Калетра (Kaletra)

действующие вещества: лопинавир, ритонавир;

1 мл раствора содержит 80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира;

вспомогательные вещества: полиоксил 40 гидрогенизированного масла касторового, вода очищенная, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахарин, калия ацесульфам, кислота лимонная безводная, этанол, пропиленгликоль, левоментол, повидон, глицерин, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор «Магнасвит», масло мяты перечной, ароматизатор ванильный, ароматизатор хлопковый кондитерский.

Раствор для перорального применения.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от светло-желтого до золотистого цвета, который фактически не содержит посторонних частиц.

Антивирусные средства для системного применения. Антивирусные средства для лечения ВИЧ инфекций, комбинации.

Код АТС J05A R10.

Фармакодинамика.

Лопинавир — ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 — предотвращает расщепление gag pol полипротеина, приводя к продуцированию незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир — это пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаз для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, способных инициировать новые циклы инфицирования. Ритонавир имеет селективное сродство к ВИЧ-протеазе и низкую ингибирующую активность против человеческих аспартилпротеаз.

Антивирусная активность in vitro

Антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в остроинфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. При отсутствии сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация (EC₅₀) лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека средняя EC₅₀ лопинавира против ВИЧ-1_IIIB в клетках МТ4 составляла от 17 до 102 нМ соответственно. При отсутствии сыворотки крови человека средняя EC₅₀ лопинавира составляла 6,5 нМ против нескольких клинических изолятов ВИЧ-1.

Резистентность

В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 был пассирован в условиях in vitro только с лопинавиром и с лопинавиром плюс ритонавир с показателями концентрации, отражающими интервал плазменных концентраций, которые наблюдаются при терапии лопинавиром/ритонавиром. Анализ генотипа и фенотипа вирусов, отобранных в этих пассажах, позволяет предположить, что присутствие ритонавира в таких концентрациях не имеет измеряемого влияния на селекцию лопинавир-резистентных вирусов. В общем, характеризация в условиях in vitro фенотипической перекрестной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы позволяет предположить, что пониженная чувствительность к лопинавиру тесно коррелирует с пониженной чувствительностью к ритонавиру и индинавиру, но с пониженной чувствительностью к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру такая тесная корреляция отсутствует.

Перекрестная резистентность

Определяли активность других ингибиторов протеазы против изолятов, которые обнаруживали прирост резистентности к лопинавиру после терапии лопинавиром/ритонавиром у пациентов, которых ранее лечили ингибиторами протеазы:

Присутствие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы была проанализировано на 18 изолятах, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, которых ранее лечили ингибиторами протеазы, продемонстрировавших увеличение резистентности к лопинавиру в рамках трех исследований лопинавира/ритонавира фазы II и одного исследования фазы IIІ. В среднем ЕС₅₀ лопинавира этих 18 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, была в 6,9–63 раза выше, чем ЕС₅₀ против ВИЧ «дикого» типа соответственно. В целом изоляты, выделенные после резкого повышения вирусной нагрузки, проявляли такую же перекрестную резистентность (если перекрестная резистентность была на исходном уровне) или развивали новую существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру и атазанавиру. Было отмечено умеренное снижение активности ампренавира со средним увеличением ЕС₅₀ изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 3,7–8 раз соответственно. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавиру со средним увеличением ЕС₅₀ изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9–1,8 раз по сравнению с ЕС₅₀ против ВИЧ «дикого» типа соответственно.

Генотипические корреляты пониженной фенотипической чувствительности к лопинавиру в вирусах, которые появились под действием других ингибиторов протеазы

Оценивалась антивирусная активность лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у больных, у которых, несмотря на предыдущее лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы, количество РНК ВИЧ составляло более 1000 копий/мл. В этой группе снижение чувствительности in vitro к лопинавиру обуславливало такие мутации в протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M.

Изменения на ЭКГ

Интервал QTcF был оценен в рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом и с активным контролем исследовании (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) на 39 здоровых взрослых добровольцах, с 10 измерениями через 12 часов на 3-й день. Максимальная средняя (95% верхнего доверительного интервала) разница от плацебо в значениях QTcF составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/100 мг дважды в сутки и надтерапевтической дозы 800/200 мг дважды в сутки для лопинавира/ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мсек до 9,5 мсек, которое индуцируется высокими дозами лопинавира/ритонавира (800/200 мг дважды в сутки), способствует пролонгации QT. Два режима привели к экспозиции на третий день со значением примерно в 1,5 и 3 раза выше, чем те, которые наблюдались с постоянной рекомендованной дозой лопинавира/ритонавира (один или два раза в сутки). При этом наблюдалось увеличение QTcF> 60 мсек по сравнению с базовым или увеличение интервала QTcF, не превышало потенциально клинически значимый порог 500 мсек.

Умеренное удлинение интервала PR также отмечалось у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в таком же исследовании на третий день. Средние отклонения от базового для интервала PR, расположились от 11,6 мсек до 24,4 мсек в 12-часовом интервале. Максимальный интервал PR составил 286 мсек, и блокада сердца второй или третьей степени не наблюдалась.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц; при этом не было получено достоверной разницы между параметрами в этих двух группах. Лопинавир почти полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболический распад лопинавира, и, таким образом, приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови. При сравнении результатов различных исследований показано, что при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки ВИЧ-инфицированным пациентам средняя концентрация лопинавира при равновесном состоянии выше в 15–20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7% от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг два раза в сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация ЕС₅₀ лопинавира примерно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Таким образом, противовирусная активность препарата Калетра обусловлена ​​наличием лопинавира.

Всасывание

Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки в течение 2-х недель без ограничения в еде приводило к максимальной концентрации лопинавира в плазме крови 12,3 ± 5,4 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 4 часа после введения. Средняя концентрация при равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 часов после введения составляла в среднем 113,2 ± 60,5 мкг/ч/мл. Величина абсолютной биологической доступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном введении

При введении раствора лопинавира/ритонавира в этих условиях AUC и С_max для лопинавира увеличивались на 80% и 54%. Введение лопинавира/ритонавира вместе с жирной пищей (872 ккал, 56% жиров) приводило по сравнению с применением натощак к увеличению AUC и С_max для лопинавира соответственно на 97% и 43% при введении капсул и на 130% и 56% при введении раствора. Для увеличения биодоступности и минимизации колебаний фармакокинетических параметров лопинавира/ритонавира рекомендуется принимать вместе с пищей.

