Ацикловир (INN ацикловир) — противовирусный препарат прямого действия из группы нуклеотидов и нуклеозидов. Он активен против вирусов семейства герпесвирусов (Herpesviridae). Это большое семейство ДНК-содержащих вирусов, включающее вирусы простого герпеса (ВПГ) I и II типа, ветряной оспы, Эпштейна — Барр и цитомегаловирус (Mukherjee B. et al., 2007).
Ацикловир был синтезирован Гертрудой Эллион (Gertrude B. Elion). В 1988 г. она и ее коллеги Джордж Хитчингс (George Hitchings) и сэр Джеймс Блэк (Sir James W. Black) были награждены Нобелевской премией в области физиологии и медицины за разработку противовирусных препаратов, в том числе Ацикловира (Kresge N. et al., 2008).
По химической структуре Ацикловир — это аналог пуринового нуклеозида 2-дезоксигуанозина 9-(2-гидроксиэтоксиметил) гуанина, по классификации ИЮПАК 2-амино-9-((2-гидроксиэтокси)метил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он. Он ингибирует репликацию герпесвирусов (Kresge N. et al., 2008). Интересно, что ацикловир фосфорилируется в инфицированных ВПГ клетках в 30–120 раз интенсивнее, чем в неинфицированных клетках. Это его свойство объясняет, почему данный препарат является таким мощным и селективным ингибитором ВПГ, поскольку в результате фосфориляции вирусной тимидинкиназой образуется трифосфатная активная форма Ацикловира. Трифосфат ацикловира затем взаимодействует с ферментом ДНК-полимеразой герпесвирусов, что приводит к нарушению синтеза ДНК вируса. Ацикловир в настоящее время является одним из наиболее часто применяемых препаратов в терапии инфекций, вызванных ВПГ и вирусом ветряной оспы (Kresge N. et al., 2008).

**Применение Ацикловира в педиатрии**

Герпетический гингивостоматит (ГГС) в 90% вызывается ВПГ. Это заболевание наиболее часто выявляется у детей в возрасте до 6 лет. Выраженность ГГС может быть различной — от безсимптомного течения до распространенной типичной пузырьковой сыпи на слизистых оболочках полости рта, красной кайме губ и вокруг рта, эритематоза и отека десен, кровоизлияний в слизистые оболочки, повышенного слюнотечения, лихорадки и выраженного болевого синдрома. Последний приводит к нарушениям в принятии ребенком пищи и жидкости, что может вести к обезвоживанию. Грозным осложнением ГГС является герпетический энцефалит. Так, в исследовании, проведенном в Израиле и включившем 61 ребенка с ГГС, было выявлено, что 89% детей потребляли недостаточное количество жидкости (Goldman R.D., 2016).
Была проанализирована эффективность перорального применения Ацикловира в лечении герпетического гингивостоматита (ГГС) у детей. В исследовании приняли участие 72 ребенка с клиническими проявлениями ГГС: характерными поражениями слизистой оболочки ротовой полости, лихорадкой, болью в ротовой полости и трудностями в принятии пищи и питья, лихорадкой, а также сыпью на коже вокруг рта и на красной кайме губ. Выявлено, что Ацикловир уменьшает длительность персистенции сыпи (4 дня по сравнению с 10 днями в группе плацебо), лихорадки (1 день по сравнению с 10 днями при приеме плацебо), трудностей с приемом пищи (4 и 7 дней соответственно), питья (3 и 6 дней соответственно), а также внеротовых поражений и выделения вируса. Таким образом, терапия ГГС перорально применяемым Ацикловиром, начатая в течение первых трех дней от появления симптомов, сократила продолжительность всех клинических проявлений и выделение вируса у детей (Amir J. et al., 1997).
В недавнем обзоре была подтверждена эффективность Ацикловира в терапии ГГС. Было показано, что применение данного препарата способствовало более быстрому регрессу всех симптомов ГГС по сравнению с плацебо, а также уменьшало выделение вируса больным ребенком и таким образом препятствовало распространению инфекции. На основании имеющихся данных предложено применять Ацикловир в лечении ГГМ у детей с выраженными симптомами или обезвоживанием вследствие выраженной боли в полости рта. При этом необходимо начать терапию не позднее 72 ч с момента появления симптомов. На сегодня рекомендуемая при ГГС доза Ацикловира составляет 40–80 мг/кг массы тела в сутки перорально, разделив на 3 или 4 приема, в течение 7 дней. Перед началом терапии необходимо информировать родителей ребенка или лиц, осуществляющих уход, о потенциальных побочных эффектах, таких как головная боль, общая слабость и рвота (Goldman R.D., 2016).

