амоксициллин
Пробенецид, фенилбутазон, оксифенбутазон, в меньшей степени — ацетилсалициловая кислота и сульфинпиразон угнетают тубулярную секрецию препаратов пенициллинового ряда, что приводит к удлинению Т_½ и повышению концентрации амоксициллина в плазме крови.
Препараты, оказывающие бактериостатическое действие (антибиотики тетрациклинового ряда, макролиды, хлорамфеникол), могут нейтрализовать бактерицидный эффект амоксициллина. Одновременное применение аминогликозидов возможно (синергический эффект).
Нерекомендованные комбинации
Аллопуринол. Одновременное применение с амоксициллином обусловливает возникновение аллергических реакций.
Дигоксин. Увеличивается всасывание дигоксина, поэтому необходима коррекция дозы.
Дисульфирам. Одновременное применение с амоксициллином противопоказано.
Антикоагулянты. Одновременное применение амоксициллина и антикоагулянтов класса кумаринов может продлить время кровотечения. Необходима коррекция дозы антикоагулянтов. Были сообщения о повышении активности пероральных антикоагулянтов у пациентов, получавших амоксициллин.
Метотрексат. Применение амоксициллина с метотрексатом приводит к увеличению выраженности токсического действия последнего. Амоксициллин снижает почечный клиренс метотрексата, поэтому следует контролировать уровень его концентрации в плазме крови.
Амоксициллин следует с осторожностью применять одновременно с пероральными гормональными контрацептивами, поскольку плазменный уровень эстрогенов и прогестерона может временно уменьшиться, что может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому рекомендуется использовать дополнительные негормональные противозачаточные средства.
Другие виды взаимодействия. Форсированный диурез приводит к снижению концентрации препарата в плазме крови путем увеличения его элиминации.
Появление диареи может приводить к уменьшению абсорбции других лекарственных средств и неблагоприятно влиять на их эффективность.
Влияние на результаты диагностических лабораторных исследований: при определении наличия глюкозы в моче рекомендуется применять ферментативный глюкозооксидазный метод. При применении химических методов обычно наблюдаются ложноположительные результаты.
Амоксициллин может снижать количество эстриола в моче у беременных.
В высоких концентрациях амоксициллин может снизить уровень гликемии. Амоксициллин может влиять на определение белка колориметрическим методом.
Кларитромицин. Кларитромицин не взаимодействует с оральными контрацептивами.
Применение нижеприведенных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.
Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин. Повышение уровня цизаприда, пимозида и терфенадина в плазме крови наблюдалось при их одновременном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала Q–T и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии по типу пируэт. Подобные эффекты отмечались и при сочетанном применении астемизола и других макролидов.
Алкалоиды спорыньи. Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP 3A (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP 3A, которые могут быть повышены путем ингибирования CYP 3A кларитромицином. Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в плазме крови с одновременным повышением риска развития увеита.
Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.
Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но повышая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может не быть достигнут при одновременном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.
Этравирин. Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность в отношении МАC, общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАC следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.
Флуконазол. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.
Ритонавир. Применение ритонавира и кларитромицина приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. C_max кларитромицина повышалась на 31%, C_min — на 182% и AUC — на 77%. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического окна снижения дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо снизить на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не следует применять одновременно с ритонавиром.
Такую же коррекцию дозы следует проводить для пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя одновременно с другими ингибиторами протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир.
Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств
Антиаритмические средства. Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала Q–T. Во время терапии кларитромицином необходимо следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.
СYР 3А. Сочетанное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента СYР 3А, и препарата, главным образом метаболизирующегося СYР 3А, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.
Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, которые получают терапию лекарственными средствами — субстратами СYР 3А, особенно если СYР 3А-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.
Могут потребоваться изменение дозы и, если возможно, тщательный мониторинг плазменых концентраций лекарственного средства, которое метаболизируется СYР 3А, для пациентов, одновременно принимающих кларитромицин.
Известно (или предполагается), что такие препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же СYР 3А изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.