Распределение

При равновесном состоянии примерно 98–99% лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир способен связываться как с α-1-ацидгликопротеином, так и с альбумином, но сродство лопинавира к α-1-ацидгликопротеину больше. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки связывание лопинавира с белками при равновесном состоянии остается постоянным при широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Биотрансформация

Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется путем окисления. Лопинавир интенсивно метаболизируется в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности фермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым тормозит распад лопинавира и обуславливает увеличение его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченым 14^С-лопинавиром показали, что после введения людям однократной дозы лопинавира/ритонавира 400/100 мг, 89% от общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено материнской субстанцией. У человека идентифицировано по крайней мере 13 окислительных метаболитов лопинавира. 4-оксо- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, однако представляют лишь незначительные количества общей радиоактивности плазмы. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет свой метаболический распад и, вероятно, ускоряет метаболизм лопинавира. При введении повторных доз концентрация лопинавира перед следующим дозировкой уменьшается, стабилизация концентрации достигается приблизительно от 10 дней до 2 недель.

Выведение

После введения 14^С-лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг вместе с мочой и каловыми массами выводилось соответственно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% 14^С-лопинавира от введенной дозы. В неизмененном виде находилось 2,2% и 19,8% лопинавира соответственно в моче и фекалиях. После многократного введения препарата в неизмененном виде с мочой выводится менее 3% лопинавира введенной дозы. Период полувыведения (снижение от максимальной до минимальной концентрации препарата в равновесном состоянии) лопинавира течение 12-часового перерыва между приемами препарата в среднем составляет 5–6 часов, а воображаемый общий клиренс (CL/F) лопинавира равен 6–7 л/ч.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетика приема лопинавира/ритонавира в форме приема раствора в дозах 300 мг/75 мг/м² два раза в сутки и 230 мг/57,5 ​​мг/м² два раза в сутки была изучена в 53 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Устойчивые средние уровни AUC, С_max и С_min составляли 72,6 ± 31,1 мкг*ч/мл, 8,2 ± 2,9 мкг/мл и 3,4 ± 2,1 мкг/мл соответственно после приема лопинавира / ритонавира в пероральном растворе в дозах 230 мг/57,5 ​​мг/м² без невирапина (n = 12) и 85,8 ± 36,9 мкг*ч/мл, 10,0 ± 3,3 мкг/мл и 3,6 ± 3 5 мкг/мл соответственно после приема лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 300 мг/75 мг/м² с невирапином (n = 12). Данный режим дозирования обеспечил концентрации лопинавира в плазме, подобные таковым у взрослых пациентов, получавших 400 мг/100 мг дважды в сутки без невирапина. Лопинавир/ритонавир не следует применять один раз в сутки детям.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика у пожилых пациентов не изучалась, но никаких различий, зависящих от возраста или наследственности не обнаружено.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не была изучена у больных с почечной недостаточностью, однако почечный клиренс лопинавира незначителен, уменьшение общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

Стойкие фармакокинетические параметры лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, сравнивались с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Во время многократного изучения определялись дозы лопинавира/ритонавира 400 мг/100 мг два раза в сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общих концентраций лопинавира примерно на 30%, которое не имело клинического значения.

ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 14 дней — в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

• Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к любому неактивному компоненту препарата.
• Тяжелое нарушение функции печени.
• Калетра содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами фермента CYP3A цитохрома Р450. Лопинавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A и повышение концентрации которых в плазме крови может привести к появлению серьезных и/или угрожающих жизни реакций. В перечень таких лекарственных средств входят:

повышение уровня сопутствующих лекарственных средств:

Антагонист α₁-адренорецепторов.

Альфузозин. Повышается концентрация альфузозина в плазме крови, что может привести к тяжелой артериальной гипотензии.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям.

Антиаритмические средства.

Амиодарон, дронедарон. Повышается концентрация амиодарона и дронедарона в плазме крови, как следствие, повышение риска аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Антибиотики.

Фусидовая кислота. Повышается концентрация фусидовой кислоты в плазме крови. Одновременное применение с фусидовой кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях.

Противораковые средства.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Кроме того, увеличение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги.

Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме может увеличить частоту возникновения серьезных и/или угрожающих жизни реакций.

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса минимум на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по применению лекарственного средства Венетоклакс).

Противоподагрические средства.

Колхицин. Повышается концентрация колхицина в плазме крови, что может привести к развитию серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением работы почек и/или печени.

Антигистаминные средства.

Астемизол, терфенадин. Повышаются концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышается риск серьезных аритмий, вызванных этими веществами.

Антипсихотические/нейролептические средства.

Луразидон. Повышается концентрация луразидона в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям.

Пимозид. Повышается концентрация пимозида в плазме крови. Как следствие, повышение риска серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этим веществом.

Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.

Блонансерин. Одновременное применение с блонансерином противопоказано.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Повышение концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови может вызвать острую эрготоксичнисть, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Повышается концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышается риск возникновения серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Элбасвир/гразопревир. Повышается риск увеличения уровня АЛТ.

Гиполипидемические средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Ловастатин, симвастатин. Повышается концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингибитор микросомального белка — переносчика триглицеридов.

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5).

Аванафил. Повышается концентрация аванафила в плазме крови.

Силденафил. Противопоказан только в случае применения для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышает концентрацию силденафила в плазме крови. Поэтому повышен риск развития побочных реакций со стороны силденафила, включая гипотензию и обмороки.

Варденафил. Повышается концентрация варденафила в плазме крови.

Седативные/снотворные средства.

Пероральный мидазолам, триазолам. Повышаются концентрации перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности, вызванных этими веществами. Предостережение относительно парентерального применения мидазолама см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

β₂-адреномиметики (длительного действия).

Сальметерол. Ожидается увеличение концентраций в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Эта комбинация может привести к повышению риска нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с сальметеролом, включая удлинение QT, учащенное сердцебиение и синусовую тахикардию.

Калетра, раствор для приема внутрь, противопоказан детям до 14 дней, пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, пациентам, которые лечатся дисульфирамом или метронидазолом, и беременным женщинам, так как возможна токсичность из-за наличия пропиленгликоля в растворе.

Уменьшение уровня лекарственного средства лопинавира/ритонавира

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный. Существует риск того, что растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект лопинавира и ритонавира

Калетра содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение лопинавира/ритонавира и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может привести к увеличенных плазменных концентраций других лекарственных средств, что может увеличить или удлинить их терапевтическое действие и побочные реакции. Калетра не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинических условиях.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует свой собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также с помощью глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможного снижения их эффективности при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром.

