фармакодинамика. Силденафил является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) цГМФ — фермента, отвечающего за расщепление цГМФ. Помимо наличия этого фермента в пещеристых телах полового члена, ФДЭ-5 также присутствует в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к снижению тонуса последних. У пациентов с легочной АГ это может привести к вазодилатации легочного сосудистого русла и, в меньшей степени, к расширению сосудов системного кровотока.
Фармакодинамические эффекты. Исследования in vitro показали, что силденафил является селективным в отношении ФДЭ-5. Его влияние более мощное именно на ФДЭ-5, чем на другие известные ФДЭ. Его селективность к ФДЭ-5 в 10 раз выше, чем к ФДЭ-6, участвующему в фотопреобразовательном пути метаболизма в сетчатке глаза, а также в 80 раз выше, чем к ФДЕ-1, и в 700 раз выше, чем к ФДЭ-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил имеет более чем в 4000 раз выше селективность к ФДЭ-5, чем к ФДЭ-3, цАМФ — специфической изоформе ФДЭ, которая задействована в регуляции сердечной сократимости.
Силденафил вызывает легкое и преходящее снижение системного АД, которое в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентами с системной АГ среднее снижение уровня систолического и диастолического АД по сравнению с исходными показателями составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. соответственно. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной АГ наблюдалось менее выраженное снижение АД (как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт. ст). При рекомендованной дозе 20 мг 3 раза в сутки не наблюдалось снижения ни систолического, ни диастолического АД.
Разовое применение силденафила в дозе 100 мг перорально у здоровых добровольцев не приводит к клинически значимому влиянию на показатели ЭКГ. После длительного применения в дозировке 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной АГ не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.
В ходе исследования гемодинамических эффектов разовой пероральной дозы 100 мг силденафила у 14 пациентов с тяжелой ИБС (более 70% стеноза по крайней мере одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастолического АД в состоянии покоя снизились на 7 и 6% соответственно по сравнению с исходными значениями. Среднее легочное систолическое АД снизилось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток по стенозированным коронарным артериям.
У нескольких испытуемых, проходивших 100-оттеночный тест Фарнсворта-Манселла, через 1 ч после приема 100 мг препарата были выявлены легкие и преходящие различия в распознавании цветов (синий/зеленый). Эти эффекты исчезали через 2 ч после применения препарата. Возможно, механизм этого изменения в распознавании цветов связан с угнетением ФДЭ–6, участвующей в фотопреобразовательном каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влияет на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе плацебо-контролируемого исследования среди небольшого количества пациентов с документально подтвержденной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значительных изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфри и фотостресс).
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность для взрослых пациентов с легочной АГ. Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 278 пациентов с первичной легочной АГ, легочной АГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, и легочной АГ после хирургического восстановления врожденных пороков сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из 4 групп применения плацебо, силденафила 20; 40 или 80 мг 3 раза в сутки. Из 278 рандомизированных пациентов 277 получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Исследуемая популяция включала 68 (25%) мужчин и 209 (75%) женщин; средний возраст пациентов составил 49 лет (18–81 год); исходная дистанция теста с 6-минутной ходьбой составляла от 100–450 м включительно (в среднем 344 м). У 175 (63%) включенных в исследование пациентов диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30%) — легочная АГ, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани, и у 18 (7%) — легочная АГ после хирургического устранения врожденных пороков сердца . Большинство пациентов относились к функциональному классу II (107/277; 39%) или III (160/277; 58%) по классификации ВОЗ со средней исходной дистанцией теста с 6-минутной ходьбой на 378 и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов изначально относились к функциональному классу I (1/277; 0,4%) или IV (9/277; 3%). Пациентов с фракцией выброса левого желудочка <45% или с фракцией укорочения левого желудочка <0,2 не исследовали.
