применение Азапина может привести к развитию агранулоцитоза. Частота агранулоцитоза и коэффициент смертности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга по количеству лейкоцитов и абсолютному количеству нейтрофилов (АКН). Поэтому нижеприведенные меры являются обязательными и должны проводиться согласно официальным рекомендациям.
Из-за рисков, связанных с применением лекарственного средства Азапин, его назначение возможно, если:

у пациентов на исходном уровне отмечают нормальные результаты анализов по количеству лейкоцитов (общее количество лейкоцитов ≥3500/мм³ (3,5·10⁹/л) и АКН ≥2000/мм³ (2,0·10⁹/л)) и
у пациентов вычисление общего количества лейкоцитов и АКН можно проводить еженедельно в течение первых 18 нед лечения и по крайней мере каждые 4 нед после этого. Мониторинг следует продолжать в течение всего лечения и 4 нед после полного прекращения лечения препаратом Азапин.

Перед началом терапии клозапином пациенту следует провести анализ крови и собрать анамнез, а также провести физикальный осмотр. Пациентов с наличием в анамнезе сердечных заболеваний или результатов, указывающих на отклонения в сердечно-сосудистой системе во время медицинского обследования, следует направлять к специалисту с целью проведения других исследований, которые должны включать проведение ЭКГ; пациент может получать лечение только тогда, когда ожидаемая польза от терапии очевидно превышает риск. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до начала лечения.
Врачи, назначающие этот препарат, должны полностью соблюдать необходимые меры безопасности.
До начала лечения врачи должны быть уверены в меру своей осведомленности в том, что у пациента ранее не отмечались нежелательные гематологические реакции в результате применения клозапина, которые приводили к необходимости прекращения приема препарата. Рецепт на лекарственное средство не следует выдавать на срок, длительнее, чем интервал между двумя анализами крови.
В любое время при лечении Азапином немедленное прекращение применения лекарственного средства является обязательным, если количество лейкоцитов <3000/мм³ (3,0·10⁹/л), или АКН <1500/мм³(1,5·10⁹/л). Пациентам, у которых применение лекарственного средства Азапин было прекращено в связи с уменьшением количества лейкоцитов или АКН, не следует повторно назначать этот препарат.
Во время проведения каждой консультации пациенту, применяющему Азапин, следует напоминать о необходимости немедленно связаться с врачом в случае, если у него начинает развиваться любое инфекционное заболевание. Особое внимание следует уделить жалобам, касающимся гриппоподобного состояния, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы, что в случае появления каких-либо из этих симптомов пациентам необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом количества клеток. Врачам, которые назначают этот препарат, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения лекарственного средства этим больным в дальнейшем.
Пациентам, имеющим в анамнезе первичные нарушения со стороны костного мозга, препарат следует назначать только тогда, когда ожидаемый эффект от лечения превышает риск. Такие больные перед началом лечения лекарственным средством Азапин должны пройти обследование у гематолога.
Пациентам с уменьшенным количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении следует уделять особое внимание, а лечение препаратом Азапин можно начать только после получения согласия гематолога.
Мониторинг количества лейкоцитов и АКН. За 10 дней до начала лечения Азапином необходимо подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что лекарственное средство будут получать пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥3,5·10⁹/л [3500/мм³]) и АКН (≥2,0·10⁹/л [2000/мм³]). Количество лейкоцитов и, если возможно, АКН требуется контролировать еженедельно в течение первых 18 нед, в дальнейшем — не менее 1 раза в месяц в течение всего периода лечения. Мониторинг следует продолжать в течение всего периода лечения и 4 нед после полного прекращения применения лекарственного средства Азапин или до восстановления гематологических показателей. Во время каждого визита требуется напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения первых признаков инфекции, повышения температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях требуется немедленно подсчитать лейкоцитарную формулу крови.
Уменьшение количества лейкоцитов и АКН. Если во время лечения Азапином количество лейкоцитов снижается до 3,5·10⁹/л (3500/мм³) и 3,0·10⁹/л (3000/мм³) или АКН снижается до 2,0·10⁹/л (2000/мм³) и 1,5·10⁹/л (1500/мм³), анализы гематологических показателей необходимо проводить минимум 2 раза в неделю, пока показатели количества лейкоцитов и АКН пациента не стабилизируются до диапазона значений 3000–3500/мм³(3,0–3,5·10⁹/л) и 1500–2000/мм³ (1,5–2,0·10⁹/л) или выше соответственно.