Лекарственные средства, которые противопоказаны именно в связи с ожидаемой степенью взаимодействия и возможностью развития серьезных нежелательных явлений, перечисленные в разделе Противопоказания.

Известны и теоретические взаимодействия с выбранными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны в следующей таблице.

Если другое не указано, исследования, указанные ниже, проводились с применением рекомендованной дозы лопинавира/ритонавира (т.е. 400/100 мг дважды в сутки)

Антиретровирусные препараты.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ).

Ставудин и ламивудин. Концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется при одновременном применении лопинавира/ритонавира и ставудина или ламивудина. Коррекция дозы не требуется.

Диданозин. Диданозин вместе с таблетками лопинавир/ритонавир необходимо принимать натощак.

Зидовудин и Абакавир. Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронизацию, поэтому он уменьшает концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна.

Тенофовир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с тенофовиром (300 мг 1 раз в сутки) приводит к увеличению уровня тенофовира на 32% без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовира могут потенциировать возникновение связанных с тенофовиром побочных реакций, включая нарушение функции почек.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозите и редко — о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Эфавиренз. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 20% при одновременном применении лопинавира/ритонавира (500/125 мг 1 раз в сутки) с эфавирензом (600 мг 1 раза в сутки). Доза таблеток лопинавира/ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом эфавирензом. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с эфавирензом.

Невирапин. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 27% при одновременном применении с невирапином (200 мг 2 раза в сутки). Доза таблеток лопинавира/ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом невирапин. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с невирапином.

Этравирин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина может уменьшать концентрацию этравирина в плазме крови на 35%, концентрация лопинавира в плазме крови не меняется. Коррекция дозы не требуется.

Рилпивирин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и рилпивирина может увеличивать концентрацию рилпивирина в плазме крови на 52%, концентрация лопинавира в плазме крови не меняется. Коррекция дозы не требуется.

Делавердин. Делавердин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

ВИЧ антагонист хемокинового рецептора CCR5.

Маравирок. Одновременное применение маравирока и лопинавира/ритонавира увеличивает уровне маравирока в плазме крови на 295%. Доза маравирока должна быть уменьшена до 150 мг 2 раза в сутки во время одновременного применения с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг два раза в сутки.

Ингибиторы интегразы.

Ралтегравир. Клинические исследования показали, нет клинически значимого взаимодействия между лопинавиром/ритонавиром и ралтегравиром. Коррекция дозы не требуется.

Совместное применение с другими ингибиторами протеазы ВИЧ.

В соответствии с действующими протоколов лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы обычно не рекомендуется.

Ампренавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации ампренавира (ампренавир 750 мг 2 раза в сутки). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира/ритонавира необходимо будет повысить при сопутствующем применении с ампренавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или с пониженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром.

Фосампренавир. Совместное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) с фосампренавир/ритонавиром (700/100 мг 2 раза в сутки) обуславливает значительное снижение концентраций ампренавира. Одновременное применение увеличенных доз фосампренавира (1400 мг SPC 2 раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг SPC 2 раза в сутки) у пациентов, имеющих опыт применения терапии ингибиторами протеазы ингибиторами протеазы приводило к большей частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению уровней триглицеридов при комбинированном режиме лечения без повышения вирусологической эффективности, если сравнивать со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Индинавир. При одновременном приеме индинавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и лопинавира/ритонавира отсутствуют изменения площади под фармакокинетической кривой (AUC) индинавира, увеличивается его минимальная концентрация в 3,5 раза и снижается максимальная концентрация по сравнению с приемом одного индинавира в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Надлежащие дозы для этой комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не устанавливались.

Саквинавир. При совместнм применение саквинавира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром дальнейшего увеличения концентраций саквинавира в плазме крови не наблюдалось. Коррекция дозы не требуется.

Типранавир/ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется поскольку уменьшается концентрация лопинавира в плазме крови на 55%.

Нелфинавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации нелфинавира (нелфинавир 1000 мг 2 раза в сутки). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира/ритонавира необходимо будет повысить при сопутствующем применении с нелфинавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или с пониженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром.

Ритонавир. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром AUC и C_min лопинавира увеличивались на 33% и 64% соответственно.

Средства, снижающие кислотность желудка.

Омепразол, ранитидин. Изменение дозы лопинавира/ритонавира не требуется.

Антагонисты α₁-адренорецепторов.

Альфузозин. В связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций альфузозина. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и альфузозина противопоказано, учитывая возможное увеличение связанной с альфузозин токсичности, включая артериальную гипотонию.

Анальгетики.

Фентанил. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и лопинавира/ритонавира рекомендуется тщательно следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая угнетение дыхания и седативный эффект.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. В связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Одновременное назначение лопинавира/ритонавира с ранолазином противопоказано.

Антиаритмические препараты.

Амиодарон, Дронедарон. Концентрации амиодарона и дронедарона могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона или дронедарона противопоказано, поскольку в таких случаях может увеличиваться риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Дигоксин. Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с угнетением P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Повышенный уровень дигоксина может со временем уменьшаться с ростом индукции P-гликопротеина. В случае совместного применения лопинавира/ритонавира и дигоксина следует быть осторожными и, по возможности, осуществлять мониторинг концентраций дигоксина в крови. Следует быть внимательным, назначая лопинавир/ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку предполагается, что острое ингибирующее действие ритонавира на P-гликопротеин будет существенно повышать уровень дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, которые уже принимают лопинавир/ритонавир, вероятно, приведет к меньшему, чем ожидается, повышению концентраций дигоксина.

Бепридил, лидокаин системного действия и хинидин. Концентрации этих препаратов увеличиваются при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными и, по возможности, осуществлять терапевтический лекарственный мониторинг концентраций лекарственных средств.

Антибиотики. Кларитромицин. Ожидается увеличение AUC кларитромицина в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) следует рассмотреть возможность снижения дозы кларитромицина. Следует соблюдать осторожность при назначении кларитромицина одновременно с лопинавиром/ритонавиром пациентам с нарушением функции печени или почек.

Антинеопластические средства.

Абемациклиб. Концентрация абемациклиба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и лопинавира/ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по применению абемациклиба. Требуется тщательное наблюдение относительно возникновения возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызвать серьезные побочные эффекты, в том числе судороги. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и апалутамида противопоказано.

Афатиниб. Ожидается умеренное увеличение AUC концентрации афатиниба в плазме крови. Степень увеличения зависит от времени приема ритонавира. Связано с угнетением BCRP (белка резистентности рака молочной железы/ABCG2) и острым угнетением P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении афатиниба в сочетании с лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по применению афатиниба. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб.