Ацикловир в терапии инфекций, вызванных вирусом варицелла-зостер

Ветряная оспа, для которой характерны диффузная сыпь и виремия, развивается при первичном инфицировании вирусом варицелла-зостер (Varicella Zoster Virus, вирус ветряной оспы). После перенесенной ветряной оспы вирус пожизненно персистирует в сенсорных ганглиях черепных нервов и задних корешков спинного мозга. Опоясывающий герпес (часто встречается название опоясывающий лишай) — это локализованная болезненная везикулезная сыпь, вызываемая реактивацией персистирующего в ганглиях задних корешков спинного мозга или черепных нервов вируса варицелла-зостер. Данное заболевание чаще развивается у лиц пожилого возраста или лиц с нарушенным имунным статусом, включая ВИЧ-инфицированных (Barnabas R.V. et al., 2016). Ежегодно в Соединенных Штатах регистрируется более 1 млн случаев опоясывающего герпеса. Исследования показывают, что заболеваемость опоясывающим герпесом за последние годы возросла (Cohen J.I., 2013). Основным фактором риска опоясывающего герпеса является возраст. С течением времени после перенесенной ветряной оспы снижается уровень Т-клеточного иммунитета к вирусу ветряной оспы. Именно напряженность клеточного иммунитета, в отличие от вирусспецифичных антител, коррелирует со снижением риска развития опоясывающего лишая. Риск развития опоясывающего лишая выше у женщин, чем у мужчин, у представителей европеоидной расы, а также у лиц с семейным анамнезом опоясывающего герпеса. Лица с ослабленным иммунитетом и нарушенным Т-клеточным иммунитетом, включая реципиентов трансплантатов органов и гемопоэтических стволовых клеток, лиц, получающих иммуносупрессивную терапию, а также пациентов с лимфомой, лейкемией или ВИЧ-инфекцией, подвержены повышенному риску развития данного заболевания и его более тяжелого течения. Примерно у одной трети больных может осложняться постгерпетической невралгией, вторичной инфекцией, рубцовыми процессами на месте сыпи, возможны поражения внутренних органов (легких, ЖКТ), паралич Белла, синдром Рамзи — Ханта (Cohen J.I., 2013).
Наиболее опасными осложнениями являются герпетические поражения глаз (включая кератит, склерит, увеит или острый некроз сетчатки) и поперечный миелит, вызванный вирусом варицелла-зостер (Boeckh M. et al., 2006).
Заболеваемость опоясывающим лишаем у ВИЧ-инфицированных в 12–17 раз выше по сравнению с ВИЧ-негативными лицами. Даже после начала антиретровирусной терапии частота опоясывающего лишая остается в 2–3 раза выше среди ВИЧ-инфицированных. У лиц с ослабленным иммунитетом, в том числе ВИЧ-инфицированных, течение данного заболевания может быть рецидивирующим или персистирующим. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включившем 3408 человек, коинфицированных ВИЧ и ВПГ 2-го типа, была проведена оценка эффективности приема 400 мг Ацикловира перорально 2 р/сут на частоту развития опоясывающего герпеса у данной категории пациентов. В течение 5175 человеко-лет наблюдения было зафиксировано 26 случаев опоясывающего герпеса в группе исследуемого препарата и 69 случаев в группе плацебо (относительное снижение риска развития на 62%). Таким образом, ежедневная профилактика Ацикловиром значительно снизила заболеваемость опоясывающим герпесом среди ВИЧ-инфицированных (Barnabas R.V. et al., 2016).
Опоясывающий герпес выявляется у 30% реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток, у которых в анамнезе была перенесенная ветрянка. Большинство случаев возникает через 3–12 мес после трансплантации. В двойном слепом контролируемом исследовании 77 реципиентов трансплантата гемопоэтических клеток с риском реактивации вируса ветряной оспы были рандомизированы в группу Ацикловира (800 мг 2 раза в сутки) или плацебо; длительность приема — до 12 мес с момента операции. Установлено, что Ацикловир значительно снижает риск развития опоясывающего герпеса по сравнению с группой плацебо. При этом была отмечена хорошая переносимость препарата. Профилактический прием Ацикловира длительностью более 12 мес может быть показан тем реципиентам трансплантата гемопоэтических клеток, у которых продолжается иммуносупрессивная терапия (Boeckh M. et al., 2006).