Силденафил (или плацебо) был добавлен к основной терапии пациентов, которая могла включать комбинацию из антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина как дополнительной терапии, как и аргининовых добавок, в ходе исследования не разрешалось. Пациенты, у которых предыдущая терапия бозентаном была неэффективной, исключались из исследования.
Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 мин, на 12-й неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 мин, наблюдалось при применении всех доз силденафила по сравнению с применением плацебо. Скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составило 45 м (p<0,0001), 46 м (p<0,0001) и 50 м (p<0,0001) для силденафила в дозах 20; 40 и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Значимой разницы силы действия силденафила в зависимости от величины дозы не отмечено. У пациентов с величиной исходной дистанции, проходимой за 6 мин, <325 м, повышение эффективности выявлено при более высоких дозах (скорректированное по отношению к данным пациентов группы плацебо, составило 58; 65 и 87 м для доз 20; 40 и 80 мг 3 раза в сутки соответственно).При анализе по функциональным классам ВОЗ статистически достоверное увеличение пройденной за 6 мин дистанции наблюдалось при применении дозы 20 мг. Для II и III классов пройдена дистанция увеличилась на 49 м (р=0,0007) и 45 м (р=0,0031) соответственно по сравнению с плацебо.
Увеличение пройденной дистанции было очевидным после 4 нед лечения, и этот эффект сохранялся на 8-й и 12-й неделях. В целом результаты были сопоставимыми в подгруппах согласно этиологии (первичная или ассоциированная с заболеванием соединительной ткани легочная АГ), функциональному классу ВОЗ, полу, расе, месту жительства, среднему АД в легочной артерии и индексу легочного сосудистого сопротивления.
Пациенты достигли статистически достоверного снижения среднего давления в легочной артерии при применении всех доз силденафила по сравнению с теми, кто применял плацебо. Эффекты силденафила не зависели от дозы. Эффект от лечения, скорректированный по отношению к данным группы плацебо, касательно среднего АД в легочной артерии, составил –2,7 мм рт. ст. (р=0,04), 3,0 мм рт. ст. (р=0,01) и 5,1 мм рт. ст. (р<0,0001); эффект от лечения, скорректированный по отношению к данным группы плацебо, касающийся изменения легочного сосудистого сопротивления, составлял 178 дин.·с/см⁵ (р=0,0051), 195 дин.·с/см⁵ (р=0,0017) и 320 дин.·с/см⁵ (р<0,0001) для силденафила в дозах 20; 40 и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Процентное снижение легочного сосудистого сопротивления через 12 нед для силденафила в дозах 20; 40 и 80 мг 3 раза в сутки (11,2; 12,9; 23,3%) было пропорционально больше, чем снижение системного сосудистого сопротивления (7,2; 5,9; 14,4%). Влияние силденафила на смертность неизвестно.
Улучшение минимум на I функциональный класс ВОЗ через 12 нед отмечено у большей доли пациентов из всех групп применения силденафила (у 28; 36 и 42% пациентов, получавших силденафил в дозе 20; 40 и 80 мг 3 раза в сутки соответственно) по сравнению с данными группы плацебо (7%). Соотношение шансов составило 2,92 (р=0,0087), 4,32 (р=0,0004) и 5,75 (р<0,0001) соответственно.
Данные по долгосрочному выживанию. Пациенты, которые принимали участие в основном исследовании, соответствовали требованиям участия в долгосрочном открытом продолжении этого исследования (общее количество — 207). Оценка их выживаемости на протяжении длительного периода проводилась в течение не менее 3 лет. У этой популяции показатели 1-, 2- и 3-летней выживаемости оценивались по методу Каплан — Мейера и составляли соответственно 96, 91 и 82%. 1-, 2- и 3-летняя выживаемость у пациентов со II функциональным классом по классификации ВОЗ в начале исследования составила соответственно 99, 91 и 84%, а у пациентов с III функциональным классом эти показатели в начале исследования составляли соответственно 94; 90 и 81%.