Во время лечения лекарственным средством Азапин немедленное прекращение лечения является обязательным, если количество лейкоцитов <3000/мм³ (3,0·10⁹/л) или АКН <1500/мм³ (1,5·10⁹/л). В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитывать каждый день, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на случай развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. Рекомендуется подтвердить значение гематологических показателей путем выполнения двух анализов крови в течение 2 дней подряд, однако применение лекарственного средства Азапин следует прекратить после проведения первого анализа крови.
После отмены лекарственного средства Азапин анализ гематологических показателей требуется проводить до их восстановления.
Таблица 1

Количество клеток крови		Действия, которые необходимо выполнить
Лейкоциты, мм³ (/л)	АКН, мм³ (/л)	Действия, которые необходимо выполнить
≥3500 (≥3,5·10⁹)	≥2000 (≥2,0·10⁹)	Продолжить лечение препаратом Азапин
3000–3500 (3,0·10⁹–3,5·10⁹)	1500–2000 (1,5·10⁹–2,0·10⁹)	Продолжить лечение препаратом Азапин; проводить анализ крови 2 раза в неделю до стабилизации или повышения гематологических показателей
<3000 (<3,0·10⁹)	<1500 (<1,5·10⁹)	Немедленно прекратить лечение Азапином; проводить анализ крови ежедневно до нормализации гематологических показателей. Повторно это лекарственное средство пациенту назначать не следует

Если после отмены препарата Азапин наблюдается уменьшение количества лейкоцитов до уровня <2000/мм³ (2,0·10⁹/л) или АКН <1000/мм³ (1,0·10⁹/л), лечение необходимо проводить под руководством опытного гематолога.
Прерывание курса терапии по причинам, связанным с гематологическими показателями. Пациентам, у которых применение препарата Азапин было прекращено в результате уменьшения количества лейкоцитов или АКН (см. выше), не следует повторно назначать этот препарат.
Врачам, которые назначают Азапин, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения им лекарственного средства в дальнейшем.
Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями. Тем пациентам, у которых терапия Азапином, длившаяся >18 нед, была прервана на >3 дня, но менее чем на 4 нед, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 нед. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, последующий контроль можно осуществлять не чаще 1 раза в 4 нед. Если терапия Азапином была приостановлена на ≥4 нед, в течение следующих 18 нед лечения необходим еженедельный контроль, а дозу лекарственного средства требуется титровать повторно.
Другие меры предосторожности. Азапин содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
В случае развития эозинофилии рекомендуется отмена препарата Азапин, если количество эозинофилов повышается >3000/мм³ (3,0·10⁹/л); повторно лечение можно начать только после того, как количество эозинофилов снизится до уровня <1000/мм³ (1,0·10⁹/л).
В случае развития тромбоцитопении рекомендуется отмена препарата Азапин, если количество тромбоцитов <50 000/мм³ (50·10⁹/л).
При проведении терапии лекарственным средством Азапин может развиться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. В редких случаях коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Такие реакции развиваются чаще всего при одновременном применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства и на начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы лекарственного средства; в очень редких случаях такие реакции отмечали даже после применения первой дозы препарата. Итак, в начале терапии лекарственным средством Азапин необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение за состоянием здоровья пациента. Мониторинг АД в положении лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.
Известно, что применение лекарственного средства Азапин связано с повышенным риском развития миокардита, особенно в первые 2 мес лечения, но не ограничивается этим периодом. Иногда миокардит был летальным. В связи с применением лекарственного средства Азапин также зарегистрированы перикардит/перикардиальный выпот и кардиомиопатия; эти сообщения также включают случаи с летальным исходом. Развитие миокардита или кардиомиопатии следует подозревать у пациентов, которые испытывают постоянную тахикардию в покое, особенно в первые 2 мес лечения, и/или учащенное сердцебиение, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например усталость невыясненного генеза, одышку, тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут наблюдаться в дополнение к вышеуказанным, включают гриппоподобные симптомы. При наличии подозрения на развитие миокардита или кардиомиопатии, лечение лекарственным средством Азапин следует немедленно прекратить, а пациента немедленно направить к кардиологу.
