фармакодинамика
Дислипидемия. Фенофибрат — производное вещество фиброевой кислоты, липидомодифицирующие эффекты которой у человека опосредованы активацией рецептора, активируемого пролифератором пероксисом типа альфа (PPARα).
Из-за активации PPARα фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы атерогенных частиц, богатых ТГ, путем активации липопротеинлипазы и уменьшения образования апопротеина CIII. Активация PPARα также вызывает повышение синтеза апопротеинов AI и AII.
Вышеупомянутые эффекты фенофибрата на липопротеины приводят к уменьшению фракций ЛПОНП и ЛПНП, которые содержат апопротеин B, и увеличению фракции ЛПВП, содержащих апопротеины AI и AII.
Кроме того, путем модуляции синтеза и катаболизма фракций ЛПОНП фенофибрат усиливает клиренс ЛПНП и уменьшает количество мелких плотных ЛПНП, уровень которых повышен у лиц с атерогенным липопротеиновым фенотипом, который часто отмечается у пациентов с риском развития ИБС.
В клинических исследованиях при применении фенофибрата уровень общего ХС снижался на 20–25%, ТГ — на 40–55%, а уровень ХС ЛПВП возрастал на 10–30%.
У пациентов с гиперхолестеринемией, уровни ХС ЛПНП у которых снижены на 20–35%, общее влияние на уровень ХС приводит к уменьшению соотношения общий ХС/ХС ЛПВП, ХС ЛПНП/ХС ЛПВП или апопротеин B/апопротеин AI, которые являются маркерами атерогенного риска.
Существует доказательство того, что лечение фибратами может снизить частоту событий при ИБС, но фибраты не продемонстрировали снижения уровня общей смертности при первичной или вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
ACCORD lipid — рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 5518 пациентов с сахарным диабетом ІІ типа, которых лечили фенофибратом в дополнение к симвастатину. Терапия фенофибратом вместе с симвастатином по сравнению с монотерапией симвастатином не показала значительных различий в отношении влияния на комбинированную первичную конечную точку — нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистую смерть (отношение рисков (ОР) 0,92; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,79–1,08; p=0,32; снижение абсолютного риска — 0,74%). В предварительно отобранной подгруппе пациентов с дислипидемией, имевших самый низкий тертиль ХС ЛПВП (≤34 мг/дл или 0,88 ммоль/л) и самый высокий тертиль ТГ (≥204 мг/дл или 2,3 ммоль/л) до начала лечения, комбинированная терапия фенофибратом с симвастатином по сравнению с монотерапией симвастатином продемонстрировала 31% относительное снижение риска комбинированной первичной конечной точки (ОР 0,69; 95% ДИ 0,49–0,97; p=0,03; снижение абсолютного риска — 4,95%). Анализ другой предварительно отобранной подгруппы выявил статистически значимую взаимосвязь между лечением и полом (p=0,01), что указывает на возможную пользу от комбинированной терапии у мужчин (p=0,037), но на потенциально более высокий риск первичной конечной точки у женщин, получавших комбинированную терапию по сравнению с монотерапией симвастатином (p=0,069). Это явление не отмечено в вышеупомянутой подгруппе пациентов с дислипидемией, но также не было четких доказательств преимущества для женщин с дислипидемией, получавших фенофибрат вместе с симвастатином, и возможный негативный эффект в этой подгруппе не может быть исключен.
Экстраваскулярные отложения ХС (сухожильные и туберозные ксантомы) могут значительно уменьшаться или полностью исчезать при лечении фенофибратом.
У пациентов с повышенным уровнем фибриногена, которые лечились фенофибратом, отмечалось значительное снижение этого показателя, так же, как и у больных с повышенными уровнями липопротеина (a). Фенофибрат снижает уровни других маркеров воспаления, таких как C-реактивный белок.
Урикозурическое действие фенофибрата, которое приводит к снижению уровня мочевой кислоты примерно на 25%, следует считать дополнительным благоприятным эффектом препарата у пациентов с дислипидемией и гиперурикемией.
Антиагрегантное влияние фенофибрата на тромбоциты выявлено в исследованиях на животных и в клиническом исследовании, которые продемонстрировали снижение агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, арахидоновой кислотой и адреналином.
Диабетическая ретинопатия. Несколько механизмов было предложено для объяснения эффектов фенофибрата у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией (ПДР) и диабетическим макулярным отеком (ДМО) in vitro и на моделях грызунов. Показано, что фенофибрат снижает ретинальную экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который является основным ангиогенным фактором при ПДР, снижает проницаемость сосудов и апоптоз пигментного эпителия сетчатки, которые способствуют развитию ДМО.