Эффективность применения препарата у взрослых пациентов с легочной АГ (в комбинации с эпопростенолом). Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 267 пациентов с легочной АГ, состояние которых было стабилизировано с помощью введения эпопростенола. В исследовании принимали участие пациенты с такими формами легочной АГ, как первичная легочная АГ (212/267, 79%) и легочная АГ, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21%). Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила или плацебо (с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 до 40 мг, и затем до 80 мг 3 раза в сутки) в комбинации с в/в применением эпопростенола.
Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 мин, на 16-й неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось в группах пациентов, получавших силденафил, по сравнению с теми, кто применял плацебо. Отмечено среднее скорректированное относительно данных группы плацебо увеличение дистанции ходьбы на 26 м в пользу силденафила (95% ДИ: 10,8; 41,2) (р=0,0009).
У пациентов с исходной дистанцией ≥325 м эффект от лечения составлял 38,4 м в пользу силденафила; у пациентов с исходной дистанцией ходьбы <325 м эффект от лечения составлял 2,3 м в пользу плацебо. У пациентов с первичной легочной АГ эффект от лечения составлял 31,1 м по сравнению с 7,7 м у пациентов с легочной АГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Разница между результатами в этих подгруппах, выделенных при рандомизации, могла возникнуть случайно, учитывая ограниченный объем выборки.
Больные, которые применяли силденафил, достигли статистически достоверного снижения среднего давления в легочной артерии по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Время до начала клинического ухудшения, что было вторичной конечной точкой, определялось как время от рандомизации пациентов до появления первого случая клинического ухудшения (смерть, трансплантация легких, начало терапии бозентаном или клиническое ухудшение, которое требовало коррекции терапии эпопростенолом). Применение силденафила значительно продлевало время до клинического ухудшения легочной АГ по сравнению с плацебо (р=0,0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались у 23 (17,6%) пациентов по сравнению с 8 в группе силденафила (6%).
Данные по долгосрочному выживанию в исследовании применения эпопростенола. Пациенты, привлеченные к участию в исследовании с применением дополнительной терапии эпопростенолом, соответствовали критериям включения в долгосрочное открытое продолженное исследование. В течение 3 лет 68% пациентов получали дозу 80 мг 3 раза в сутки. В рамках начального исследования лечения препаратом Ревацио получали всего 134 пациента; их долгосрочную выживаемость оценивали по меньшей мере в течение 3 лет. В этой популяции результаты оценки выживаемости через 1; 2 и 3 года по методу Каплана — Мейера составляли 92; 81 и 74% соответственно.
Эффективность и безопасность применения препарата у взрослых пациентов с легочной АГ (в комбинации с бозентаном). Проведенное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводилось с участием 103 клинически стабильных пациентов с легочной АГ (функциональный класс II–III по классификации ВОЗ), которые получали терапию бозентаном по меньшей мере в течение 3 мес. Пациенты имели первичную легочную АГ и легочную АГ, ассоциированную с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила (20 мг 3 раза в сутки) в комбинации с бозентаном (62,5–125 мг 2 раза в сутки) или в группу применения плацебо. Первичная конечная точка определена как изменение дистанции, пройденной за 6 мин, на 12-й неделе по сравнению с исходным результатом. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии существенной разницы в средних показателях изменения дистанции, пройденной за 6 мин, на 12-й неделе по сравнению с исходным результатом в группах силденафила (20 мг 3 раза в сутки) и плацебо (13,62 м (95% ДИ; –3,89 до 31,12) и 14,08 м (95% ДИ; -1,78 до 29,95) соответственно.