Пациентам, у которых развиваются миокардит или кардиомиопатия, индуцированные применением клозапина, не следует повторно назначать терапию лекарственным средством Азапин.
Инфаркт миокарда. Имеются сообщения о возникновении инфаркта миокарда, который мог быть летальным. Оценка причин возникновения в большинстве случаев была осложнена ранее существующим тяжелым заболеванием сердца.
Удлинение интервала Q–T. Как и при применении других антипсихотических лекарственных средств, рекомендуется соблюдать осторожность при применении лекарственного средства у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинения интервала Q–T.
Как и при применении других антипсихотических лекарственных средств, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении клозапина вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал Q–Tc.
Цереброваскулярные нежелательные явления. Повышение риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений отмечали при применении некоторых антипсихотических средств. Механизм возникновения этих явлений не выяснен. Азапин следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска развития инсульта.
Метаболические нарушения. Атипичные антипсихотические средства, включая Азапин, ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых/цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.
Гипергликемия. Имеющиеся сообщения о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии иногда приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у лиц без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе. Не установлено причинной связи с клозапином, хотя у большинства пациентов уровень глюкозы в крови нормализовался после его отмены. Иногда повторное назначение лекарственного средства сопровождалось рецидивом гипергликемии. Влияние Азапина на метаболизм глюкозы у лиц с сахарным диабетом в анамнезе не исследовали. У пациентов, которые применяют Азапин и у которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассматривать возможность нарушения толерантности к глюкозе. Для лиц с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность отмены Азапина. Пациентам с сахарным диабетом, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы. Лицам с факторами риска возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез), которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале терапии и периодически во время лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак.
Дислипидемия. Нежелательные явления, связанные с показателями липидов, отмечали у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства, в том числе Азапин. Рекомендовано проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале и периодически в период лечения.
Увеличение массы тела. В случае применения лекарственного средства Азапин отмечают увеличение массы тела. Рекомендовано проводить клинический мониторинг массы тела.
Во время терапии лекарственным средством Азапин следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе, поскольку зарегистрировано появление дозозависимых судорог. В таких случаях следует снизить дозу лекарственного средства и, если необходимо, начать противосудорожное лечение.
Пациенты с существующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азапин, но требуют регулярного контроля показателей функции печени в процессе терапии. У пациентов, у которых во время терапии лекарственным средством Азапин развиваются симптомы возможного нарушения функции печени, такие как тошнота, рвота и/или анорексия, следует провести исследования функции печени. В случае, если повышение полученных значений является клинически значимым (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН)) или если развиваются симптомы желтухи, терапию лекарственным средством Азапин следует прекратить. Терапию можно восстановить только тогда, когда показатели результатов функциональных печеночных проб нормализуются. В таких случаях после повторного применения лекарственного средства Азапин следует тщательно контролировать печеночную функцию.
Азапин проявляет антихолинергическую активность, что может привести к развитию побочных эффектов во всем организме. Тщательный мониторинг необходим при наличии увеличения предстательной железы и закрытоугольной глаукомы. Вероятно, из-за своих антихолинергических свойств Азапин может приводить к нарушению перистальтики кишечника различной степени тяжести: от запора до кишечной непроходимости, каловой пробки и паралитической непроходимости кишечника. Редко эти случаи могут быть летальными. Особая осторожность необходима для пациентов с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, применяющих сопутствующие лекарственные средства, которые заведомо могут стать причиной запора (особенно лекарственные средства с антихолинергическими свойствами, такие как некоторые антипсихотические средства, антидепрессанты и противопаркинсонические средства), поскольку такие лекарственные средства могут ухудшить ситуацию. Чрезвычайно важным является определение и лечение запора.
