Гепарин — самый старый антикоагулянт, используемый в клинической медицине. Как ни парадоксально, гепарин был выявлен Джеем Маклином в 1916 г. при попытке выделить тромбопластический фактор. Гепарин — это полисахарид природного происхождения, относящийся к группе гликозаминогликанов (мукополисахаридов). Дальнейшая работа по его изучению, в конечном итоге, привела к введению его в клиническое применение с 1935 г. С тех пор назначение гепарина было изучено для разных показаний к применению и в виде различных модификаций (Eziafa I. Oduah et al., 2016).
Гепарин является основным лекарственным средством и наиболее широко применяемым клиническим антикоагулянтом в мире. Более новые антикоагулянты, полученные для определенного специализированного применения в большинстве медицинских назначений, существенно не вытеснили гепарин и антикоагулянты на его основе. Тем не менее в последнее десятилетие растет озабоченность по поводу безопасности применения Гепарина. Международный гепариновый кризис (гепариновый скандал), который произошел в 2007–2008 гг., был связан с более чем 80 случаями летального исхода только в США. К сожалению, большую часть мировых поставок гепарина получают из одного вида животных — свиней и в одной стране, Китае.
Самый последний подтип гепарина был одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) в 2000-х годах.

Система гемостаза

Кровь у здорового человека свободно циркулирует по артериям и венам. Нормально функционирующий эндотелий сосудов действует как антитромботическая поверхность. При опасных для здоровья и жизни человека условиях происходит запуск системы гемостаза, она сразу же становится активной (каскад реакций). Когда стенка кровеносного сосуда оказывается поврежденной, тромбоциты и фибрин объединяются, чтобы предотвратить кровоизлияние. Хотя быстрый гемостаз необходим для предотвращения потери крови, чрезмерное количество тромбов может привести к серьезным тромботическим осложнениям.
Основным механизмом гемостаза являются агрегация тромбоцитов и адгезия (прилипание) к поврежденному сосуду. Вторичный гемостаз опосредуется плазменными факторами коагуляции, которые подвергаются биохимическому каскаду, приводящему к образованию тромбоцитарных фибриновых сгустков.
Первичный гемостаз — тромбоциты
После повреждения сосудов тромбоциты прилипают к эндотелиальному коллагену, образуя «пробку тромбоцитов», что приводит к первичному гемостазу. Фактор фон Виллебранда способствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Активированный тромбоцит дегранулирует биоактивные вещества, включая серотонин, аденозиндифосфат (АДФ) и тромбоксан А2 (TXA2). Серотонин и тромбоксан А2 обладают сосудосуживающим эффектом. Кроме того, активированные тромбоциты (их рецепторы) связываются с фибриногеном таким образом, что образуется пробка из тромбоцитов (тромбоцитарный тромб). Этот тромб позволяет активированным факторам свертывания крови собираться на его поверхности, а затем следует вторичный гемостаз, включающий плазменный коагуляционный каскад.
Вторичный гемостаз — биохимические каскадные реакции
Вторичный гемостаз включает каскад биохимических реакций. Этот каскад состоит из неактивных зимогенов (или проэнзимов), называемых факторами свертывания крови, которые активируются сериновыми протеазами (то есть фактор X превращается в фактор Xa), которые затем могут активировать последующие факторы свертывания (то есть фактор Xa активирует фактор II с образованием фактор IIa), который в конечном итоге превращает растворимый белок фибриноген в нерастворимый белок фибрин (содержащий сгусток). Существует два традиционных основных вторичных каскадных пути коагуляции: внутренний и внешний. Внутренний путь, который также называют контактным путем, запускается факторами XII и XI. Когда фактор XII контактирует с отрицательно заряженной поверхностью (фосфолипиды в месте повреждения сосудов), то происходит локальное повышение его (фактора) концентрации, который затем автоматически активируется до фактора XIIa. Фактор XIIa затем катализирует превращение прекалликреина в высокомолекулярный кининоген и фактора XI в XIa. Затем эти активации приводят к образованию фактора IXa.
Внешний путь, который также называют путем тканевого фактора, является начальным этапом гемостаза. Взаимодействие тканевого фактора (TF) с фактором VII (проконвертин) запускает внешний путь свертывания крови, образуя комплекс TF-VIIa. Альтернативно также может быть инициирован внешний путь, если моноциты и клетки гладких мышц подвергаются воздействию цитокинов или других медиаторов воспаления. Этот процесс также вызывает высвобождение тканевого фактора. Как только комплекс TF-VIIa сформируется, он преобразует фактор IX в фактор X; фактор IXa в фактор Xa соответственно.
Как только фактор IXa формируется внутренним или внешним путем, генерируется (формируется) комплекс теназы, состоящий из фактора IXa, фактора VIIIa, кальция и фосфолипидов. Этот теназный комплекс активирует фактор X. После образования теназного комплекса образуется протромбиназный комплекс, который состоит из фактора Ха, фактора Va, ионов кальция, анионных тромбоцитарных фосфолипидов. Хотя один фактор Ха может катализировать протромбин (фактор II) в тромбин (фактор IIа), эта активация значительно ускоряется фактором Va и протромбиназным комплексом в целом. Тромбин (фактор свертывания II) — сериновая протеаза, образующаяся в каскаде коагуляции, является важнейшим компонентом системы свертывания крови. Тромбин активирует различные компоненты пути коагуляции, такие как тромбоциты, факторы V, VIII и IX, С-реактивный белок, ингибиторы фибринолиза для усиления каскада коагуляции. И самое главное, тромбин превращает фибриноген в фибрин, в конечном итоге образуя сгусток.
Преобразование из растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин является конечной стадией процесса коагуляции. Фактор XIIIa катализирует сшивание мономеров фибрина, происходит процесс формирования стабилизированного фибринового сгустка. Параллельно активируется фибринолитическая система для контроля размера фибриновых сгустков. В процессе фибринолиза происходит растворение фибрина. Фибринолиз предотвращает закупорку кровеносных сосудов сгустками фибрина. Плазмин является ферментом, ответственным за фибринолиз.
Антитромбин (AT), ранее известный как антитромбин III, является ингибитором сериновых протеаз, который инактивирует различные активированные сериновые протеазы, включая факторы IXa, Xa, комплекс TF-VIIa и тромбин. AT ковалентно связывается с сериновым остатком сериновых протеаз, вызывая их инактивацию. Однако в присутствии Гепарина или гепарансульфата (ГС) способность АТ ингибировать сериновые протеазы заметно усиливается и в этом случае происходит образование комплекса гепарин — АТ — тромбин.
Внутренний и внешний путь ранее рассматривались как независимые пути активации фактора X. Однако в настоящее время считается, что внешний путь инициирует (вызывает) генерацию тромбина (фаза инициации), а внутренний путь усиливает генерацию тромбина (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Фармакодинамика

