История инфузионной терапии

Официальная история инфузионной терапии берет свое начало с первого в/в введения Х. Ландерером (H. Landerer) раствора поваренной соли, это событие произошло 10 июня 1881 г. И сегодня 0,9% раствор натрия хлорида — самый назначаемый инфузионный раствор. Однако развитие инфузиологии не стоит на месте, и уже в 1915 г., во время первой мировой войны, Дж. Хоган (J.J. Hogan) ввел пациенту первый коллоидный плазмозаменитель — раствор на основе желатина. На сегодня в мировой медицинской практике существуют различия в назначении инфузионных растворов (Finfer S. et al., 2010). Большинство в/в жидкостей были введены в клиническую практику в то время, когда они не подвергались исследованиям, принятым на современном этапе для лекарственных препаратов. Следовательно, в этой области мало исследований, и только в последнее время возрос интерес к сравнению эффективности различных в/в жидкостей (Reddy S. et al., 2016). На сегодня существует множество различных растворов для инфузионной терапии. Одним из них является Ксилат ― многокомпонентный полифункциональный препарат, который содержит ксилитол и натрия ацетат (именно эти вещества преимущественно обусловливают его эффекты), а также комплекс электролитов, корректирующих водно-солевой обмен (Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, Cl^-).

Ксилат: механизмы действия и возможности применения

Ксилат не только способствует восстановлению объема циркулирующей крови (при острой кровопотере), он обладает дезинтоксицирующими и антикетогенными свойствами, восстанавливает кислотно-основное равновесие и является инсулинонезависимым источником энергии. Его действие обусловливается входящими в его состав компонентами.
Ксилитол
Ксилитол (ксилит) — основное действующее вещество данного препарата, представляет собой пятиатомный спирт, который принимает участие в пентозофосфатном метаболическом пути.
Ксилитол в малых количествах содержится во фруктах и овощах (например его содержат сливы, клубника, цветная капуста и тыква). В промышленном масштабе Ксилитол получают химическим и биотехнологическим путем. Ксилитол применяется как в фармацевтической, так и в пищевой промышленности. Это вещество нашло свое применение как подсластитель, кроме того, он оказывает пребиотическое действие, его применение позволяет снизить уровень глюкозы в крови, уровень ТГ и ХС (Ur-Rehman S. еt al., 2015). Ксилитол также широко используется в составе средств по уходу за полостью рта (Talattof Z. et al., 2018). Хотя с 1960-х годов был проведен ряд исследований по изучению пользы ксилитола, в основном они фокусировались на влиянии ксилитола и других сахарных спиртов на здоровье полости рта и зубов, в то время как антидиабетические или антигипергликемические эффекты были выявлены лишь недавно (Wölnerhanssen B.K. еt al., 2019).
Преимущества применения ксилитола заключаются в том, что его метаболизм не зависит от активности фруктоза-1,6-дифосфатазы, отсутствует его негативное влияние на уровень нуклеотидов в печени (АТФ, АДФ, АМФ) и в печени накапливается до 80% введенного ксилита в виде гликогена. Ксилитол выступает независимым от инсулина источником энергии и снижает уровень кетоновых тел, повышает интенсивность гликолиза и образование гликогена в печени. Благодаря этому препарат Ксилат может применяться для уменьшения выраженности интоксикационного синдрома при различной инфекционной патологии, сепсисе, хронических гепатитах, диабетическом кетоацидозе (ДКА).
Введение парентерального питания для пациентов с тяжелыми травмами и/или сепсисом преследует две основные цели. Одна из них — снижение повышенного катаболизма белка, вторая — избежание гипергликемии и усиленного глюконеогенеза в печени. Утилизация глюкозы в организме во время таких состояний снижается, в то время как ксилитола увеличивается более чем в 2 раза. Для определения эффективности применения ксилитола при подобных состояниях провели 2 исследования на крысах. Для определения изменений метаболизма глюкозы и белка были использованы радиоактивные изотопы. В 1-м исследовании на модели травмы было продемонстрировано, что ксилитол в отличие от глюкозы значительно снижает выработку глюкозы в печени и глюконеогенез. У крыс с сепсисом применение ксилитола позволяло достичь снижения как глюконеогенеза, так и катаболизма белка (снижалась скорость синтеза мочевины и экскрекции 3-метилгистидина). Исходя из вышеизложенных результатов, было рекомендовано включить ксилитол в терапию пациентов с тяжелыми травмами и сепсисом (Schricker T. et al., 1993).
В другом исследовании, проведенном на крысах, был подтвержден положительный эффект ксилитола на углеводный обмен при термических ожогах, его применение позволяло избежать побочных эффектов, связанных с применением инфузий глюкозы в высоких дозах (Karlstad M.D. еt al., 1991).
