не рекомендуется одновременное применение гепато- или гематотоксичных БМАРС (например метотрексата).
Активный метаболит лефлуномида, A771 726, имеет длительный T_½, который, как правило, составляет 1–4 нед. Могут возникать серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксические, гематотоксические или аллергические реакции, см. ниже) даже в том случае, если лечение лефлуномидом приостановлено. Таким образом, при возникновении таких токсических явлений или по любой другой причине следует провести процедуру выведения. Эту процедуру можно повторять в зависимости от клинической необходимости.
Процедуры выведения и другие рекомендуемые действия в случае желательной или незапланированной беременности приведены в разделе Беременность.
Реакции со стороны печени. Сообщалось о редких случаях тяжелой формы повреждения печени, включая таковые с летальным исходом, которые регистрировали во время лечения лефлуномидом. Большинство этих случаев возникало в течение первых 6 мес терапии. Часто отмечали одновременное лечение другими гепатотоксичными лекарственными средствами. Считается целесообразным осуществление мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.
Уровень АлАТ (ГПТФ) следует проверять перед началом применения лефлуномида, а также с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в 2 нед), в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед после его окончания.
При повышении уровня АлАТ (ГПТФ) в 2–3 раза выше верхней границы нормы следует рассматривать возможность снижения дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельно осуществлять мониторинг. Если повышение уровня АлАТ (ГПТФ) более чем в 2 раза выше верхней границы нормы продолжается или если происходит повышение уровня АлАТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру выведения. Рекомендуется продолжать мониторинг показателей печеночных ферментов после прекращения лечения лефлуномидом до нормализации их уровня.
В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлуномидом.
Поскольку активный метаболит лефлуномида A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровня A771726 в плазме крови пациентов с гипопротеинемией. Лефлуномид противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Гематологические реакции. Вместе с контролем уровня АлАТ перед началом лечения лефлуномидом, а также 1 раз в 2 нед в течение первых 6 мес терапии и 1 раз в 8 нед после ее окончания рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов.
У пациентов с предварительно существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушением функции костного мозга или у пациентов с риском развития угнетения функции костного мозга существует повышенный риск возникновения гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассматривать возможность выведения с целью снижения уровня A771726 в плазме крови.
При возникновении тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, прием препарата и любое одновременное миелосупрессивное лечение необходимо прекращать и начинать процедуру выведения лефлуномида.
Сочетание с другими способами лечения. Применение лефлуномида с противомалярийными средствами, которые назначают при ревматических заболеваниях (например с хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота для в/м или перорального приема, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами, включая α-ингибиторы фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor — TNF) (за исключением метотрексата; см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) до сих пор не исследовано. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно при длительном лечении, неизвестен. Поскольку такая терапия может приводить к дополнительному или даже взаимоусиливающему токсическому действию (например гепато- или гематотоксичности), сочетание с другими БМАРС (например с метотрексатом) не рекомендуется. Применение терифлунамида с лефлуномидом не рекомендуется, поскольку терифлунамид является метаболитом последнего.
Переход на другие методы лечения. Поскольку лефлуномид на длительное время остается в организме, переход на другой БМАРС (например метотрексат) без проведения процедуры выведения может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков даже по прошествии длительного периода после перехода (то есть кинетического взаимодействия, токсического действия на органы).
Также недавно перенесенное лечение гепато- или гематотоксичными лекарственными средствами (например метотрексатом) может приводить к усилению побочных действий; таким образом, начало лечения лефлуномидом необходимо тщательно взвешивать с учетом аспекта пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента.
Реакции со стороны кожи. В случае язвенного стоматита прием лефлуномида следует прекратить.
Сообщалось об очень редких случаях синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза и DRESS-синдрома у пациентов, лечившихся лефлуномидом. Как только возникают реакции со стороны кожи и/или слизистой оболочки, которые дают повод для подозрения развития таких тяжелых реакций, прием лефлуномида и любых других лекарственных средств, которые предположительно могут быть связаны с возникновением этих реакций, следует прекратить и немедленно начать процедуру выведения лефлуномида. В таких случаях важное значение имеет полное выведение, а повторное применение лефлуномида противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Сообщалось о случаях пустулезного псориаза и обострении псориаза после приема лефлуномида. При необходимости может быть рассмотрен вопрос о прекращении лечения, учитывая заболевание пациента и анамнез.
Инфекционные заболевания. Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобные лефлуномиду, могут вызвать у пациентов большую склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекционные заболевания. Инфекционные болезни могут быть более серьезными и, таким образом, требовать раннего и интенсивного лечения. В случае возникновения тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний могут потребоваться приостановка лечения лефлуномидом и проведение процедуры выведения.
Сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоцеребральной дистрофии у пациентов, получавших лефлуномид вместе с другими иммуносупрессивными средствами.
Перед началом лечения лефлуномидом все пациенты должны быть обследованы относительно определения активного или неактивного (латентного) туберкулеза согласно общепринятым рекомендациям. За состоянием пациентов с отягощенным анамнезом по туберкулезу, получающих лефлуномид, следует тщательно наблюдать ввиду существования риска реактивации инфекции.