Омепразол. Применение кларитромицина в комбинации с омепразолом приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.
Силденафил, тадалафил и варденафил. Существует вероятность повышения плазменных концентраций ингибиторов ФДЭ (силденафила, тадалафила и варденафила) при их сочетанном применении с кларитромицином, что может потребовать снижения дозы ингибиторов ФДЭ.
Теофиллин, карбамазепин. Существует незначительное, но статистически значимое повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.
Толтеродин. Толтеродин главным образом метаболизируется CYP 2D6. Однако в популяции пациентов без CYP 2D6 метаболизм происходит через CYP 3A4. У этой популяции угнетение CYP 3A4 приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. У таких пациентов снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с кларитромицином.
Триазолбензодиазепины (например алпразолам, мидазолам, триазолам). Следует избегать одновременного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При в/в применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы.
Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются СYР 3А, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP 3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.
Есть данные о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за состоянием пациента, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие виды взаимодействий
Колхицин. Колхицин является субстратом CYP 3A и Р-гликопротеина (P-gp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP 3A и P-gp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение P-gp и CYP 3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо снизить при одновременном применении с кларитромицином для пациентов с нормальной почечной и печеночной функцией. Сочетанное применение кларитромицина с колхицином у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано.
Дигоксин. Дигоксин считается субстратом Р-gp. Известно, что кларитромицин способен угнетать P-gp. При одновременном применении угнетение P-gp может привести к повышению экспозиции дигоксина. Сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови пациентов, принимавших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развивались признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов при его применении с кларитромицином.
Зидовудин. Одновременное применение кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин способен препятствовать абсорбции зидовудина при одновременном приеме, следует соблюдать 4-часовой интервал между приемом кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина у детей не сообщалось.
Фенитоин и вальпроат. Были сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP 3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизирующимися CYP 3A (например фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровня в плазме крови.
Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия
Атазанавир. Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75% для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозы кларитромицина более 1000 мг/сут не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.
Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP 3A4 (например верапамилом, амлодипином, дилтиаземом). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. Наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз при сочетанном применении кларитромицина и верапамила.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин. Комбинированное применение кларитромицина и пероральных противодиабетических средств и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. При одновременном применении с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон, кларитромицин может ингибировать фермент CYP 3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.
Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.
Саквинавир. Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и C_max на 187% по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и C_max кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах и лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые отмечают при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые выявляют при терапии саквинавиром и ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).
Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, следует часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано. Как и другие макролиды, кларитромицин вызывал повышение концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при сочетанном применении этих лекарственных средств. Необходимо наблюдение пациентов в отношении появления признаков и симптомов миопатии.
Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при сочетанном применении кларитромицина с аторвастатином. В случае одновременного применения дозу аторвастатина необходимо максимально снизить. Следует принять соответствующее решение по коррекции дозы препарата или применению статина, который не зависит от метаболизма CYP 3А (например флувастатин или правастатин).
Омепразол. Влияние омепразола на фармакокинетику других лекарственных средств
Всасывание. Пониженная кислотность желудка в период лечения препаратом может увеличивать или уменьшать всасывание препаратов, абсорбция которых зависит от рН желудочного сока.
Кетоконазол, итраконазол, посаконазол, эрлотиниб. Как и в случае других препаратов, подавляющих кислотность желудка, всасывание, а следовательно, и клиническая эффективность таких лекарственных средств, как посаконазол, эрлотиниб, кетоконазол, итраконазол, в период применения омепразола может снижаться. Следует избегать одновременного применения омепразола с посаконазолом и эрлотинибом.
Дигоксин. Одновременное лечение препаратом (20 мг/сут) и дигоксином повышает биодоступность дигоксина на 10%. Редко регистрировались случаи токсичности, вызванной применением дигоксина. Однако следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз омепразола пациентам пожилого возраста. Необходимо усилить терапевтический лекарственный мониторинг дигоксина.