Интересным является опыт применения ксилитола при муковисцидозе (МВ). МВ ― это хроническое наследственное заболевание, для которого характерны прогредиентно-рецидивирующее течение и персистенция легочной бактериальной инфекции. До 71% всех пациентов с МВ применяют ингаляционный гипертонический раствор натрия хлорид для улучшения мукоцилиарного клиренса. В то же время такие побочные эффекты, как боль в горле, стеснения в груди и кровохарканье, зачастую вынуждают больных прекратить терапию. В одном из исследований была проведена оценка применения 15% раствора ксилитола в форме ингаляций в течение 2 нед у больных, госпитализированных с легочным обострением МВ. 60 больных на протяжении 2 нед получали ингаляции либо гипертонического раствора натрия хлорида (4 мл), либо 15% ксилита (5 мл) 2 р/сут в течение 14 дней. Для оценки результатов использовали следующие показатели: изменение ОФВ1 по сравнению с исходным, изменение показателей анализа мокроты, индекса массы тела (ИМТ), опросник по качеству жизни, включая оценку респираторных симптомов, продолжительность периода между госпитализациями по поводу обострения МВ и частота возникновения нежелательных явлений. 59 пациентов завершили исследование (1 пациент, получавший ингаляционный гипертонический раствор NaCl, выбыл). У всех пациентов было отмечено улучшение функции легких (в том числе ОФВ1), ИМТ, уменьшение количества лейкоцитов в мокроте и количества микробных единиц в 1 мл мокроты. По результатам исследования были сделаны выводы о хорошей переносимости данного препарата и необходимости дальнейшего изучения возможности его длительного применения у пациентов с МВ. Переносимость ингаляций 15% раствора ксилитола по сравнению с гипертоническим раствором NaCl была лучше при схожести прочих показателей оценки эффективности (Singh S. et al., 2019) .
Натрия ацетат
Натрия ацетат ― натриевая соль уксусной кислоты, обладает замедленным ощелачивающим действием, то есть не вызывает резких изменений рН.
Еще в 1969 г. Р.Г. Уоттен (R.H. Watten) и его коллегами было установлено, что растворы натрия ацетата и бикарбоната сходны по своей способности восстанавливать рН крови и бикарбонат плазмы крови у пациентов с холерой и метаболическим ацидозом (Watten R.H. еt al., 1969). В 1985 г. Г. Экблад (H. Ekblad) с коллегами установили, что непрерывная инфузия ацетата натрия подходит для медленной коррекции метаболического ацидоза у недоношенных детей (Ekblad H. еt al., 1985). Был проанализирован 4-летний опыт применения ацетата натрия у пациентов с тяжелыми травмами. В исследование было включено 78 пациентов, 39 получали ацетат натрия и 39 составили контрольную группу, получавшую бикарбонат натрия. В обеих группах не выявлено статистически значимых снижений АД. Медиана рН между двумя группами в начале инфузии была одинаковой. Обе группы имели тенденцию к достижению нормального уровня pH крови, при этом в группе, получавшей ацетат натрия, уровень pH крови быстрее достигал нормы. Уровень же хлоридов, повышавшийся во время терапии в обеих группах, в группе исследования имел тенденцию к более раннему восстановлению до уровня нормы (через 24 ч) по сравнению с группой контроля (48 ч). Таким образом, гемодинамический профиль натрия ацетата является благоприятным, а достижение показателей нормы после гиперхлоремии и метаболического ацидоза происходит быстрее, чем при терапии бикарбонатом натрия (McCague A. et al., 2011).
В состав препарата Ксилат входит сбалансированный комплекс электролитов.
В сравнительном обзоре эффективности и безопасности применения магния хлорида и магния сульфата было установлено, что при многих сходных эффектах магния хлорид обладает меньшей токсичностью и лучшей переносимостью, чем магния сульфат (Durlach J. et al., 2005). Данные исследования, в котором проанализировано 495 случаев инфузии калия хлорида, подтверждают безопасность его введения для коррекции гипокалиемии у пациентов в отделении интенсивной терапии (Kruse J.A., Carlson R.W., 1991). Сократительная способность миокарда зависит от гомеостаза ионов кальция. По этой причине в/в введение кальция хлорида применяется для улучшения функции миокарда у пациентов, особенно детского возраста, миокард которых характеризуется морфофункциональной незрелостью и, как следствие, большей чувствительностью к недостатку внеклеточного кальция. Результатами введения кальция хлорида являются увеличение сердечного выброса и улучшение кровоснабжения, что приводит к улучшению показателей насыщения крови кислородом, уменьшению сывороточного лактата и увеличению выделения мочи без изменения ЧСС, эти эффекты наиболее выражены у новорожденных (Averin K. et al., 2016).