Другие сферы применения Ацикловира

Розовый лишай (PЛ) — это острое воспалительное заболевание кожи, которое отмечается во всем мире, чаще у детей и молодых людей. Как правило, на туловище развивается экзантема, состоящая из мелких пятен, которая обычно сохраняется около 8 нед и сопровождается умеренным или сильным зудом. Этиология РЛ остается предметом дискуссий, однако есть данные о роли вируса герпеса человека 6-го и 7-го типов (HHV-6 и HHV-7) в развитии РЛ.
Современные методы лечения включают местную и системную терапию антигистаминными препаратами и топическими глюкокортикоидами. В то же время в последние годы была продемонстрирована эффективность применения Ацикловира при РЛ. Его рекомендуют включать в схемы лечения в случае обширных поражений, рецидивирующего и затяжного течения. Так, в недавнем обзоре, включившем 104 исследования, из которых 7 (n=324) соответствовали критериям включения, было показано, что применение Ацикловира позволяет достичь более быстрого регресса поражений кожи по сравнению с плацебо. При сравнении эффективности в отношении регресса экзантемы с пероральными антигистаминными препаратами и местными глюкокортикоидами и/или лосьоном каламина не выявлено существенной разницы. При этом включениеАцикловира в комбинированные схемы терапии позволяло достигнуть значительного уменьшения выраженности зуда. При сравнении эффективности применения Ацикловира и антибиотиков из группы макролидов выявлена более высокая эффективность Ацикловира, что свидетельствует в пользу вирусной этиологии данного заболевания. В проанализированных исследованиях были зарегистрированы такие побочные эффекты Ацикловира, как нарушения сна, головная боль, тошнота, рвота и дисгевзия. Авторы обзора подчеркивают важность дальнейших исследований в этой области (Rodriguez-Zuniga M. et al., 2018).
Около 5% населения в целом в анамнезе перенесли генитальный герпес (Scott L.L. et al., 2002). При этом возможна передача вируса от матери младенцу во время родов. Чтобы избежать заражения ВПГ ребенка во время родов, беременным с видимыми герпетическими поражениями половых органов рекомендуются роды путем кесарева сечения. Роженицам без видимой сыпи рекомендуются роды через естественные родовые пути, поскольку риск передачи ВПГ ребенку в таком случае невысокий. Профилактический прием Ацикловира снижает частоту клинической и субклинической реактивации ВПГ у небеременных взрослых. В проспективном двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 234 женщин с рецидивирующим генитальным герпесом оценивалась эффективность Ацикловира в профилактике рецидивов генитального герпеса при родах. Пациентки принимали Ацикловир (400 мг 3 р/сут) или плацебо начиная с 36-й недели беременности. Оценивались клинические симптомы на момент родов, а также выделение вируса со слизистых оболочек половых органов (определялось вирусологическим методом). Клинические признаки генитального герпеса на момент родов были выявлены у 6% пациенток, принимавших Ацикловир, и 14% принимавших плацебо. Выделение вируса было выявлено у 6% пациенток из группы плацебо, в то время как в группе лечения не определено положительных культур ВПГ. Таким образом, Ацикловир значительно снизил частоту клинических проявлений генитального герпеса и выделения ВПГ при родах у пациенток с предшествующим генитальным герпесом (Scott L.L. et al., 2002).

Ацикловир: заключение

Ацикловир — широко применяемый в терапии инфекций, вызванных вирусами семейства герпесвирусов, противовирусный препарат прямого действия. Показания к его применению включают поражения, вызванные ВПГ, терапию тяжелых форм ветряной оспы, лечение опоясывающего лишая. Также Ацикловир может применяться для лечения и с профилактической целью для предупреждения рецидивов опоясывающего герпеса, инфекций, вызванных ВПГ, как у иммунокомпетентных лиц, так и у пациентов с нарушениями иммунитета, включая получающих иммуносупрессивную терапию и ВИЧ-инфицированных.

Диагнозы, при которых применяют Ацикловир