FIELD — мультинациональное рандомизированное исследование с участием 9795 пациентов с сахарным диабетом ІІ типа. Отобранные больные были рандомизированы в группы лечения фенофибратом 200 мг/сут (n=4895) или приема плацебо (n=4900). В офтальмологическом субисследовании с участием 1012 пациентов были сделаны стандартизированные фотографии сетчатки, которые оценивали по критериям ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) для определения кумулятивной частоты развития диабетической ретинопатии и отдельных ее проявлений. Анализы проводили у всех больных, начавших получать лечение. В офтальмологическом субисследовании первичная конечная точка, 2-ступенчатое прогрессирование стадии ретинопатии, значительно не отличалась в 2 группах в целом (46 [9,6%] пациентов в группе фенофибрата и 57 [12,3%] — в группе плацебо, p=0,19) или в подгруппе пациентов без ранее существовавшей ретинопатии (43 [11,4%] и 43 [11,7%] пациентов, p=0,87). Наоборот, в группе пациентов с уже существующей ретинопатией 2-ступенчатое прогрессирование наблюдалось у значительно меньшего количества больных при приеме фенофибрата, чем в группе плацебо (3 [3,1%] и 14 [14,6%] пациентов, p=0,004).
Информация о лазерном лечении диабетической ретинопатии, которая является заранее установленной третичной конечной точкой в основном исследовании, собиралась при каждом визите пациента в клинику. Потребность в проведении первого лазерного лечения всех ретинопатий была значительно меньше при лечении фенофибратом по сравнению с плацебо (164 [3,4%] пациентов в группе фенофибрата и 238 [4,9%] — в группе плацебо; ОР 0,69; 95% ДИ 0,56–0,84; p=0,0002; снижение абсолютного риска — 1,5% [0,7–2,3]). Необходимость такой терапии не зависела от концентрации липидов в плазме крови.
В подгруппе из 2856 участников исследования ACCORD (ACCORD Eye) оценивалось влияние 3 стратегий лечения на прогрессирование диабетической ретинопатии: интенсивная или стандартная терапия гликемии (целевой уровень HbA1c <6,0% или 7,0–7,9% соответственно), дислипидемии (комбинированная терапия фенофибрат 160 мг/сут + симвастатин или плацебо + симвастатин) или контроль систолического АД (целевой показатель <120 или <140 мм рт. ст.). Прогрессирование диабетической ретинопатии определяли через 4 года по увеличению значения по шкале ETDRS на 3 и более пункта (исходя из оценки стереоскопических фотографий 7 полей глазного дна) или развитию диабетической ретинопатии, которая нуждалась в лазерной фотокоагуляции или витрэктомии.
Частота прогрессирования диабетической ретинопатии составила 6,5% в группе интенсивной терапии дислипидемии с применением фенофибрата по сравнению с 10,2% в группе плацебо (скорректированное отношение шансов 0,60; 95% ДИ 0,42–0,87; p=0,006). Сделан вывод, что интенсивная комбинированная терапия дислипидемии снижала частоту прогрессирования диабетической ретинопатии.
Был проведен интегрированный анализ индивидуальных данных пациентов из исследования FIELD и опубликованной информации по исследованию ACCORD Eye. Комбинированная первичная конечная точка исследования ACCORD Eye была применена к исследованию FIELD, то есть усиление тяжести по шкале ETDRS на 3 пункта, фотокоагуляция или витрэктомия для лечения ПДР. Оба исследования были однородными (применена модель фиксированного эффекта) и показали общее 60% снижение прогрессирования диабетической ретинопатии (отношение шансов 0,40; 95% ДИ 0,26–0,61).
Фармакокинетика
Всасывание. C_max препарата в плазме крови достигается через 2–4 ч после перорального приема. Концентрация в плазме крови остается стабильной при длительном применении у всех пациентов.
В отличие от предшествующих препаратов фенофибрата, при применении лекарственного средства Трайкор 145 мг в форме наночастиц его C_max в плазме и общая экспозиция не зависят от приема пищи, поэтому Трайкор 145 мг можно принимать независимо от еды.
В исследовании влияния пищи на всасывание препарата после применения новых таблеток по 145 мг фенофибрата у здоровых мужчин и женщин натощак и с богатыми жирами продуктами было показано, что прием пищи не влияет на экспозицию (AUC и C_max) фенофиброевой кислоты.
Распределение. Фенофиброевая кислота в значительной степени связывается с альбумином плазмы крови (>99%).
Метаболизм и выведение. После перорального применения фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами до активного метаболита — фенофиброевой кислоты. Неизмененный фенофибрат в плазме крови не определяется. Фенофибрат не является субстратом для CYP 3A4 и не принимает участия в печеночном микросомальном метаболизме.
Препарат выводится преимущественно с мочой. Практически полностью выводится за 6 сут. Фенофибрат выводится преимущественно в виде фенофиброевой кислоты и ее глюкуронидного конъюгата. У пациентов пожилого возраста явный общий клиренс фенофиброевой кислоты из плазмы крови не меняется.
Исследования кинетики после применения разовой дозы и длительного лечения показали, что препарат не накапливается в организме. Фенофиброевая кислота не выводится с помощью гемодиализа.
T_½ фенофиброевой кислоты составляет около 20 ч.

Аналоги Трайкор® 145 мг