Во время терапии лекарственным средством Азапин у пациентов могут отмечать преходящее повышение температуры тела >38 °С с пиком заболеваемости в первые 3 нед лечения. Это повышение температуры тела, как правило, доброкачественного генеза. Иногда это может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови. Пациентов с повышенной температурой тела требуется тщательно обследовать, чтобы исключить возможность развития инфекции, которая лежит в основе этого явления, или вероятность развития агранулоцитоза. У лиц с высокой температурой тела следует рассматривать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома. Если данный диагноз подтвержден, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и применить соответствующие лечебные меры.
Во время лечения клозапином редко сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии или обострении сахарного диабета. Механизм этого явления в настоящее время остается невыясненным. Случаи развития тяжелой гипергликемии, которая сопровождалась кетоацидозом или гиперосмолярной комой, были зарегистрированы очень редко у пациентов с отсутствием в анамнезе гипергликемии; некоторые из этих случаев были летальными. Установлено, что прекращение применения клозапина приводило главным образом к снижению нарушенной толерантности к глюкозе, а повторное применение лекарственного средства — к повторному появлению этого эффекта. Вопрос о прекращении применения клозапина следует рассматривать для пациентов, у которых активное лечение гипергликемии лекарственными средствами было неэффективным.
Поскольку применение лекарственного средства Азапин может быть связано с развитием ВТЭ, иммобилизации пациентов следует избегать. При применении антипсихотических средств зарегистрированы случаи развития ВТЭ. Поскольку у пациентов, получавших антипсихотические средства, часто оказываются приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска развития ВТЭ необходимо определить до и во время терапии лекарственным средством Азапин и провести профилактические мероприятия по этому поводу.
После внезапного прекращения применения клозапина зарегистрированы острые реакции отмены препарата, поэтому рекомендуется его постепенная отмена. При необходимости внезапного прекращения применения лекарственного средства (например из-за развития лейкопении) пациенту требуется тщательное наблюдение по поводу повторного появления психотических симптомов и симптомов, связанных с восстановлением холинергической активности, таких как профузное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея.
Применение у пациентов в возрасте старше 60 лет. Начинать лечение пациентам пожилого возраста рекомендуется с низкой дозы лекарственного средства (12,5 мг 1 раз в сутки в 1-й день лечения), затем дозу можно повышать до 25 мг/сут.
Терапия лекарственным средством Азапин может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; также зарегистрированы случаи тахикардии, которая может быть устойчивой. Пациенты в возрасте старше 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим эффектам.
Пациенты пожилого возраста могут быть также более восприимчивыми к антихолинергическим эффектам лекарственного средства Азапин, таким как задержка мочи и запор.
Пациенты в возрасте старше 60 лет с деменцией. Установлено, что у лиц пожилого возраста с деменцией, применяющих антипсихотические лекарственные средства, отмечают незначительный повышенный риск летального исхода по сравнению с пациентами, которые не получают лечения. В качестве факторов риска в источниках литературы приведено наличие у пациента аритмии, легочных заболеваний (например пневмония с аспирацией или без). Имеющихся данных недостаточно, чтобы получить оценку точной величины риска; причина повышенного риска остается на сегодня неизвестной.
Азапин не рекомендован для лечения при поведенческих расстройствах, связанных с деменцией, у пациентов в возрасте старше 60 лет.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Имеются лишь ограниченные клинические данные о влиянии клозапина на беременность. При применении лекарственного средства у беременных следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.
Неонатальная экспозиция антипсихотических препаратов (в том числе лекарственного средства Азапин) в III триместр беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены препарата, которые могут варьировать по тяжести и длительности после родов. Сообщалось о случаях возбуждения, АГ, артериальной гипотензии, тремора, сонливости, нарушений со стороны дыхания или расстройств питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.
Кормление грудью. Женщинам, применяющим лекарственное средство Азапин, не следует кормить грудью.
Женщины репродуктивного возраста. В результате перехода с другого нейролептика на Азапин возможно восстановление нормальной менструальной функции. Следовательно, женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующую контрацепцию.
Дети. Безопасность и эффективность терапии у детей лекарственным средством Азапин не установлена, поэтому препарат не назначают детям.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В связи со способностью лекарственного средства Азапин проявлять седативный эффект и снижать порог пароксизмов, пациентам следует избегать управления транспортными средствами или работы с механизмами, особенно в первые недели лечения.

Диагнозы, при которых применяют Азапин