Церитиниб. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении церитиниба в сочетании с лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по применению церитиниба. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиниб.

Большинство ингибиторов тирозинкиназы, такие как дасатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин. При одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует проводить тщательное наблюдение на предмет переносимости этих противораковых средств.

Энкорафениб и ивосидениб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как пролонгация QT-интервала.

Ибрутиниб. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Одновременное назначение ибрутиниба и лопинавира/ритонавира может увеличивать экспозицию ибрутиниба, что потенциально может повысить риск возникновения токсичности, включая риск возникновения синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и лопинавира/ритонавира.

Если польза от одновременного применения будет превышать риск, дозу ибрутиниба необходимо уменьшить до 140 мг и внимательно следить за состоянием пациента относительно появления признаков токсичности.

Нератиниб. Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и лопинавира/ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность.

Венетоклакс. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Одновременное назначение венетоклакса и лопинавира/ритонавира может увеличивать показатели экспозиции венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса минимум на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A. Пациентов следует тщательно контролировать относительно проявлений любой токсичности, связанной с венетоклаксом.

Для получения рекомендаций относительно дозирования венетоклакса, нилотиниба и дасатиниба обратитесь к Инструкции по применению этих лекарственных средств.

Антикоагулянты. Варфарин. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром может изменять концентрации в связи с индуцированием CYP2C9. Рекомендуется наблюдать за МНО (международным нормализованным соотношением).

Ривароксабан. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ривароксабана может увеличивать экспозицию ривароксабана, что приводит к увеличению риска кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающим терапию лопинавиром/ритонавиром.

Ворапаксар. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться на 153% в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Противоэпилептические препараты.

Фенитоин. Концентрация фенитоина в равновесном состоянии умеренно снижается в связи с индуцированием CYP2C9 и CYP2C19 лопинавиром/ритонавиром. Концентрация лопинавира снижается в связи с индуцированием CYP3A фенитоином. Следует соблюдать осторожность при назначении фенитоина в сочетании с лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром нужно следить за уровнями фенитоина. При одновременном применении с препаратом фенитоин возможно предусмотреть увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось.

Карбамазепин и фенобарбитал. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови может увеличиваться в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индуцированием CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует соблюдать осторожность при назначении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с лопинавиром/ритонавиром. Уровни карбамазепина и фенобарбитала нужно контролировать при одновременном приеме препарата с лопинавир/ритонавиром. При одновременном применении с карбамазепином или фенобарбиталом можно предусмотреть увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось.

Ламотриджин и вальпроат. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ламотриджина было связано с сокращением AUC ламотриджина на 50%, в связи с индуцированием глюкуронизации ламотриджина. За пациентам нужно вести тщательное наблюдение на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении лопинавира/ритонавира и вальпроевой кислоты. Для пациентов, которые начинают или прекращают прием лопинавира/ритонавира во время приема поддерживающей дозы ламотриджина может понадобиться повышение дозы ламотриджина в случае одновременного применения с лопинавиром/ритонавиром или снижение дозы лопинавира/ритонавира. Итак, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови, особенно в начале совместного применения с лопинавиром/ритонавиром и в течение первых 2 недель после начала или отмены лопинавира/ритонавира, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина. Для пациентов, которые уже принимают лопинавир/ритонавир и начинают принимать ламотриджин корректировка дозы до рекомендованного увеличения дозы ламотриджина не требуется.

Антидепрессанты и анксиолитики.

Тразодон. Совместное применение малых доз ритонавира (200 мг два раза в день) вместе с разовой дозой тразодона приводит к увеличению концентрации тразодона в плазме крови (AUC увеличивается в 2,4 раза). После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обмороки. Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавира/ритонавира аналогичное увеличение экспозиции тразодона. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью и нужно рассмотреть возможность снижения дозы тразодона.

Противогрибковые средства.

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир/ритонавир может повышать концентрации кетоконазола и итраконазола в плазме крови за счет угнетения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг / сут) не рекомендуются.

Вориконазол. Концентрация вориконазола может уменьшаться. Одновременного применения вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), содержащейся в препарате Калетра, следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска не свидетельствует в пользу применения вориконазола пациентом.

Средства для лечения подагры.

Колхицин. Ожидается увеличение концентрации колхицина в 3 раза при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в связи с угнетением P-гликопротеина и/или CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с колхицином у пациентов с нарушением функции почек и/или печени противопоказано в связи с возможным развитием серьезных и/или угрожающих жизни реакций, связанных с колхицином, таких как нейромускулярная токсичность (включая рабдомиолиз ). Если пациентам с нормальной функцией почек и печени рекомендуется терапия лопинавиром/ритонавиром, рекомендуется снижение дозы колхицина или прекращение его применения. Следует ознакомиться с инструкцией по применению колхицина.

Антигистаминные лекарственные средства.

Астемизол, терфенадин. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций астемизола и терфенадина. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку может возникнуть риск появления серьезной аритмии.

Антибактериальные средства.

Фусидовая кислота. Концентрация фусидовой кислоты может увеличиваться в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фусидовой кислотой противопоказано для применения в дерматологической практике в связи с повышенным риском побочных эффектов, связанных с фусидовой кислотой, особенно рабдомиолизом. При применении для лечения инфекций костей и суставов, когда совместного применения этих препаратов не избежать, настоятельно рекомендуется внимательно наблюдать за пациентом на предмет возможных нежелательных явлений со стороны мышц.

Противотуберкулезные препараты.

Бедаквилин. При одновременном применении бедаквилина 400 мг однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в сутки в течение 24 суток концентрация бедаквилина в плазме крови (AUC) увеличивается на 22% за счет угнетения CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Необходимо осторожно применять бедаквилин одновременно с ритонавиром и только в случае, когда польза от одновременного применения будет превышать риск. Рекомендуется более часто осуществлять мониторинг электрокардиограмм и мониторинг уровня трансаминаз.

Деламанид. При одновременном применении деламанида (100 мг два раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (400/100 два раза в сутки), концентрация деламанида и его активного метаболита DM-6705 повышалась на 22 и 30% соответственно. Учитывая риск пролонгации QTc, ассоциированной с DM-6705, если одновременное применение деламанида с лопинавиром/ритонавиром необходимо, рекомендуется провода мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Рифабутин. При одновременном применении рифабутина (150 мг 1 раз в сутки) с лопинавиром/ритонавиром в течение 10 дней C_max и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раза соответственно. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю (например, в понедельник, среду и пятницу). Необходим усиленный мониторинг на предмет связанных с рифабутинам нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит в связи с ожидаемым повышением AUC рифабутина. Пациентам, которые не переносят дозу 150 мг три раза в неделю, рекомендуется снижение дозы рифабутина до 150 мг два раза в неделю. Следует помнить, что доза 150 мг два раза в неделю может не обеспечивать оптимальной AUC рифабутина, приводя, таким образом, риску возникновения резистентности к рифабутину и, как следствие, неэффективному лечению. Корректировать дозу лопинавира/ритонавира не требуется.