Эффективность Ксилата в исследованиях

Больные сахарным диабетом (СД) зачастую госпитализируются уже в фазе декомпенсации, в случае развития серьезного и даже жизнеугрожающего осложнения, как диабетический кетоацидоз (ДКА). Эта проблема остается грустной реалией нашей медицины, несмотря на все успехи современной диабетологии и возможности профилактики осложнений СД. При ДКА наблюдаются нарушения сознания разной выраженности, лабораторно определяются гипергликемия, кетонурия и кетонемия, метаболический ацидоз (Власенко М.В. та співавт., 2006). Звеньями патогенеза развития ДКА являются дефицит инсулина и дислипидемия, при этом образующиеся кетоновые тела оказывают токсическое влияние на ЦНС, за счет чего и развиваются нарушения сознания вплоть до комы (Кондрацька І.М., 2015). Применение Ксилата у больных с ДКА назначается дополнительно с целью снижения уровня кетоновых тел в крови и улучшения показателей липидного обмена. Ксилитол — это инсулинонезависимый источник энергии, натрия ацетат обеспечивает нормализацию рН крови, входящий в состав препарата комплекс ионов позитивно воздействует на водно-солевой обмен. Подемонстрирован опыт включения Ксилата в комплексную схему лечения 35 больных СД, осложненным ДКА. Поскольку последний имеет осмолярность 610 мОсм/л, была исследована осмолярность крови пациентов при госпитализации (299,09±1,2 мОсм/л) и по окончании курса терапии (298,17±0,8), что позволило констатировать отсутствие значительных изменений данного показателя. После 10-дневного курса лечения уровень кетоновых тел в крови пациентов значительно снизился: 4,80±0,65 (исходно) и 1,95±0,23 ммоль/л (по окончании курса), ацетоуксусной кислоты — 3,07±0,44 против 1,52±0,22 ммоль/л, β-оксимасляной кислоты — 1,73±0,40 и 0,43±0,07 ммоль/л соответственно (р<0,01). Исходя из вышеизложенного, рекомендуется назначение Ксилата при ДКА в дозе 800 мл/сут на протяжении 10 дней. Акцентируется внимание не только на клинической эффективности, но и на его безопасности, прежде всего нейтральности в отношении осмолярности крови (Кондрацька І.М., 2015).
Также изучено влияние Ксилата в схеме лечения тяжелой степени острого панкреатита ― некрозе поджелудочной железы. Одним из звеньев патогенеза в данном случае выступает синдром энтеральной недостаточности, который приводит к эндогенной интоксикации, нарушениям процессов переваривания пищи и всасывания, местного иммунитета в кишечнике, усилению нарушений водно-солевого обмена и др. В наше время не разработаны универсальные методы коррекции этого состояния. В одном из исследований приняли участие 40 больных с некротическим панкреатитом в возрасте 23–68 лет. 28 из них получали Ксилат в составе комплексной схемы лечения, 12 — составили группу сравнения. Уровень глюкозы >7 ммоль/л коррелировал с тяжелым поражением поджелудочной железы, загущением крови, гиперазотемией и дефицитом буферных оснований, то есть метаболические нарушения у пациентов с острым некротическим панкреатитом были сходными с таковыми при ДКА. Исходя из вышеизложенного, применение Ксилата было обусловлено его антикетогенными свойствами, инсулинонезависимым и независимым от глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы путем метаболизма ксилитола, его ролью в качестве источника пентозы для синтеза нуклеиновых оснований. Препарат вводился с 1-го дня терапии в дозе 800 мл в 2 введения. Среди больных, получавших исследуемый препарат, уже на 3-и сутки терапии отмечалось снижение гликемии, уменьшение дефицита буферных оснований (НСО₃^-), в то время как в контрольной группе не констатировано положительной динамики соответствующих показателей. Улучшение метаболических показателей способствовало восстановлению пропульсивной активности кишечника и позволяло раньше начать зондовое энтеральное питание. Таким образом, Ксилат при остром панкреатите позволяет уменьшить выраженность синдрома энтеральной недостаточности и начать зондовое энтеральное питание в более ранние сроки (Коновалов Є.П. та співавт., 2007).
Заключение
Ксилат ― доступный с 2000-х годов на фармацевтическом рынке Украины комплексный инфузионный препарат, эффективный при широком спектре патологических состояний. Данный раствор может применяться при инфекционных заболеваниях и шоке различного генеза, обширных ожогах, выраженной кровопотере и сепсисе для уменьшения выраженности интоксикации, улучшения микроциркуляции, коррекции всех видов обмена веществ. Также он может рекомендоваться для включения в схему лечения при хронических гепатитах больных СД, осложненным ДКА. Ксилат способствует не только снижению уровня кетоновых тел в крови, но и снижению ОХ, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП, а также ощелачиванию крови, не вызывая при этом повышения ее осмолярности (Кондрацька І.М., 2015).

Аналоги Ксилат®