У пациентов с первичной легочной АГ и у пациентов с легочной АГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, выявлена разница в показателях дистанции, пройденной за 6 мин. У пациентов с первичной легочной АГ (67 пациентов) средние показатели изменения дистанции, пройденной за 6 мин, по сравнению с начальным результатом составляли 26,39 м (95% ДИ: 10,7–42,08) и 11,84 м (95% ДИ; –8,83 до 32,52) в группах силденафила и плацебо соответственно. Вместе с тем у пациентов с легочной АГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 пациентов), средние показатели изменения по сравнению с первоначальным результатом составляли –18,32 м (95% ДИ; –65,66 до 29,02) и 17,50 м (95% ДИ; –9,41 до 44,41) в группах силденафила и плацебо соответственно.
В целом побочные реакции были подобными в двух группах лечения (силденафил в сочетании с бозентаном и монотерапия бозентаном) и сопоставимыми с известным профилем безопасности при применении силденафила в качестве монотерапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дети. Проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата с участием 234 больных в возрасте 1 года–17 лет с массой тела ≥8 кг. В исследовании принимали участие пациенты с первичной легочной АГ (33%) и вторичной легочной АГ, вызванной врожденными пороками сердца (системно-легочный шунт — 36%, хирургическая реконструкция — 30%), ранее не получавшие специфическую терапию для лечения легочной АГ. 63 из 234 (27%) пациентов были в возрасте младше 7 лет (низкая доза силденафила = 2, средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73%) — в возрасте от 7 лет (низкая доза силденафила = 40, средняя доза = 38; высокая доза = 49; плацебо = 44). Большинство пациентов изначально относились к I (75/234, 32%) или II (120/234, 51%) функциональному классу по ВОЗ; меньшая часть пациентов относились к III (35/234, 15%) или IV (1/234, 0,4%) функциональному классу; у небольшого количества пациентов (3/234, 1,3%) функциональный класс по ВОЗ был неизвестен.
Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина в ходе исследования не разрешалось. Также никто не получал добавки аргинина, нитраты, блокаторы α-адренорецепторов и мощные ингибиторы CYP 3A4.
Целью исследования было оценить эффективность длительного перорального применения силденафила в течение 16 нед у детей для повышения толерантности к физической нагрузке, что измерялось с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста у пациентов, развитие которых дает возможность выполнить этот тест (n=115). Вторичная конечная точка включала мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс ВОЗ, изменение базовой терапии и показатели качества жизни. Пациенты были распределены в 1 из 3 групп применения низких (10 мг), средних (10–40 мг) или высоких доз (20–80 мг) силденафила 2 раза в сутки или плацебо. Дозы препарата, применяемые в каждой группе, зависели от массы тела. Соотношение пациентов, получавших поддерживающую терапию в начале лечения (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и/или кислород), было подобным в комбинированной группе применения силденафила (47,7%) и группе плацебо (41,7%).
Первичной конечной точкой было плацебо-откорректированное изменение пика объема потребленного кислорода (VO₂) в процентах от базового значения до значения, полученного на 16-й неделе лечения. Пик VO₂ измерялся с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста в группе, где применялись комбинированные дозы препарата. Средний базовый уровень значений пика объема потребленного кислорода VO₂ был сопоставим в группе силденафила (17,37–18,03 мл/кг/мин) и немного выше, чем такой в группе плацебо (20,02 мл/кг/мин). Результат основного анализа (при применении комбинированных доз по сравнению с плацебо) не являлся статистически значимым (р=0,056). Предполагаемая разница между средними дозами силденафила и плацебо составила 11,33% (95% ДИ 1,72–20,94).
Наблюдалось дозозависимое повышение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии. При применении средних и высоких доз силденафила было продемонстрировано снижение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии на 18% (95% ДИ 2–32%) и 27% (95% ДИ 14–39%) по сравнению с таковым при применении плацебо; применение низких доз силденафила не показало статистически значимой разницы по снижению индекса сопротивления легочных сосудов по сравнению с применением плацебо, и продемонстрировало незначительную разницу по снижению среднего давления в легочной артерии по сравнению с применением плацебо. В группе средней и высокой дозы силденафила установлены изменение среднего АД в легочной артерии от исходного уровня по сравнению с плацебо на –3,5 мм рт. ст. (95% ДИ; ––8,9; 1,9) и 7,3 мм рт. ст. (95% ДИ; –12,4; –2,1) соответственно. При этом группа, в которой применяли препарат в низкой дозе, продемонстрировала незначительную разницу по сравнению с плацебо (разница 1,6 мм рт. ст.). Наблюдалось повышение сердечного индекса во всех группах применения силденафила (10; 4 и 15% при применении низких, средних и высоких доз силденафила соответственно) по сравнению с применением плацебо.
