стагнация кишечного содержимого (Uchiyama M., 2000).
В исследовании in vitro было установлено, что тримебутин проявляет бактериостатическую или бактерицидную активность в отношении Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa — патогенных микроорганизмов, которые колонизуют слизистую оболочку тонкой и толстой кишки. Такое влияние на кишечную микробиоту может стать основанием для включения тримебутина в схемы лечения постинфекционных функциональных и даже органических гастроинтестинальных расстройств (Kountouras E., 2012).

Тримебутин: опыт клинического применения

Препарат Тримспа назначается в первую очередь как средство симптоматического лечения функциональный расстройств ЖКТ, сопровождающихся болью в животе спастического характера, метеоризмом, ощущением переполнения кишечника, диареей или запором. Таким расстройством является синдром раздраженной кишки (СРК) (инструкция МЗ Украины). Однако фармакологические свойства тримебутина малеата позволяют применять его в других клинических ситуациях.
СРК является широко распространенным гастроинтестинальным расстройством, которое проявляется нарушением моторной функции ЖКТ, болью или дискомфортом при отсутствии органических нарушений. И хотя этиологическая основа СРК до сих пор неизвестна, считается, что причиной его является комплексное (с физиологическим и психосоциальным компонентом) нарушение регуляции нормальной перистальтики (Saito T., 2000). СРК считается одной из наиболее частых причин повторного абдоминального болевого синдрома в педиатрической практике — частота его, по разным данным, колеблется в диапазоне 6–14% у детей и 22–35,5% — у взрослых (Karabulut G.S., 2013).
Тримебутина малеат может применяться в режиме монотерапии для лечения функциональной диспепсии — расстройства перистальтики и болевых ощущений в верхних отделах ЖКТ. К симптомам функциональной диспепсии относятся боль в эпигастрии, постпрандиальный дистресс-синдром, ощущение переполненности после еды, изжога и т.д. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом проспективном исследовании установлено, что тримебутина малеат является эффективным и безопасным средством лечения функциональной диспепсии: на фоне терапии снижается абдоминальная симптоматика, а также улучшается моторно-эвакуаторная функция желудка (Kountouras J., 2020).
Тримебутин может рассматриваться как средство профилактики аспирационной пневмонии у лежачих больных. Аспирационная пневмония является одним из осложнений, наблюдающихся у пациентов с тяжелой неврологической патологией (цереброваскулярные заболевания, боковой амиотрофический склероз). При постоянном постельном режиме (в том числе у пациентов в коме) снижается естественная моторика верхних отделов ЖКТ и нарушается нормальный пассаж желудочного содержимого, что может приводить к его регургитации. Тримебутин нормализует процессы опорожнения желудка, таким образом снижая риск регургитации с последующим развитием аспирационной пневмонии (Inoue K., 1993).
Некоторые авторы рассматривают препараты тримебутина малеата в качестве медикаментозной альтернативы эндоскопической сфинктерэктомии при дисфункции сфинктера Одди. Это функциональное нарушение, которое проявляется панкреатолибиарной болью различной интенсивности и может существенно ухудшать качество жизни. Причины дисфункции сфинктера Одди достоверно не установлены, однако интермиттирующую непроходимость желчевыводящих путей связывают с гормональными или неврологическими расстройствами. В проведенном с 1999 по 2005 г. исследовании были изучены данные 57 пациентов с дисфункцией сфинктера Одди. Среди этих пациентов у 64,3% был достигнут удовлетворительный эффект от медикаментозной терапии, а у 35% терапия тримебутином не принесла облегчения, поэтому им была выполнена эндоскопическая сфинктерэктомия. Отдаленные результаты лечения были такими: у 62,7% было достигнуто устранение или уменьшение выраженности (более чем на 50%) клинических симптомов, а 38,6% пациентов отмечали периодические эпизоды усиления панкреатобилиарной симптоматики. Таким образом, установлено, что медикаментозная терапия тримебутином практически не уступает по эффективности (62% успешного излечения) эндоскопической сфинктерэктомии (64% успешного излечения) (Vitton V., 2012).
Установлено, что тримебутина малеат регулирует интенсивность и частоту сокращений сфинктера Одди, что обусловливает возможность применения препарата в лечении постхолецистэктомического синдрома (Barthet M., 1998).
В литературе описан (Georgesu D., 2016) опыт лечения немоторных гастроинтестинальных симптомов, осложняющих болезнь Паркинсона. Болезнь Паркинсона — это нейродегенеративное заболевание, которое проявляется преимущественно неврологическими расстройствами, однако сопровождается также такими гастроинтестинальными расстройствами, как запоры, вздутие живота и абдоминальная боль. Несмотря на то что такие симптомы часто наблюдаются при болезни Паркинсона, на сегодня не существует терапевтических рекомендаций по их коррекции. Установлено, что тримебутин устраняет болезненные ощущения в животе и нормализует процесс дефекации, а также облегчает дисфагию, тошноту и расстройства мочеиспускания.
Имеется описание успешного лечения хронического панкретатита у детей с применением тримебутина малеата. В течение 1-й недели лечения наблюдалось уменьшение выраженности болевого синдрома, диспептических проявлений, а также у 70% детей нормализовался сон. Кроме того, на фоне применения тримебутина нормализовались такие лабораторные показатели, как уровень панкреатической эластазы в кале и уровень вазоинтестинального пептида в сыворотке крови (Лембрик И.С., 2014).

Заключение

Тримспа — это препарат, который применяется в гастроэнтерологической практике для лечения функциональных расстройств ЖКТ. Однако опыт его применения свидетельствует о том, что спектр показаний можно расширить, включить в их перечень не только гастроэнтерологические, но и системные неврологические заболевания. Препарат существенно улучшает качество жизни пациентов и хорошо сочетается с другими лекарственными средствами, используемыми в гастроэнтерологической практике.

Аналоги Тримспа 200