фармакодинамика. Механизм действия. Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровней ХС.
Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.
Фармакодинамическое действие. Крестор снижает повышенный уровень ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ и повышает уровни ХС ЛПВП. Он также снижает уровни апоВ, ХС неЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (табл. 1). Крестор также уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС ЛПВП, ХС неЛПВП/ХС ЛПВП и апоВ/апоА-I.
Таблица 1. Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза	N	ХС ЛПНП	Общий ХС	ХС ЛПВП	ТГ	ХС неЛПВП	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	–7	–5	3	–3	–7	–3	0
5	17	–45	–33	13	–35	–44	–38	4
10	17	–52	–36	14	–10	–48	–42	4
20	17	–55	–40	8	–23	–51	–46	5
40	18	–63	–46	10	–28	–60	–54	0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала применения препарата, 90% максимального эффекта — через 2 нед. Максимальный эффект обычно достигается через 4 нед и продолжается дальше.
Клиническая эффективность. Крестор эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без нее — независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.
По объединенным данным исследований фазы ІІІ Крестор эффективно снижал уровни ХС у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС ЛПНП около 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).
В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали Крестор в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 нед лечения) ХС ЛПНП снизился на 53%. У 33% пациентов был достигнут нормативный уровень ХС ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).
В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение препарата Крестор в дозе 20–40 мг изучали у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС ЛПНП снизился в среднем на 22%.
В клинических исследованиях с участием ограниченного числа пациентов наблюдался аддитивный эффект препарата Крестор на снижение уровня триглицеридов (ТГ) при применении в комбинации с фенофибратом и повышение уровней ХС ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. ОСОБЫЕ УКАЗНИЯ).
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (ИБС) (определенным как риск по Фрамингемской шкале <10% в течение 10 лет), средним значением ХС ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по возрастанию толщины комплекса интима — медиа сонной артерии — ТКИМСА) были рандомизированы в 2 группы и принимали 1 раз в сутки или 40 мг розувастатина, или плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на –0,0145 мм/год [95% доверительный интервал –0,0196, –0,0093; p<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составляло –0,0014 мм/год (–0,12%/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12%/год (p<0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не было продемонстрировано. К исследованию METEOR были привлечены пациенты с низким риском ИБС, которые не являются представителями целевой популяции применения препарата Крестор в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).
Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8901) и их наблюдали в среднем в течение 2 лет.
Концентрация ХС ЛПНП снизилась на 45% (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.
В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20% по Фрамингемской шкале (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизмененным в этой группе высокого риска (р=0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥5% по шкале SCORE (экстраполированы с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, которая охватывала смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составляло 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизмененным (р=0,076).
В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приема розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение исследуемого препарата из-за побочных эффектов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% — плацебо), боль в животе (0,03% в группе розувастатина, 0,02% — плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% — плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% — плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% — плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% — плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% — плацебо).
Дети. В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 — женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 — женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (на II–IV стадии развития по Таннеру, девушки, у которых менструации начались менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 нед получали розувастатин в дозе 5; 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 нед. В начале исследования около 30% пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17; 18; 40 и 25% из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.
Уровень ХС ЛПНП снизился на 38,3; 44,6 и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5; 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.
В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг 1 раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС ЛПНП <2,8 ммоль/л.
После 52 нед исследуемого лечения не выявлено влияния на рост, массу тела, индекс массы тела или половое созревание (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Опыт клинического исследования детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны. Это исследование (n=176) неприемлемо для сравнения редких нежелательных явлений.
Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 6–17 лет (88 участников мужского пола и 110 — женского пола, стадия развития по Таннеру <II–V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте 6–9 лет (n=64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте 10–17 лет (n=134) — до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.
После 24 мес лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составляло −43% (исходный уровень: 236 мг/дл, 24-й месяц: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составляло −43% (исходный уровень: 234 мг/дл, 24-й месяц: 124 мг/дл), −45% (исходный уровень: 234 мг/дл, 24-й месяц: 124 мг/дл) и −35% (исходный уровень: 241 мг/дл, 24-й месяц: 153 мг/дл) в возрасте от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно.
Результатом применения розувастатина в дозах 5; 10 и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС ЛПВП, общий ХС, ХС неЛПВП, ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХСХ/Х неЛПВП/ХС ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-И. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.
После 24 мес лечения какого-либо влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом перекрестном исследовании изучали применение розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте 6–17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предварительным или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии езетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования.
Статистически значимое (p=0,005) снижение уровня ХС ЛПНП (22,3%; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение уровня общего ХС (20,1%, р=0,003), ХС неЛПВП (22,9%, р=0,003) и апоВ (17,1%, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общего ХС/ХС ЛПВП, ХС неЛПВП/ХС ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС ЛПНП через 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 нед лечения плацебо сохранялось в течение 12 нед непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС ЛПНП (8,0%), общего ХС (6,7%) и ХС неЛПВП (7,4%) после 6 нед лечения с титрованием дозы до 40 мг.
При продолжении открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 нед снижение уровня ХС ЛПНП сохранялось в пределах от −12,1% до −21,3%.
В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте 8–17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС ЛПНП (21,0%), общего ХС (19,2%) и ХС неЛПВП (21,0%) от исходного уровня после 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. ПРИМЕНЕНИЕ для получения информации касательно применения у детей).
Фармакокинетика. Всасывание. С_max розувастатина в плазме крови достигается через ≈5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет ≈20%.
Распределение. Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза ХС и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Метаболизм. Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (≈10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP 2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится с мочой. Около 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Т_½ из плазмы крови составляет ≈19 ч и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в процессе печеночного захвата розувастатина участвует мембранный транспортёр ОАТР-С, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатиина.
Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многоразовом ежедневном приеме фармакокинетические параметры не меняются.
Особые группы пациентов
Возраст и пол. Не выявлено клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна таковой у взрослых добровольцев (см. раздел Дети).
Раса. Исследования фармакокинетики показали, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и C_max примерно вдвое выше, чем у лиц европеоидной расы; у индийцев медианные значения AUC и C_max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной расы.
Нарушение функции почек. В исследовании у пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью не отмечено. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции печени. В исследовании пациентов с различной степенью нарушений печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда — Пью. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 по шкале Чайлда — Пью, системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина у пациентов, состояние которых оценивается в более чем 9 баллов по шкале Чайлда — Пью, отсутствует.
Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Крестор.
Дети. Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10–17 лет или 6–17 лет (в общей сложности 214 пациентов) показали, что экспозиция лекарственного средства у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предусмотрена в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более 2 лет наблюдений.

Аналоги Крестор