Рифампицин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с рифампицином не рекомендуется, поскольку наблюдаться существенное снижение концентраций лопинавира в связи с индуцированием CYP3A рифампицином. Корректировка дозы лопинавира/ритонавира до 400 мг/400 мг (то есть лопинавир/ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) дважды в сутки позволило устранить индуцирующее действие рифампицина на CYP 3A4. Однако такая корректировка дозы может быть связано с повышением уровней АЛТ/АСТ и с увеличением частоты расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Следовательно, такой комбинации следует избегать, если только в ней нет четкой необходимости. Если такого одновременного применения препаратов избежать не возможно, увеличенные до 400 мг/400 мг дважды в сутки дозы лопинавира/ритонавира могут назначаться в комбинации с рифампицином при условии тщательного наблюдения за безопасностью и концентрацией препарата в крови. Дозу лопинавира/ритонавира нужно повышать постепенно только после начала приема рифампицина.

Антипсихотические средства.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидона вследствие угнетения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное назначение с луразидоном противопоказано.

Пимозид. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации пимозида в крови. Одновременное применение этих препаратов может повысить риск возникновения серьезных гематологических нарушений и других серьезных побочных реакций.

Кветиапин. В связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций кветиапина. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и кветиапина противопоказано, поскольку может привести к повышению токсичности, связанной с кветиапином.

Бензодиазепины. Мидазолам. Лопинавир/ритонавир не следует назначать в комбинации с мидазоламом, который принимается перорально, или назначать с осторожностью с мидазоламом для парентерального введения в связи с повышением AUC мидазолама в 13 раз при его пероральном приеме и в 4 раза при парентеральном введении. В случае назначения лопинавира/ритонавира в комбинации с мидазоламом для парентерального введения, применение такой комбинации должно происходить в отделении интенсивной терапии или аналогичном учреждении, которое обеспечивает возможность тщательного клинического мониторинга и лечения в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Нужно рассмотреть возможность корректировки дозы мидазолама, особенно в случае введения более чем одной дозы мидазолама.

Сальметерол. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано (см. «Противопоказания»).

Блокаторы кальциевых каналов.

Фелодипин, нифедипин, никардипин. Лопинавир/ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови в связи с угнетением CYP3A. При одновременном применении этих лекарственных средств с лопинавиром/ритонавиром рекомендуется клинический мониторинг терапевтического эффекта и побочных эффектов.

Кортикостероиды.

Дексаметазон. Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индуцированием CYP3A дексаметазоном. При одновременном применении лопинавира/ритонавира с дексаметазоном рекомендуется проводить клинический мониторинг антивирусного эффекта.

Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон. При одновременном применении флутиказона пропионата интраназально в дозе 50 мкг 4 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови и снижение уровня кортизола на 86%. Большее влияние ожидается при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о явлениях, связанных с системным действием кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также может быть характерно и для других кортикостероидов, которые метаболизируются путем СYP3A4, например будесонида и триамцинолона. Итак, одновременное применение лопинавира/ритонавира и глюкокортикоидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не перевешивает риски возникновения явлений, связанных с системным действием глюкокортикоидов. Нужно рассмотреть возможность снижения дозы глюкокортикоидов с тщательным мониторингом местных и системных явлений или переход на глюкокортикоиды, которые не являются субстратами CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикоидов может потребоваться более длительное, чем обычно, постепенное снижение дозы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы.

Аванафил. Одновременное применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки с аванафилом приводило к повышению концентрации аванафила в плазме крови (AUC) в 13 раз в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение аванафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Тадалафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 2 раза в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Силденафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 11 раз в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир, с тщательным мониторингом относительно возникновения побочных явлений, включая такие, как артериальная гипотензия, синкопе, изменения зрения и пролонгированная эрекция. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.

Варденафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с варденафилом противопоказано. Поскольку концентрация варденафила в крови увеличивается в 49 раз, в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона.

Элаголикс. Одновременное применение элаголикса с лопинавиром/ритонавиром может увеличить экспозицию элаголикса вследствие ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении элаголикса, такие как суицидальные намерения и повышение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, что может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира. Обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства элаголикс относительно дозировки при применении с сильными CYP3A4 ингибиторами.

Ингибиторы киназы (также см. Антинеопластические средства выше).

Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с лопинавиром/ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин. Плазменные концентрации могут увеличиваться из-за подавления CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, так как это может привести к острой эрготоксичности, в том числе вазоспазму и ишемии.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Плазменная концентрация цизаприда может увеличиваться вследствие угнетения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку может повыситься риск возникновения серьезной аритмии.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Элбасвир/гразопревир. Плазменные концентрации могут увеличиваться вследствие угнетения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Глекапревир/пибрентасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и лопинавира/ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира в плазме крови.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него. Для паритапревира повышается AUC в 2,17 раза, C_max в 2,04 раза, C_min в 2,36 раза. Экспозиция паритапревира может увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение не рекомендуется.

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Концентрация софосбувиар, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1/3 лопинавиром/ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревира считается клинически значимым. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир/ритонавир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир.

Боцепревир. Одновременное применение боцепревира (800 мг 3 раза в сутки) и лопинавира/ритонавира привело к снижению AUC боцепревира на 45% и AUC лопинавира на 34%. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира и боцепревира.

Симепревир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира может увеличивать концентрацию симепревира в плазме крови в 7,2 раза. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира.

Телапревир. Одновременное применение телапревира 750 мг 3 раза в сутки и лопинавира/ритонавира приводит к снижению AUC телапревира на 54%, максимальная и минимальная концентрации в плазме крови снижается на 53% и 52% соответственно, в то время как данные лопинавира не изменяются. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир/ритонавир и телапревир.

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Пациентам, получающим терапию лопинавиром/ритонавиром, не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, в свою очередь, может привести к уменьшению клинической эффективности и развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, нужно его отменить и, по возможности, проверить уровни вирусной нагрузки. После отмены зверобоя продырявленного, уровни лопинавира и ритонавира могут повыситься. Может потребоваться корректировка дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение как минимум 2 недель после прекращения лечения с использованием зверобоя продырявленного Итак, можно безопасно начинать прием лопинавира/ритонавира через 2 недели после отмены зверобоя продырявленного.