Только при применении высоких доз силденафила наблюдалось значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо.
Показатели отношения шансов в группах низкой, средней и высокой дозы силденафила по сравнению с плацебо составили 0,6 (95% ДИ: 0,18; 2,01), 2,25 (95% ДИ: 0,75; 6,69) и 4,52 (95% ДИ: 1,56; 13,10) соответственно.
Данные за длительный период исследования. Из 234 пациентов детского возраста, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, которые во время краткосрочного исследования входили в группу плацебо, были рандомизированы в группы применения силденафила. Пациенты с массой тела ≤20 кг включены в группы средней или высокой дозы (1:1), тогда как пациенты с массой тела >20 кг — в группы низкой, средней и высокой дозы (1:1:1). Из 229 пациентов, получавших силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы вошли 55; 74 и 100 пациентов соответственно. В течение краткосрочного и долгосрочного исследований общая продолжительность лечения от начала двойной слепой фазы для отдельных пациентов была в диапазоне от 3 до 3129 дней. Для групп силденафила средняя продолжительность применения препарата составила 1696 дней (за исключением 5 пациентов, получавших плацебо во время двойной слепой фазы и не получавших лечение в рамках долгосрочного расширенного исследования).Показатели 3-летней выживаемости у пациентов с массой тела более 20 кг на базовом уровне оценивались по методу Каплан — Мейера и составляли 94; 93 и 85% при применении низких, средних и высоких доз препарата соответственно. Для больных с массой тела ≤20 кг на базовом уровне показатели выживаемости составили 94 и 93% при применении средних и высоких доз соответственно.
В ходе исследования зарегистрировано 42 летальных исхода, которые произошли во время лечения или в период последующего наблюдения за выживанием. 37 летальных случаев произошли до того, как комитетом по мониторингу данных было принято решение о снижении доз, основанное на дисбалансе уровня смертности, наблюдавшегося при повышении доз силденафила. Из этих 37 случаев количество (доля) летальных исходов в группах низкой, средней и высокой дозы силденафила составляла 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) соответственно. Впоследствии зарегистрировано еще 5 случаев смерти. Они были связаны с легочной АГ. Пациентам детского возраста с легочной АГ не следует применять дозы силденафила, превышающие рекомендуемые (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
После 1 года от начала плацебо-контролируемого исследования была проведена оценка пика VO₂. У 52% общего числа пациентов, принимавших Ревацио и развитие которых позволяет выполнить кардиопульмонарный нагрузочный тест, не наблюдалось снижения пика VO₂ по сравнению с начальным уровнем. Аналогично, у 191 из 229 пациентов (83%), которые применяли силденафил в течении плацебо-контролируемого исследования, функциональное состояние по классификации ВОЗ поддерживалось на одном уровне или улучшилось после 1 года.
Фармакокинетика
Всасывание. Силденафил быстро всасывается. C_max в плазме крови достигается в пределах 30–120 мин (в среднем 60 мин) с момента перорального применения препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 41% (диапазон — 25–63%). После перорального применения силденафила в диапазоне доз 20–40 мг 3 раза в сутки AUC и C_max повышаются пропорционально дозе. После приема 80 мг 3 раза в сутки наблюдается более значительное повышение концентрации силденафила в плазме крови, чем можно было бы ожидать пропорционально дозе. У пациентов с легочной АГ биодоступность силденафила после применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки в среднем на 43% (90% ДИ 27–60%) выше по сравнению с таковой при применении более низких доз.