Клопидогрел. В качестве меры предосторожности необходимо избегать одновременного применения омепразола и клопидогрела. При одновременном применении средняя агрегация тромбоцитов снижается на 47% (через 24 ч) и на 30% (на 5-й день).
Метаболизм. Омепразол подавляет CYP 2C19 — основной омепразолметаболизирующий фермент.
Таким образом, метаболизм сопутствующих препаратов, которые также метаболизируются CYP 2C19, таких как диазепам, фенитоин, варфарин (R-варфарин) или другие антагонисты витамина К и цилостазол, может замедляться.
Мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови рекомендуется проводить в течение первых 2 нед после начала лечения препаратом; и в случае, если была коррекция дозы фенитоина, мониторинг и последующую коррекцию дозы препарата необходимо проводить после окончания лечения препаратом.
Рекомендован мониторинг МНО у пациентов, принимающих варфарин или другие антагонисты витамина К; может потребоваться снижение дозы варфарина (или другого антагониста витамина К).
Одновременное применение 20 мг омепразола в сутки, тем не менее, не изменяет время коагуляции у пациентов, длительно применяющих варфарин.
Есть данные, что применение 40 мг омепразола повышает C_max и AUC цилостазола на 18 и 26% соответственно, а одного из его активных метаболитов — на 29 и 69% соответственно.
Омепразол частично метаболизируется также CYP 3А4, но не подавляет этот фермент.
Таким образом, омепразол не влияет на метаболизм препаратов, метаболизирующихся CYP 3A4, таких как циклоспорин, лидокаин, хинидин, эстрадиол, эритромицин и будесонид.
Омепразол в дозе 20–40 мг/сут не влияет значительным образом на любые другие ферменты CYP.
Неизвестный механизм
Такролимус. Есть данные, что одновременное применение омепразола повышает уровень такролимуса в сыворотке крови. Следует проводить усиленный мониторинг такролимуса, а также функции почек (клиренс креатинина), и при необходимости — корректировать дозу такролимуса.
Метотрексат. Есть данные о повышении уровня метотрексата у некоторых пациентов при одновременном приеме с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости применения метотрексата в высоких дозах следует рассмотреть вопрос о временной отмене омепразола.
Атазанавир и нелфинавир. Отмечалось, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными средствами. Клиническая значимость и механизм такого взаимодействия не всегда известны. Повышение рН желудочного сока в течение применения омепразола может изменять всасывание антиретровирусных препаратов. Другой механизм взаимодействия возможен через CYP 2C19. В случае применения некоторых антиретровирусных средств, таких как атазанавир и нелфинавир, отмечаются сниженные уровни последних в плазме крови при одновременном применении с препаратом. Поэтому параллельное применение омепразола и таких препаратов, как атазанавир и нелфинавир, противопоказано.
Саквинавир. Есть данные о повышении уровней в сыворотке крови других антиретровирусных средств, таких как саквинавир. Существуют также другие антиретровирусные препараты, уровни которых в сыворотке крови остаются неизменными при одновременном применении с препаратом.
Влияние других препаратов на фармакокинетику омепразола
Ингибиторы CYP 2C19 и CYP 3A4
Метаболизм. Поскольку омепразол метаболизируется CYP 2C19 и CYP 3A4, препараты, подавляющие CYP 2C19, CYP 3A4 или оба фермента (например кларитромицин и вориконазол), могут приводить к повышению уровней омепразола в плазме крови путем замедления его метаболизма. Одновременное применение вориконазола может приводить к более чем 2-кратному увеличению экспозиции омепразола. Поскольку высокие дозы омепразола переносятся хорошо, коррекция его дозы не требуется в течение временного одновременного применения. Однако следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и в случае, если показано длительное лечение.
Индукторы CYP 2C19, CYP 3A4. Препараты, которые индуцируют CYP 2C19, CYP 3A4 или оба фермента (например рифампицин, зверобой), могут приводить к снижению уровней омепразола в плазме крови путем ускорения его метаболизма.

Аналоги Пилобакт Нео