Реакции со стороны дыхательной системы. Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, а также отдельных случаях легочной гипертензии при лечении лефлуномидом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Риск возникновения этих заболеваний может быть выше у пациентов с наличием данного заболевания в анамнезе.
Интерстициальная болезнь легких может заканчиваться летальным исходом, который может возникнуть остро во время терапии. Такие симптомы со стороны легких, как кашель и одышка, могут быть причиной для прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.
Периферические нейропатии. Случаи периферических нейропатии были описаны у пациентов, которые применяли лефлуномид. Большинство случаев заканчивались улучшением состояния больных после прекращения приема препарата. Однако последствия периферических нейропатий могут быть различными. В частности, у некоторых пациентов проявления нейропатии полностью исчезают, а у других наблюдается персистирующее течение симптомов осложнения. Риск появления периферических нейропатий повышается у пациентов в возрасте старше 60 лет при одновременном приеме других нейротоксических средств и у больных сахарным диабетом. Если у пациента на фоне приема лефлуномида развились признаки периферической нейропатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения и выполнении процедуры выведения препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Колиты. Сообщалось о возникновении колитов, включая микроскопические колиты, при терапии лефлуномидом. Появление хронической диареи неизвестного генеза у пациентов на фоне терапии лефлуномидом требует проведения соответствующих диагностических процедур.
АД. АД следует контролировать перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его проведения.
Репродукция (рекомендации для мужчин). На сегодня отсутствуют доклинические и клинические данные, демонстрирующие риск токсического действия на эмбрион/плод спермы мужчин, которые применяют лефлуномид. Однако наличие такой вероятности не исключено. Поэтому пациенты мужского пола должны быть предупреждены о необходимости применения надежных методов контрацепции во время лечения. Для минимизации любого риска мужчинам, желающим стать родителем, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и дальнейшего проведения процедуры выведения препарата.
В любом случае следует дважды (сразу после прекращения приема препарата и с интервалом не менее 14 дней) определить концентрацию A771726 в плазме крови. Если оба раза концентрация A771726 в плазме крови <0,02 мг/л, а также через 3 мес после прекращения терапии лефлуномидом, риск токсического действия на плод считается очень низким.
Процедура выведения лефлуномида. Принимать холестирамин по 8 г 3 раза в сутки или 50 г активированного угля, измельченного до состояния порошка, 4 раза в сутки. Продолжительность процедуры полного выведения, как правило, составляет 11 сут и может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.
Лактоза. В состав препарата входит лактоза. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде принимать этот препарат.
Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Крахмал кукурузный. В состав препарата входит крахмал кукурузный, поэтому этот препарат не следует назначать больным целиакией (глютеновая энтеропатия).
Применение в период беременности и кормления грудью.
Беременность. Есть подозрения на то, что активный метаболит лефлуномида, А771726, вызывает тяжелые дефекты развития плода при применении препарата в период беременности. Препарат Лефно противопоказан в этот период!
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения препаратом (см. ниже Период ожидания) или до 11 дней после окончания лечения (см. ниже Процедура выведения лефлуномида).
Пациентку следует предупредить, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен обсудить с пациенткой риски терапии лефлуномидом для плода. Риск для плода вследствие приема пациенткой лефлуномида можно снизить путем назначения процедуры выведения лефлуномида из организма при задержке менструаций.
Женщинам, принимаюшим лефлуномид и желающим забеременеть, рекомендуется выполнить одну из процедур выведения лефлуномида с целью максимального уменьшения выраженности возможного токсического воздействия А771726 на плод (целевой уровень А771726 <0,02 мг/л).
Период ожидания. Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови будет >0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация снижается до уровня <0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. Первый раз определяют концентрацию А771726 в плазме крови после окончания двухлетнего периода ожидания. Повторно концентрация А771726 в плазме крови определяется не менее чем через 14 дней. Если показатели концентрации А771726 при обоих определениях <0,02 мг/л, тератогенного риска не ожидается.
Процедура выведения лефлуномида. После прекращения лечения лефлуномидом:
— колестирамин по 8 г перорально 3 раза в сутки в течение 11 дней;
— в качестве альтернативы, перорально по 50 г активированного угля, измельченного до состояния порошка, 4 раза в сутки в течение 11 дней.
Независимо от избранного способа элиминации препарата до момента оплодотворения следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, контролировать концентрацию А771726 в плазме крови, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней от момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771726 <0,02 мг/л. Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо подождать 2 года после отмены препарата. Если период ожидания около 2 лет при условии надежной контрацепции признан неприемлемым, необходимо рекомендовать проведение процедуры выведения лефлуномида.
И холестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период процедуры выведения лефлуномида. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Период кормления грудью. Исследования на животных демонстрируют, что лефлуномид и его метаболиты попадают в грудное молоко. Поэтому женщинам, кормящим грудью, противопоказан прием лефлуномида.
Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали влияния лефлуномида на фертильность у лиц женского и мужского пола. Однако негативное воздействие лефлуномида на репродуктивные органы мужчин возможно.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В случае возникновения такого побочного эффекта, как головокружение, может нарушиться способность пациента концентрировать внимание и адекватно реагировать. В подобных случаях ему следует воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

Диагнозы, при которых применяют Лефно