При применении силденафила во время приема пищи скорость всасывания замедляется. В таких условиях средняя задержка Tmax составляет 60 мин, а среднее снижение C_max — 29%, хотя степень абсорбции существенно не изменяется (AUC снизилась на 11%).
Распределение. Средний равновесный объем распределения силденафила составляет 105 л, что указывает на его распределение в тканях. После перорального применения дозы 20 мг 3 раза в сутки средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметил метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.
Метаболизм. Силденафил метаболизируется преимущественно печеночными микросомальными изоферментами CYP 3A4 (основной путь) и CYP 2C9 (второстепенный). Основной циркулирующий метаболит является результатом N-деметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафилу, имеет селективность к ФЭД, а его активность in vitro к ФДЭ-5 составляет около 50% активности лекарственного средства. Метаболит N-десметил далее метаболизируется с T_½ около 4 ч. У пациентов с легочной АГ концентрация N-десметил метаболита в плазме крови составляет приблизительно 72% концентрации силденафила после применения дозы 20 мг 3 раза в сутки (фармакологическое действие метаболита составляет 36% такового силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность неизвестно.
Элиминация. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч с терминальным T_½ 3–5 ч. После перорального или в/в введения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (около 80% введенной пероральной дозы) и в меньшем количестве с мочой (приблизительно 13% введенной пероральной дозы).
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 лет и старше) имели сниженный клиренс силденафила, что приводило к повышению на 90% концентрации в плазме крови силденафила и активного N-десметил метаболита по сравнению с аналогичными показателями у более молодых здоровых добровольцев (в возрасте 18–45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет приблизительно 40%.
Почечная недостаточность. У добровольцев с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–80 мл/мин) после приема разовой пероральной дозы 50 мг силденафила фармакокинетика последнего не менялась. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) клиренс силденафила был снижен, что привело к среднему увеличению AUC и C_max на 100 и 88% соответственно по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без почечной недостаточности. Кроме того, в исследуемых с тяжелой почечной недостаточностью значения AUC и C_max N-десметил метаболита были достоверно повышенными на 200 и 79% соответственно по сравнению с такими показателями у исследуемых с нормальной функцией почек.
Печеночная недостаточность. У добровольцев с легким и умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила был снижен, что привело к повышению AUC (85%) и C_max (47%) по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без печеночной недостаточности. Кроме того, у исследуемых с тяжелой печеночной недостаточностью значения AUC и C_max N-десметил метаболита были достоверно повышены до 154 и 87% соответственно, чем у испытуемых с нормальной функцией печени.
Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не исследовалась.
Фармакокинетика в популяциях. У пациентов с легочной АГ при применении препарата в исследуемом диапазоне доз 20–80 мг 3 раза в сутки средние равновесные концентрации были на 20–50% выше, чем у здоровых добровольцев. Наблюдался также рост уровней C_min в 2 раза по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Эти данные свидетельствуют о более низком клиренсе и/или более высокой биодоступность силденафила при пероральном применении у пациентов с легочной АГ, чем у здоровых добровольцев.
Дети. Анализ фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, продемонстрировал, что экспозиция лекарственного средства у детей зависит от массы тела. Период полураспада силденафила в плазме крови составлял 4,2–4,24 ч при массе тела 10–70 кг, но не демонстрировал различий, которые могли бы быть клинически значимыми. С_max после однократного применения 20 мг силденафила внутрь составляла 49; 104 и 165 нг/мл для пациентов с массой тела 70; 20 и 10 кг соответственно. С_max после однократного применения 10 мг силденафила внутрь составляла 24, 53 и 85 нг/мл для пациентов с массой тела 70; 20 и 10 кг соответственно. Т_max составляет приблизительно 1 ч и практически не зависит массы тела.

Диагнозы, при которых применяют Ревацио