Иммуносупрессанты.

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус. Одновременный прием с лопинавиром/ритонавиром может повысить их концентрации в крови вследствие индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется чаще определять терапевтическую концентрацию этих препаратов к стабилизации плазменных уровней этих лекарственных средств.

Гиполипидемические средства.

Ловастатин и симвастатин. Комбинация этих веществ с лопинавиром/ритонавиром противопоказана, поскольку при одновременном применении значительно повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в крови вследствие индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызвать миопатии, в том числе рабдомиолиз.

Ломитапид. Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают экспозицию ломитапида примерно в 27 раз. Ожидается, что ингибирование CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром будет повышать концентрацию ломитапида. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ломитапидом противопоказано.

Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном применении с аторвастатином отмечалось увеличение максимальной концентрации и AUC аторвастатина в среднем в 4,7 и 5,9 раза соответственно. Комбинация лопинавира/ритонавира с аторвастатином не рекомендуется. Если существует несомненная потребность в применении аторвастатина, следует принимать наименьшую возможную дозу аторвастатина на фоне тщательного мониторинга безопасности.

Розувастатин. При одновременном применении с розувастатином в дозе 20 мг один раз в сутки отмечалось увеличение максимальной концентрации и AUC розувастатина в среднем в 5 и 2 раза соответственно. Хотя розувастатин слабо метаболизируется CYP3A4, наблюдалось увеличение его плазменных концентраций. Механизм этого взаимодействия может объясняться подавлением транспортных белков. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и розувастатина нужно быть осторожными и рассмотреть возможность применения пониженных доз.

Флувастатин или правастатин. Клинически значимое взаимодействие не ожидается. Правастатин не метаболизируется изоферментом CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. В случаях, когда показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Опиоиды.

Бупренорфин. Коррекция дозы не требуется.

Метадон. Лопинавир/ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг концентрации метадона в плазме крови.

Пероральные контрацептивы.

Этинилэстрадиол. В случае одновременного применения лопинавира/ритонавира с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от лекарственной формы контрацептива, например, пероральный контрацептив или пластырь), могут понадобиться дополнительные противозачаточные меры, поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться.

Средства, помогающие избавиться от курения.

Бупропион. У здоровых добровольцев AUC и C_max бупропиона и его активного метаболита — гидроксибупропиона уменьшались примерно на 50% при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Этот эффект возможен благодаря индукции метаболизма бупропиона. Поэтому, если совместное применение лопинавира/ритонавира вместе с бупропионом необходимо, оно должно быть под пристальным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендуемой дозы, несмотря на наблюдаемую индукцию.

Заместительная терапия гормонами щитовидной железы.

Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между ритонавирсодержащими лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения лопинавиром/ритонавиром.

Сосудорасширяющие средства.

Босентан. При одновременном применении босентана и лопинавира/ритонавира C_max и AUC босентана увеличивались в 6 и 5 раз соответственно, а С_min увеличивалась в 48 раз в начале совместного применения в связи с индуцированием CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Плазменные концентрации лопинавира/ритонавира могут уменьшаться в связи с индуцированием CYP3A4 босентаном. Следует соблюдать осторожность при назначении лопинавира/ритонавира с босентаном. При одновременном применении этих препаратов, нужно вести мониторинг эффективности терапии против ВИЧ, а также следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет токсичности босентана, особенно в течение первой недели сопутствующего применения лекарственных средств.

Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих препаратов не рекомендуется.

Противопаразитарные средства.

Атоваквон. При одновременном приеме лопинавира/ритонавира и атоваквона возможно снижение терапевтической концентрации, поэтому может потребоваться повышение дозы атоваквон.

Другие лекарственные средства.

Исходя из известных метаболических профилей, клинически значимые взаимодействия между лопинавиром/ритонавиром и флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом (у пациентов с нормальной функцией почек и печени) не ожидаются.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Нарушение функции печени.

Безопасность и эффективность лопинавира/ритонавира у пациентов со значительным нарушением функции печени не установлена. Лопинавир/ритонавир противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. В случае комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом В или С, обратитесь к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных средств.

У пациентов с хроническим гепатитом B или C, которые лечатся комбинацией антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени.

У пациентов с существующим ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени за такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если есть симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращения лечения.

О повышении трансаминаз с/без повышения уровня билирубина сообщалось у ВИЧ-1 моно-инфицированных или пациентов, получающих постконтактную профилактику, уже в течение 7 дней после применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушение функции печени были серьезные.

До начала применения лопинавира/ритонавира следует сделать соответствующие лабораторные анализы и осуществлять тщательное наблюдение за пациентами во время лечения.

Нарушение функции почек.

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия.

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы у пациентов с гемофилией типа А и B, лечившихся ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначался дополнительный фактор VIII. В более чем половине указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или начато вновь, если оно было прервано. Предусматривалась причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Панкреатит.

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получавших Калетру, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев больные страдали панкреатитом ранее и/или принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию лопинавиром/ритонавиром необходимо прекратить.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена- Барре) также, как сообщается, происходят в условиях восстановления иммунитета, однако время возникновения побочных реакций может меняться, что может быть выявлено спустя много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, потребление алкоголя, иммунодефицит тяжелой степени, высокий индекс массы тела), встречались случаи остеонекроза, в частности у пациентов на поздних стадиях ВИЧ заболевания и/или при долгосрочной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) . Пациенту необходимо рекомендовать обратиться к врачу, если он чувствует боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении.

Удлинение интервала PR.

Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у некоторых пациентов. На фоне приема лопинавира/ритонавира были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у больных с сопутствующими органическими поражениями сердца и существующими нарушениями проводимости или у пациентов, получавших лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал PR (например верапамил или атазанавир). Лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью таким пациентам.

Вес и метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение веса и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение веса с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушение уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Сахарный диабет/гипергликемия.

Впервые диагностированные случаи заболевания сахарным диабетом, гипергликемия или обострение существующего сахарного диабета отмечены у больных, которым назначали ингибиторы протеазы. В некоторых случаях гипергликемия наблюдалась в тяжелой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом. Многие больные имели сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо контролировать уровень глюкозы в крови.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения.

Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных больных сочеталась с перераспределением жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочной железы и накопления дорсоцервикального жира (бычий горб). Механизм такого влияния полностью не установлен. Более высокий риск липодистрофии был связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и с факторами, связанными с препаратом, такими как длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, определение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови в период лечения.