Гепарин — антикоагулянт прямого действия. Он связывается с антитромбином III и ингибирует процес свертывания крови путем инактивации факторов V, VII, ІХ, Х. При этом нейтрализуется целая цепь факторов, которые активируют свертываемость крови (каликреин, ІХа, Ха, ХІа, ХІІа), нарушается переход протромбина в тромбин. Соотношения анти-Ха активности к анти-IIа активности разных гепаринов различны. Более короткие гепариновые цепи, имеющие низкую молекулярную массу, демонстрируют более высокие отношения анти-Ха/анти-IIа. Молекулярная масса гепарина влияет на механизмы и пути клиренса и может препятствовать применению конкретного гепарина у пациентов с почечной недостаточностью (Onishi A. et al., 2016).

Фармакокинетика

В организме Гепарин хорошо связывается с глобулинами, фибриногеном, липопротеинами низкой плотности. Печень и ретикуло-эндотелиальная система являются местом биотрансформации гепарина, однако его метаболизм не изучен должным образом. Небольшая часть неизмененного гепарина выводится с мочой. Гепарин не подвергается гемодиализу. T_½ — 1,5 ч.
T_½ гепарина из плазмы крови увеличивается с 60 мин (при введении дозы 100 МЕ/кг) до 150 мин (при введении дозы 400 МЕ/кг).

Показания

Гепарин показан для профилактики и лечения венозных тромбозов и дальнейшего их распространения, профилактики послеоперационных глубоких венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии, а также для предотвращения свертывания крови в артериальной и сердечной хирургии. В кардиологии он используется для предотвращения эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и в качестве дополнительной антитромбиновой терапии у пациентов с нестабильной стенокардией и/или инфарктом миокарда без зубца Q (то есть синдром острой коронарной артерии без подъема сегмента ST), у пациентов, которые получают гликопротеин (IIb/IIIa) — мембранный белок, играющий важную роль в агрегации тромбоцитов, являющийся мишенью антитромботических препаратов. Кроме этого, гепарин применяется для предотвращения свертывания крови во время диализа и хирургических процедур, способствуя предотвращению коагуляции при переливании крови in vitro и в образцах крови, взятых для лабораторных исследований.
Помимо использования его в качестве антикоагулянта, с годами повышается интерес к потенциальному применению Гепарина для других медицинских целей. Эти области применения варьируют от противовоспалительного и противоопухолевого лечения до профилактики инфекционных заболеваний и применения в качестве наноносителей для доставки лекарств (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Пути введения

Гепарин необходимо вводить парентерально, так как он не всасывается через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Обычно его вводят внутривенно или глубоко подкожно. Действие его наступает сразу после внутривенной инъекции, но после подкожной инъекции — через 20–60 мин.
Сравнение антикоагулянтов
При выборе антикоагулянтных препаратов важными факторами являются их стоимость, доступность антидотов, путь введения, безопасность и эффективность. Двумя другими критическими факторами являются их терапевтические показания к применению и противопоказания.
Гепарины намного дешевле, чем прямые ингибиторы. Гепарины остаются препаратами выбора. Путь введения — еще один важный фактор, который следует учитывать при выборе антикоагулянта. Гепарины обычно используются в терапии венозной тромбоэмболии в ее острой фазе.

Заключение

В течение столетия с момента своего открытия Гепарин успешно применялся и продолжает оставаться одним из наиболее часто применяемых антикоагулянтов. На сегодня существует масса успешных открытий в понимании механизмов действия и спектра биологической активности гепарина. Учеными были продемонстрированы новые данные о потенциальных путях в биоинженерии и синтезе гепарина и гепариноподобных молекул. Все исследования были направлены на удовлетворение текущей потребности в безопасности и смягчение проблемы нехватки нынешних поставок гепарина. Несмотря на массу достижений в этой области, существует огромный спектр направлений для дальнейшего изучения. К некоторым из них относятся лучшее понимание структурно-функциональных связей самого соединения, потенциальная диверсификация соединения для включения его молекулы в структуру противоопухолевых, противовоспалительных лекарственных средств и/или внедрение Гепарина в терапию инфекционных заболеваний. Модификация поверхности наночастиц Гепарином может также применятся в диагностических и терапевтических целях в области онкологии. Наномедицина — новое направление в медицине, и здесь все еще необходимы дополнительные исследования в отношении безопасности и эффективности как на доклиническом, так и на клиническом уровнях (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Аналоги Гепарин-Индар