Резистентность/перекрестная резистентность.

Были обнаружены различные степени перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы. Эффективность применения лопинавира/ритонавира пациентам, ранее принимавшим ингибиторы протеазы в составе антиретровирусной терапии, исследуется.

Повышение уровня липидов.

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к повышению, иногда существенному, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, содержание которых необходимо определять до начала и через одинаковые интервалы во время терапии лопинавира/ритонавиром. Особое внимание следует уделять пациентам с высокими начальными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Применение у пожилых людей.

Клинические исследования лопинавира/ритонавира не включают достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше для определения разницы между ними и молодыми пациентами. В общем, необходимо быть осторожным при применении лопинавира/ритонавира пациентам пожилого возраста, у которых чаще наблюдается снижение функции печени, почек, сердечной функции, развитие сопутствующих заболеваний или появление другого лекарственного взаимодействия.

Другое.

Следует соблюдать особую осторожность при назначении лопинавира/ритонавира одновременно с лекарственными средствами, которые вызывают увеличение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Применение лопинавира/ритонавира может увеличивать концентрацию средств, которые принимаются совместно, и вызвать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в комбинации с лопинавиром/ритонавиром вызывает существенное снижение концентрации лопинавира, что может, в свою очередь, привести к значимому снижению его терапевтического действия. Этого явления можно избежать при увеличении дозы лопинавира/ритонавира, что связано с повышенным риском токсического действия на печень и желудочно-кишечный тракт. Таким образом, без крайней необходимости применения этой комбинации лекарственных средств следует избегать.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, должно осуществляться с осторожностью, учитывая риск развития системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников, если только преимущества терапии не превышают риск.

Пациентов, принимающие раствор для перорального применения, особенно с нарушением функции почек или пониженной способностью метаболизировать пропиленгликоль (например, лица азиатского происхождения), следует контролировать относительно наличия побочных реакций, потенциально связанных с токсичностью пропиленгликоля (таких как эпилепсия, ступор, тахикардия, гиперосмолярнисть, лактоацидоз, нефротоксичность, гемолиз).

Препарат Калетра не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ или СПИД. Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принять профилактические меры в соответствии с руководством национальных компетентных органов, чтобы избежать передачу инфекции. У лиц, принимающих лопинавир/ритонавир, возможно развитие инфекций, ассоциированных с ВИЧ и СПИДом.

Кроме пропиленгликоля, Калетра, раствор для перорального применения, содержит этанол (42% об/об), который является потенциально опасным для тех, кто страдает от болезней печени, эпилепсии, черепно-мозговых травм или болезней, а также для беременных женщин и детей. Он может изменить или увеличить эффекты других лекарственных средств.

Калетра, раствор для перорального применения, содержит 0,8 г фруктозы, поэтому препарат следует с осторожностью применять пациентам с непереносимостью фруктозы.

Калетра, раствор для перорального применения, содержит глицерин, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и калий, поэтому при употреблении больших доз препарата может возникнуть головная боль и желудочно-кишечные расстройства. Пациенты на диете с низким содержанием калия должны быть предупреждены.

Риск токсичности в связи с наличием спирта и пропиленгликоля.

Врачи должны знать, что Калетра, раствор для перорального применения, содержит 42.4% этанола и 15,3% пропиленгликоля. Каждый мл раствора содержит 356,3 мг этанола и 152,7 мг пропиленгликоля.

Особое внимание следует уделить точному расчету дозы Калетра, руководствуясь инструкцией для медицинского применения, чтобы свести к минимуму риск ошибки или передозировки. Это особенно важно для младенцев и детей.

Общее количество спирта и пропиленгликоля всех лекарственных средств, которые должны быть введены младенцам следует принимать во внимание, чтобы избежать токсичности этих веществ. Необходимо внимательно следить за развитием токсичности связанной с применением Калетры младенцам, включая гиперосмолярность с или без лактатацидоза, нефротоксичность, расстройства центральной нервной системы (ЦНС), в том числе ступор, кома, и апноэ), судороги, гипотония, нарушения ритма сердца и изменения на ЭКГ, а также гемолиз.

Постмаркетинговые опасные для жизни случаи сердечной токсичности (в том числе полной атриовентрикулярной блокады, брадикардии и кардиомиопатии), лактоацидоз, острая почечная недостаточность, угнетение центральной нервной системы и респираторные осложнения, приводящие к смерти, были зарегистрированы, в основном у недоношенных новорожденных, получавших раствор для перорального применения.

Калетру должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции. В педиатрической практике не следует назначать лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки. Врач должен назначить необходимую дозу в миллиграммах для каждого отдельного ребенка и определить соответствующий объем раствора. Дозу следует вводить, используя дозатор, который содержится в упаковке. Необходимо принять во внимание общее количество этанола и пропиленгликоля во всех лекарственных средствах, которые будут назначаться детям, в том числе в калетра, растворе для перорального применения, для того, чтобы избежать токсического воздействия этих вспомогательных веществ (см. Также раздел «Особенности применения. Другое»).

Взрослые и подростки

Рекомендуемая доза Калетры, раствора для приема внутрь, составляет:

• 5 мл (400 мг/100 мг) дважды в сутки вместе с едой.
• 800/200 мг (10 мл) 1 раз в сутки пациентам с менее чем тремя ассоциированными с лопинавиром мутациями. Существует недостаточно данных для рекомендаций применения препарата 1 раз в сутки у взрослых пациентов с тремя или более мутациями, ассоциированными с лопинавира.

Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином. Сопутствующая терапия: эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

Следует повысить дозу лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (6,5 мл) 2 раза в сутки при применении в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром пациентам, которые ранее получали лечение и у которых можно предусмотреть снижение чувствительности к лопинавиру (данные лечение в анамнезе или лабораторные данные). Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Рекомендуемая доза для детей в возрасте старше 14 дней:

Калетра, раствор для приема внутрь, рекомендуется для наиболее точного дозирования для детей в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) или массы тела. Для детей с массой тела менее 40 кг или ППТ составляет от 0,5 до 1,4 м² и которые способны проглотить таблетки, можно применять таблетки лопинавира/ритонавира 100 мг/25 мг. Взрослая доза таблеток лопинавира/ритонавира (400 мг/100 мг два раза в сутки) может быть применена детям, масса тела которых более 40 кг и ППТ больше 1,4 м². Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не ломать и не измельчать (см. инструкцию по применению лекарственного средства Алувиа).

Общее количество спирта и пропиленгликоля во всех лекарственных средствах, которые должны быть введены младенцам, следует принимать во внимание, чтобы избежать токсического действия этих веществ.

Таблица 1

Рекомендуемая доза для детей в возрасте от 14 дней до <6 месяцев

* Площадь поверхности тела можно рассчитать по следующей формуле:

ППТ (м²) = √рост (см)*масса тела (кг)/3600

Не следует применять лопинавир/ритонавир в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром пациентам до 6 месяцев.

Таблица 2

Рекомендуемая доза для детей в возрасте от> 6 месяцев до <18 лет

Без сопутствующей терапии эфавирензом, невирапин, ампренавиром или нелфинавиром.

Таблица 3

Площадь поверхности тела можно рассчитать по следующей формуле:

ППТ (м²) = √(рост (см)*масса тела (кг)/3600)

С сопутствующей терапией эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Доза 230 мг/57,5 мг/м² может быть недостаточной для некоторых детей при одновременном применении с невирапином, эфавирензом, ампренавиром или нелфинавиром. Для таких пациентов необходимо увеличить дозу Калетры до 300 мг/75 м². Высшая допустимая доза составляет 533 мг/133 мг, или 6,5 мл два раза в сутки.

Применение Калетры раствора через зонд для парентерального питания.

Назначенную дозу Калетры раствора можно вводить через зонд для парентерального питания. При введении лекарств следуйте инструкции к соответствующему зонду. Препараты, содержащие спирт, такие как Калетра, не рекомендуется вводить через зонд из полиуретана из-за потенциальной несовместимости.

Для дозирования следует использовать дозатор, содержится в упаковке или калиброванный шприц.

Дети в возрасте младше 14 дней и преждевременно рожденные дети.

Калетра, раствор для приема внутрь, не следует назначать новорожденным до достижения ими постменструального возраста (от первого дня последнего менструального цикла матери до рождения плюс время, прошедшее после рождения) 42 недели и постнатального возраста не менее 14 дней.

Пациенты с нарушением функции печени.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает примерно на 30%, что не считается клинически значимым. Данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени, поэтому Калетру не следует назначать таким пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек.

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидается повышение их концентрации в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек. Из-за высокой степени связывания лопинавира и ритонавира с белками плазмы крови ожидается, что они не будут в значительной степени удаляться во время гемодиализа или перитонеального диализа.

Безопасность и фармакокинетический профиль препарата не были установлены в детей в возрасте до 14 дней, поэтому назначать препарат новорожденным не рекомендуется.

У детей профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как и у взрослых пациентов.

Безопасность лопинавира/ритонавира исследовалась на более 2600 пациентах в II-IV фазах клинических исследований, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (4 таблетки) один раз в сутки. Кроме нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применялся в сочетании с эфавирензом или невирапином. В ходе клинических испытаний часто сообщалось про следующие побочные реакции, связанные с терапией лопинавиром/ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Риск возникновения диареи может быть больше при приеме лопинавира/ритонавира в режиме один раз в сутки. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, а гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут возникнуть позже. Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, привели к досрочному выходу из исследования во II-IV фазах в 7% случаев.

У пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе в тех пациентов, у которых развилась значительная гипертриглицеридемия. Кроме того, поступали единичные сообщения об увеличении интервала PR во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и пострегистрационный период у взрослых пациентов и детей.

Побочные реакции, о которых сообщалось, были средней и тяжелой степени тяжести, независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом отдельном случае. Побочные реакции, приведенные ниже, распределены по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (более 10%), часто (1–10%), нечасто (0,1–1%); редко (0,01–0,1%).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая флегмону, фолликулит и фурункул.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия; редко — спленомегалия.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек; нечасто — синдром восстановления иммунной системы.

Эндокринные расстройства: нечасто — мужской гипогонадизм.

Нарушение обмена веществ и питания: часто — нарушение уровня глюкозы в крови, включая диабет, гипертриглицеридемия, гипохолестеринемия, снижение веса, снижение аппетита; нечасто — увеличение веса, повышение аппетита, лактоацидоз.

Психические расстройства: часто — тревожное состояние; нечасто — снижение либидо, необычные сновидения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль (включая мигрень), нейропатия (включая периферической нейропатии), головокружение, бессонница; нечасто — судороги, потеря или изменение вкусовой чувствительности, тремор, нарушение мозгового кровообращения.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — звон в ушах, гиперакузия, головокружение.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — инфаркт миокарда вследствие атеросклероза, блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца, сердцебиение, трепетание предсердий, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, стенокардия.

Нарушения со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия; редко — тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота; часто — панкреатиты, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит и колит, рвота, боль в животе (в верхней и нижней участках), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм, желудочно-кишечные расстройства; нечасто — желудочно-желудочные кровотечения, включая язвенные поражения желудка и кишечника, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и язвы слизистой оболочки рта, недержание кала, запор, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатиты, в том числе повышение АСТ, АЛТ и ГГТ; нечасто — жировая дистрофия печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия; частота неизвестна — желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, включая макулопапулезная сыпь, сыпь/дерматит, включая экзему и себорейный дерматит, ночная потливость, зуд; нечасто — алопеция, капилярит, васкулит; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, мышечно-скелетные боли, включая артралгию и боль в спине, расстройства со стороны мышц, такие как слабость и спазмы; нечасто — рабдомиолиз, остеонекрозе.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия, почечная недостаточность; частота неизвестна — нефролитиаз.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто — эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла — аменорея, меноррагия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — утомляемость, включая астению.

Описание отдельных побочных реакций.

Сообщалось о случаях синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также характерно и для других кортикостероидов, которые метаболизируются путем P450 3A, например будесонида.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите и редко — о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) также фиксировались, однако время их возникновения было разным, и они могли проявляться через много месяцев после начала лечения.

Встречались также случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ заболевания или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

2 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре 2 — 8 °С. Раствор можно хранить в холодильнике при температуре ниже 25 °С в течение 42 дней, после чего остаток следует уничтожить. Рекомендуется указать на упаковке дату начала хранения в холодильнике. Беречь от чрезмерного воздействия тепла.

По 60 мл раствора находится в пластиковом флаконе с колпачком, который навинчивается и имеет приспособление, не позволяющее детям открыть флакон.

Каждая картонная коробка содержит 5 флаконов по 60 мл и 5 дозаторов (по 5 мл) с ценой деления 0,1 мл.

По рецепту.

АЕСИКА КВИНБОРО ЛТД, Великобритания.

(Выпуск серии). Еббви Шпрехензидуева ГмбХ и Ко. КГ, Германия.

Норс Роуд Квинборо МЕ 11 5 ЭЛ, Великобритания.

Или альтернативно

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия.